结直肠癌辅助规范治疗进展课件

CRC规范化辅助化疗

及其研究进展肖菊香内容提要第一部分概论第二部分结肠癌第三部分直肠癌

第一部分概论流行病学资料大肠癌(结肠癌,直肠癌),占恶性肿瘤的第1,2位。北美欧洲及澳洲发病率:30—50/10万亚洲地区的发病率:8—10/10万;发病部位:直肠,乙状结肠,盲肠,升结肠,降结肠及横结肠.但近年有向近端(右半结肠)发展的趋势。大肠癌的治疗现状

手术切除仍是治疗大肠癌的最有效手段；30%以上的患者确诊时已属晚期；初治诊断分期：

Ⅰ期：15%Ⅱ期：20-30%Ⅲ期：30-40%Ⅳ期：20-25%约60～70%的患者需要内科治疗

多因素模式下的规范治疗放疗科大肠外科化疗科病理科内镜中心放射诊断多学科综合治疗超声科核医学科临床诊断新辅助化疗手术辅助化疗一线化疗二线化疗…定期随访大肠癌治疗原则

0期:术后定期观察，不需要辅助治疗Ⅰ期：+/-免疫扶正Ⅱ期：辅助化疗有争议高危因素者应行辅助化疗

Ⅲ期：术后常规辅助化疗±放疗Ⅳ期：以全身化疗为主的综合治疗

第二部分结肠癌II期结肠癌患者:一个异质群体占已诊断结肠癌患者的28%25–30%的II期在5年内复发疾病谱广1IIA:T3,N0,M0IIB:T4,N0,M05年无病生存期（DFS）2IIA:65–73%IIB:51–60%1.AJCCCancerStagingManual2002

2.Gilletal.JClinOncol2004JCOVOLUME22NUMBER10MAY152004

七个大型随机对照临床试验分析PooledAnalysisofFluorouracil-BasedAdjuvantTherapyforStageIIandIIIColonCancer:WhoBenefitsandbyHowMuch?SharleneGill,CharlesL.Loprinzi,DanielJ.Sargent,StephanD.Thomé,StevenR.Alberts,DanielG.Haller,JacquelineBenedetti,GuidoFrancini,LoisE.Shepherd,JeanFrancoisSeitz,RobertoLabianca,WeiChen,StephenS.Cha,MichaelP.Heldebrant,andRichardM.Goldberg复发死亡II期17%↓ 15%↓III期40%↓35%↓Ⅱ期复发的高危因素高危因素3-4级淋巴/血管侵犯肠梗阻<12个淋巴结周围神经侵犯局部穿孔距切缘较近、切缘性质不确定或阳性辅助化疗疗程氟尿嘧啶单药：目前的标准是6个月5-FU/LV或希罗达目前没有大于6个月的5-FU/LV的额外获益的证据含奥砂利铂的联合化疗在目前的证据下，6个月的辅助化疗仍然是标准缩短疗程？值得研究！提高依从性提高生活质量减少毒性减少费用6个月仍是目前结肠癌辅助化疗的标准疗程，应尽量避免人为地随意缩短辅助化疗的疗程！大肠癌的术后辅助化疗历程

辅助化疗＞观察5FU/LV＞5FU/左旋咪唑5FUCIV＞IVblousFOLFOX＞

LV5FU2XELOX≈FOLFOX

大肠癌辅助化疗进展单药治疗：5-Fu及其衍生物（1957）：RR20%FL（MayoClinic）方案

LV(CF)20mg/m2ivd1-55-Fu425mg/m2ivd1-5q28dLV5-Fu2(DeGramont)方案

LV200mg/m2ivd1-25-Fu400mg/m2ivblousd1-25-Fu600mg/m2civ22hd1-2q14d

H0H2H24H26H48FA

200mg/m2FOLFOX45-FUCI

600mg/m2FA

200mg/m2L-OHP

85mg/m25-FUCI

600mg/m2FA

400mg/m2FOLFOX65-FUCI

2400-3000mg/m2L-OHP

100mg/m25-FUbolus400mg/m25-FUbolus

400mg/m25-FUbolus

400mg/m2FA

400mg/m2mFOLFOX65-FUCI

2400-3000mg/m2L-OHP

85mg/m25-FUbolus

400mg/m2FA

400mgFOLFOX75-FUCI

2400mg/m2L-OHP

130mg/m2奥沙利铂常用联合方案注：以上都为双周方案5-Fu应用新进展之一

LV生化调节增效5-FUFdUMPLVdTMPdUMPFdUMP生理状况LVFdUMP：脱氧氟脲苷，TS：胸苷酸合成酶、dUMP脱氧脲苷酸dTMP脱氧胸苷酸，20%40%

为CCSA类药:作用于S期→时间依赖

T1/210∽20minIVbolus作用差

5-FUCIV24h输注,阻止DNA合成↑

5-FU日剂量↑2~3倍血浓度/h↓CIV<IV不良反应轻5-FU治疗新进展之二---CIV

方便,可免除I.V.或CIV深静脉置管安全性好:出现不良反应可随时调整剂量或停药不需住院:减少患者间互相干扰与影响５-Fu治疗新进展之三---

口服氟化嘧啶新药XEL的抗肿瘤作用机制(选择性）TP胸苷磷酸化酶胃肠道肿瘤/正常组织6:1其疗效高于5-Fu及UFT约5~18倍对5-Fu已耐药者XEL仍可有效5’-DFCR:脱氧氟胞苷5’-DFUR:脱氧氟尿苷胞苷脱氨酶XELPO5’-DFCR5’-DFUR5-FU羟酸酯酶小肠肝,瘤瘤TP胸苷磷酸化酶卡培他滨(Capecitabine,CAPE,Xeloda,XEL希罗达)

希罗达治疗转移性大肠癌III期临床试验一线治疗希罗达(n=603)

5-FU/LV(n=604)

VanCutsemEetal,BritJCancer2004TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20希罗达:5-FU/LVVanCutsemEetal,BritJCancer2004

0 5 10 15 20 254.64.71.00.80.60.40.20.0概率希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)时间（月）疾病进展时间12.812.9希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)VanCutsemEetal,BritJCancer2004

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45时间（月）1.00.80.60.40.20.0概率希罗达:5-FU/LV相同的总体生存率希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)卡培他滨：X-ACT结论：

Xeloda≈5-FU/LV（MayoClinic方案用于结肠癌的术后辅助化疗

欧洲、美国食品药品监督管理局均已批准

XEL:Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验卡培他滨：X-ACT草酸铂：MOSAIC草酸铂：NSABPC-07依立替康：C89803依立替康：PETACC3依立替康：ACCORD-02近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验卡培他滨：X-ACT草酸铂：MOSAIC草酸铂：NSABPC-07依立替康：C89803依立替康：PETACC3依立替康：ACCORD-02草酸铂：NSABPC-07

结果显示推注的疗效不亚于灌注的MOSAICA研究结果，可以作为Ⅱ期或Ⅲ期结直肠癌患者辅助化疗方案。这一结果证实和延伸了MOSAIC研究资料，因此无需22小时的灌注，更加方便。

近期在结肠癌辅助化疗方面的临床试验卡培他滨：X-ACT√草酸铂：MOSAIC√草酸铂：NSABPC-07√依立替康：GALGBC89803(Ⅲ期)

IFL

∶FLOS：0.88；DFS：0.842.PETACC3(Ⅱ、Ⅲ期)

FOILIRI/LV5-FU2

Ⅲ期疗效P＞0.053.ACCORD-02(Ⅲ期高危)

FOILIRI/LV5-FU2

3年DFS：FOILIRI≤LV5FU2伊立替康辅助化疗的三项临床结果C89803的IFL方案×PETACC3FOLFIRI方案×ACCORD2FOLFIRI方案×用于辅助化疗并不增加疗效，不推荐NCCN结肠癌治疗指南：2011年更新一、小肠与阑尾腺癌的治疗二、复发的高危因素三、MMR与II期患者辅助治疗四、III期患者辅助化疗+靶向五、一线：KRAS野生型±BRAF野生型六、IROX二线治疗术后辅助治疗Ⅱ期患者术后辅助治疗适应症：DNA错配修复系统(MMR-D)：结肠癌亚组MMR蛋白检测与MSI的PCR检测代表了相同的肿瘤生物学MMR-D=MSI-H(d=deficient)MMR-P=MSI-L/MSS(p=proficient)hMLH1hMSH2hPMS2hMSH6hMLH1hMSH2hPMS2hMSH6G124T1底部环2-4底部环底部.底部错配插入、缺失错配BAT25bp106108110112114116118120122124126128130正常200050010001500正常200050010001500IHCMMR蛋白状态PCRMSI肿瘤DNA(微卫星不稳定性)

ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008.Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000.Rosenetal.ModernPhthology2006;19:1414-1420.MMR-D表达与预后相关性

未辅助化疗患者中，dMMR预后优于pMMRSargentDJ,

etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.5项研究，1027例患者(dMMR=MSI-H;pMMR=MSS/MSI-L)生存与无进展生存概率(%)时间(年)10080604020012345dMMR(n=79)pMMR(n=436)HR=0.5195%CI=0.29-0.89P=0.009时间(年)80604020012345dMMR(n=86)pMMR(n=426)HR=0.7995%CI=0.49-1.25P=0.30100生存与无进展生存概率(%)未辅助化疗患者接受辅助化疗患者II期患者

MMR/MSI状态与FU辅助化疗疗效的关系SargentDJ,

etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.生存与无进展概率(%)10080604020时间(年)012345无辅助化疗(n=55)FU辅助化疗(n=47)HR=2.3095%CI=0.84-6.24P=0.09II期dMMR生存与无进展概率(%)10080604020时间(年)012345无辅助化疗(n=214)FU辅助化疗(n=214)HR=0.8495%CI=0.57-1.24P=0.38II期pMMRMMR/MSI状态对于II期结肠癌

辅助化疗的重要性SargentDJ,

etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.应当评估II期患者的MMR/MSI状态以确定哪些患者不应辅助化疗MMR/MSI状态是II-III期患者的预后因素MMR-D/MSI-H患者的预后明显好于MSS/MSI-L患者MMR/MSI状态是FU辅助化疗的预测因素MMP缺失的II期患者不能从5-FU辅助化疗中获益MMR/MSI状态与II期患者辅助化疗的相关性如果只考虑氟尿嘧啶类治疗，必须考虑患者的MMR状态II期MSI-H患者预后较好且不能从5FU辅助治疗中获益进一步分析表明，dMMR患者中

BRAF状态与辅助化疗的获益相关结肠癌特异性死亡事件总死亡事件N多变量HR(95%CI)多变量HR(95%CI)MSSBRAF+5211MSSBRAF-4610.74(0.41-1.36)1.12(0.67-1.89)MSI-HBRAF+531.09(0.48-2.51)1.27(0.68-2.36)MSI-HBRAF-650.18(0.05-0.61)0.65(0.35-1.21)Ogino,

etal.Gut2009.NCCN结肠癌治疗指南：2011年更新一、小肠与阑尾腺癌的治疗二、复发的高危因素三、MMR与II期患者辅助治疗四、III期患者辅助化疗+靶向五、一线：KRAS野生型±BRAF野生型六、IROX二线治疗III期患者辅助化疗+靶向(贝伐单抗)高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗(N=3451)FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.AVANT：FOLFOX4vs.FOLFOX4+贝伐单抗vs.XELOX+贝伐单抗贝伐单抗+FOLFOX/XELOX不延长III期患者DFSDeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.无事件率1.00.80.60.40.20.0061218243036424854606672时间(月)FOLFOX4(n=966)FOLFOX4+B(n=980)XELOX+B(n=962)数据截止日期：2010.6.30(最少随访3年)反弹效应FOLFOXFOLFOX4+BXELOX+BHR(95%CI)-1.17(0.98-1.39)1.07(0.90-1.28)中期分析

贝伐单抗+FOLFOX/XELOX不延长III期患者OSDeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.FOLFOX4(n=955)FOLFOX4+Bev(n=960)XELOX+Bev(n=952)0.00.20.40.60.81.0无事件率061218243036424854606672时间(月)ITTIII期患者反弹效应FOLFOXFOLFOX4+BXELOX+BHR(95%CI)－1.31(1.03-0.67)1.27(0.99-1.62)贝伐单抗联合FOLFOX/XELOX辅助治疗

III期结肠癌患者无获益(NSABPC-08/AVANT)研究NSABPC-08AVANTAVANT方案mFOLFOX6+BFOLFOX4+BXELOX+B随访时间(年)333疗效指标DFSDFSDFSHR(vs.化疗)0.891.171.07P0.15NSNSWolmark,etal.ASCO2009.AllegraJCO2010.DeGramontA,etal.2011ASCOGIAbstract362.结肠癌辅助化疗进展联合化疗：以伊立替康为主的方案：×以奥沙利铂为主的方案：√

FOLFOX4方案LVFU2FOLFOX6方案XELOX方案靶向药物治疗：×

西妥昔单抗，贝伐单抗与前述方案联合

术后60天内术后60天后P值

n=134n=565年OS75.2％61.3％0.0495年RFS65.7％59.0％0.5705-FU为基础的化疗方案,II/III期结肠癌U.D.Bayraktar,etal.ASCO2009,abstract4046总结结肠癌术后辅助化疗？YES！那期患者需要辅助化疗？III期、II期高危

术后多久开始化疗最佳？3-4周左右术后辅助化疗多长时间？６个月方案：FOIFOX/XELOX/XEL/sLVFU2术后辅助化疗应给予哪种化疗方案？口服希罗达XeloxFolfox

第三部分直肠癌NCCN直肠癌治疗指南：2011年已更新4次一、与结肠癌相同的更新二、与结肠癌不同的更新三、与手术相关的内容什么样直肠癌患者需要

辅助放化疗？直肠癌T分期META分析:

T分期:EUS和MRI对敏感度相似-94%EUS特异性86%;MRI特异性-69%N分期：

EUS和MRI敏感性-67%

特异性-77%CT不能作为T和N分期的可靠指标早期(T1andT2)直肠癌ERUS诊断优效uT1N0uT2N1肿瘤距环切缘<2mm肿瘤超过环切缘Summary2011NCCNV4.直肠癌治疗主要更新3-95367843CapeOX增加为辅助治疗的选择4IROX增加为可耐受高强度治疗患者的治疗选择卡培他滨/RT由2B类推荐改为2A类5

对于pT3,N0,M0或pT1-3,N1-2患者，“5-FU持续静脉输注/RT或5-FU静推+LV/RT或卡培他滨/RT之后给予5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂”增加为辅助治疗的选择。6卡培他滨/RT由2B类推荐改为2A类75-FU/LV在辅助治疗中由1类推荐改为2A类8

孤立的盆腔/吻合口复发新分为“潜在可切除的”或“不可切除的”。对于潜在可切除的病灶，切除增加为治疗选择。对不可切除的病灶，化疗±RT增加为治疗选择。3

CapeOX增加为辅助治疗的选择4IROX增加为可耐受高强度治疗患者的治疗选择卡培他滨/RT由2B类推荐改为2A类5

对于pT3,N0,M0或pT1-3,N1-2患者，“5-FU持续静脉输注/RT或5-FU静推+LV/RT或卡培他滨/RT之后给予5-FU±LV或FOLFOX或卡培他滨±奥沙利铂”增加为辅助治疗的选择。6卡培他滨/RT由2B类推荐改为2A类75-FU/LV在辅助治疗中由1类推荐改为2A类8

孤立的盆腔/吻合口复发新分为“潜在可切除的”或“不可切除的”。对于潜在可切除的病灶，切除增加为治疗选择。对不可切除的病灶，化疗±RT增加为治疗选择。直肠癌与结肠癌不同的更新

pT3,N0,M0或pT1-3,N1-21.同步放化疗

5-FUciv/RT 5-FU推+LV/RTXEL/RT

序贯辅助治疗5-FU±LVFOLFOXXEL±OXA直肠癌与结肠癌不同的更新2.XEL/RT2B→2A5-FU±LV1→2AXELOXFOIFOXIRIOX总结5-Fu及其衍生物仍是大肠癌辅助治疗的基石奥沙利铂＋5-Fu及其衍生物使CRC的DFS↑OS↑开普拓、靶向药物在CRC的辅助治疗上不予推荐应重视同步放化疗对直肠癌辅助治疗的意义（规范手术）规范方案，规范用法，注意疗程探索分子标志物，防止无效治疗谢谢！谢谢患者病史及诊断现病史,男，55岁

2010.7腹部胀痛，“急性不全性肠梗阻”结肠镜检“结肠肝曲高分化腺癌”2010.7.30结肠癌根治术术后分期pT3N0M0术后辅助治疗mFOLFOX×6LOXP150mgivdripd1LV200mgivdripd1-55-Fu500mgivdripd1-5Q3W×6肝转移2010.12常规复查：肝多发转移ECOG：0诊断CT3N0M1肝转移KRAS突变型CEA21.66CA199776.6肝转移2010.12常规复查：肝多发转移ECOG：0诊断CT3N0M1肝转移KRAS突变型CEA21.66CA199776.6治疗前影像mCRC一线治