CCB抗动脉粥样硬化循证和机制

CCB抗动脉粥样硬化循证和机制第1页/共29页CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制第2页/共29页Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.安慰剂(n=49)依那普利

(n=40)氨氯地平

(n=47)P<.001P=0.20P=0.76P=0.01.62.02.4所有随机化的患者N=274基线血压>均值的患者N=13601.62.02.4安慰剂

(n=95)依那普利

(n=88)氨氯地平

(n=91)粥样斑块体积百分比的改变(%)P<.001P=0.08P=0.31P=0.12CAMELOT/NORMALISE:

IVUS冠状动脉粥样硬化斑块体积第3页/共29页ELSA–欧洲拉西地平抗动脉粥样硬化研究主要入选标准年龄45–75岁SBP:150–210

mmHg;DBP:95–115mmHg颈动脉超声检查的最大血管内膜中层厚度

(IMT)<4.0mm主要排除标准空腹胆固醇

>320mg/dL胰岛素依赖糖尿病心肌梗塞(过去12个月之内)中风(过去6个月之内)颈动脉内膜剥脱术史ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.第4页/共29页0123导入期剂量调整期剂量维持期-10134567891011随访6121824303642485–9天25mg12.5mg氢氯噻嗪

(如需要)6mg4mg50mg100mg12.5mg25mg安慰剂阿替洛尔氢氯噻嗪

(如需要)临床检查月拜访药物治疗检测项目血压试验期B超拉西地平

ELSA–研究设计ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.第5页/共29页Intima内膜

Media中层

Adventitia

外层第6页/共29页颈动脉内膜中层厚度(IMT)CBMmax:双侧颈总动脉远端和分叉处共四处血管壁最大IMT的平均值颈外动脉颈总动脉分叉颈内动脉颈内动脉颈总动脉增厚:1.0,<1.3mm斑块:1.3mm正常:<1.0mm分类位置ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.第7页/共29页ELSA–研究终点主要研究终点4年间颈动脉IMT(CBMmax)

变化次要研究终点

研究结束时，动脉粥样硬化斑块数量增加或减少患者比例致死性或非致死性心血管事件发生率及总死亡率ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.第8页/共29页ELSA–患者人群安全性评估,N=2,334(拉西地平:n=1177;阿替洛尔:n=1157)

随机分组患者接受至少一种剂量的治疗ITT人群,N=2,035(拉西地平:n=1023;

阿替洛尔:n=1012)

至少有一个基线期及一个随后的可读扫描数据的患者完成试验人群,N=1,519(拉西地平:n=755;

阿替洛尔:n=764)成为期4年研究的患者ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.第9页/共29页研究药物ITT完成研究者阿替洛尔50mg/d49.7%53.7%拉西地平4mg/d46.6%47.6%阿替洛尔100mg/d12.2%10.9%拉西地平6mg/d11.0%17.9%阿替洛尔

+

氢氯噻嗪35.9%35.5%拉西地平+

氢氯噻嗪31.8%34.4%剂量调整:如果舒张压下降≥5mmHg，但仍不低于95mmHgZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.ELSA–用药情况第10页/共29页ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.治疗相关的变化率:颈动脉壁CBMmax第11页/共29页CBMmax-完成试验人群ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.CBMmax平均变化(mm)P=0.007(mm/年)(mm/年)**

最终结果减去基线值-40%-38%第12页/共29页减少无变化增多25.3%31.3%20.4%14.8%P=0.0036颈动脉斑块消退患者-完成试验人群斑块数量变化53.9%54.3%6050403020100ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.拉西地平阿替洛尔患者百分比(%)第13页/共29页1.0ELSA:心脑血管事件和死亡心肌梗塞中风所有死亡心绞痛住院其他次要心血管事件所有严重不良事件拉西地平(n=1177)阿替洛尔(n=1157)171433171130主要心血管事件心血管死亡8201189274131727186拉西地平

较好阿替洛尔较好相对危险性及95%CI事件类型ZanchettiAetal.Circulation.2002;106:2422-2427.35%18%50%23%+55%第14页/共29页比较降压药抗动脉粥样硬化的作用——活性药物vs

安慰剂（IMT为主要终点）AllACEIsHeterogeneity2=18.1P=0.003BCAPSELVAAllbBsHeterogeneity2=3.7

P=0.05PREVENTAlltrialsHeterogeneity2=25.9P=0.001*Control:ActiveTrialDifference(m/y,95%CI)FavoursactivetreatmentFavourscontrol-1000100-7(-12to-2)p

=0.01n*BaselineIMT(m)*Change/y(m)*-5050-10(-33to13)p=0.41-6(-12to0.4)p

=0.07929:1161390:39344:35434:428186:1911549:1780893:912897:8941258:1259

8:712:-1211:-4WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.第15页/共29页KoshiyamaTopouchianPontremoliStantonELVERAAlltrialsHeterogeneity2=4.5P=0.34*ACEIs:CCBsTrialDifference(m/y,95%CI)FavoursCCBsFavoursACEIs-1000100-23(-42to-4)p

=0.0211:1118:2116:1534:3563:63142:145n*

:680:720820:840792:7631057:1019BaselineIMT(m)*Change/y(m)*

22:-104-80:-40-65:-110-27:-480:-17-5050比较CCBsvsACEIs抗动脉粥样硬化的作用（IMT为主要终点）WangJG,etal.Stroke2006;37:1933.第16页/共29页CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制第17页/共29页HighBloodPressureandCardiovascularPrevention,1996;5(Supplement3):57前臂血流的增加(%)正常血压者高血压患者乐息平治疗2月的高血压患者

*p<0.05**p<0.010100200300400500600700缓激肽乙酰胆碱***高血压患者的内皮依赖性血管扩张第18页/共29页BAEJH,etal.InternJourofCardio,2005;101:377-383老年冠心病患者内皮功能：FMD01345安慰剂(n=48)2FMD(%)4.7±2.14.7±1.1乐息平(4mg/天)(n=48)4.2±1.64.4±1.5治疗前治疗6个月随访第19页/共29页apo-E

基因敲除小鼠的主动脉粥样硬化面积CristoforiP,etal.JournalofHypertension,2000;18:1429-1436apo-E缺乏小鼠是与目前人类动脉粥样硬化损害最接近的动物模型之一，标本用油红染色拉西地平组：3mg/kg/天，10周对照组：赋形剂，10周第20页/共29页CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制第21页/共29页动脉粥样硬化形成分子机制第22页/共29页改善内皮功能：

大鼠主动脉内皮细胞释放NOCrespiF,etal.NeurosciLetters,2001;298:171-174内皮NO水平(电流测定值)第23页/共29页**

p<0.01apo-E

基因敲除小鼠增高的血浆内皮素水平apo-E缺乏小鼠的血浆内皮素水平显著升高，且与其主动脉粥样硬化损害程度密切相关C57BL/6为无apo-E缺乏的野生型小鼠*对照：apo-E缺乏小鼠给予赋形剂CristoforiP,etal.JournalofHypertension,2000;18:1429-1436第24页/共29页拉西地平治疗52周对高血压患者血清脂质过氧化酶活性的影响Yamakado,1994用拉西地平前012453血清脂质过氧化酶(nmol/ml)用拉西地平后*p<0.05*67第25页/共29页正常饮食ApoE缺乏小鼠肾组织匀浆TBARS含量(nmol/g)*p<0.01**p<0.001（与高脂饮食ApoE缺乏小鼠比较）0255010012575150175107.5±1.85高脂饮食ApoE缺乏小鼠151.5±8.8099.5±9.08高脂饮食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(1mg/Kg)高脂饮食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(3mg/Kg)4