EGFRTKI晚期NSCLC治疗策略

EGFRTKI晚期NSCLC治疗策略第1页/共48页主要内容：四大关键词关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药第2页/共48页晚期NSCLC的治疗：我们走过怎样的路？*中国未批准1970198019902000中位生存(月)~6~2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*

1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨

1994泰索帝一线2003吉非替尼

2003一线二线三线未批准顺铂*

1978~8-102011贝伐单抗*200612+埃克替尼

2011吉非替尼

一线2010XX+2013阿法替尼2013克唑替尼2012第3页/共48页肺腺癌-驱动基因第4页/共48页2004年：EGFR基因突变的发现……突变类型的分布(突变率%)文献回顾亚洲研究非亚洲研究最常见的突变类型文献(n=1523)文献(n=583)19外显子缺失突变51%58%21外显子L858R点突变42%32%20外显子2%6%18外显子G719A/C3%2%21外显子L861Q1%1%LynchNEJM2004;PaezScience2004.AstraZenecadataonfile.第5页/共48页IPASS(n=261)EURTAC*(n=174)LUXLUNG3*(n=354)IressaCarboplatin+PaclitaxelTarcevaCis/Carbo+Doce/GemAfatinibCisplatin+PemetrexedEGFRTestingEGFR29Del19/L858REGFR29Del/L858R(89%)PtswithDel19/L858Rmutation1321298687204104ORR71.2%47.3%64%18%56%23%TKI一线治疗EGFR突变的NSCLC注册研究ARMSARMSSequencing&confirmedwithARMS*独立评审委员会

1.RosellR,etal.LancetOncol2012;13:239–246;2.MokT,etal.NEnglJMed2009;361:947–957第6页/共48页Progression-freesurvival(probability)1.00.80.60.40.20.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Afatinib

n=204Cisplatin/

pemetrexed

n=104PFSevent,n(%)130(64)61(59)MedianPFS(months)13.606.90Hazardratio

(95%confidenceinterval)0.47(0.34–0.65)

p<0.0001EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor;NSCLC=non-smallcelllungcancer;

ORR=objectiveresponserate;PFS=progression-freesurvival;

TKI=tyrosinekinaseinhibitor1.RosellR,etal.LancetOncol2012;13:239–246;2.MokT,etal.NEnglJMed2009;361:947–957p<0.001IPASS2EURTAC1TKI一线治疗EGFR突变的NSCLC注册研究del19/L858R突变患者的PFSLUXLUNG3第7页/共48页MokT.,etal,NENGJMEDV361;NO10RosellR.,etal,lancetofoncologyTKI一线治疗EGFR突变的NSCLC注册研究del19/L858R突变患者的PFSIPASSEURTAC*LUXLUNG3*HR=0.48P<0.0001HR=0.37P<0.0001HR=0.47P<0.0001第8页/共48页EGFR-TKI在敏感突变人群中的研究MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012研究药物对照组ORRPFSOSTKICTIPASSM+吉非替尼卡铂

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）

（HR1.0）

NEJ002吉非替尼卡铂

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）

（HR0.89）

WJTOG3405吉非替尼顺铂

多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月

（HR1.18）

（HR0.52）

EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂

吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）

（HR1.04）

OPTIMAL厄洛替尼卡铂

吉西他滨83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月（HR0.16）

（HR1.04）

LUX-LUNG3阿法替尼顺铂

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月（HR0.47）

NA2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据（PFS/OS）第9页/共48页EGFR-TKI的上市延长患者的总生存期(突变患者)1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P<0.00113.627.2一线：41%TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.第10页/共48页第11页/共48页EGFR基因突变患者一线治疗的顺序分析>PFSORR症状改善QOLEGFRTKI化疗BSC患者XPDPDPDPD死亡死亡模式A模式B第12页/共48页第13页/共48页EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分

一线治疗在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI(1类证据)NCCNNSCLCGuideline2012.v3.EGFRM+第14页/共48页主要内容：四大关键词关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药第15页/共48页延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新策略确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗

(4–6周期)‘观察并等候’PD二线或后续治疗PDNSCLC的一线维持治疗第16页/共48页SATURN：研究设计*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞滨+顺铂TITAN或出组(n=889)既往未化疗的IIIB/IVNSCLCn=1949CRPR/SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PD出组厄洛替尼150mg/dPD出组肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层主要终点:全组PFSEGFRIHC+亚组PFSCappuzzoF,etal.ASCO2009;AbstractNo:8001.欧洲第17页/共48页SATURN：PFSPFS概率1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96时间(周)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001CappuzzoF,etal.ASCO2009;AbstractNo:8001.厄洛替尼(n=437)安慰剂(n=447)12周PFS(%)534024周PFS(%)3117第18页/共48页SATURN：OS

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36时间(月)生存概率1.00.80.60.40.20厄洛替尼(n=438)安慰剂(n=451)11.012.0HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088CappuzzoFetal,WCLC2009.第19页/共48页SATURN：一线化疗的疗效与OS**OS指自随机至维持治疗阶段SD患者的明显生存获益使EMA于2010年4月27日批准厄洛替尼维持治疗Roche,dataonfile

OS1.00.80.60.40.20时间(月)9.611.91.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36时间(月)12.012.5Log-rankp=0.0019HR=0.72(0.59–0.89)厄洛替尼

(n=252)安慰剂

(n=235)Log-rankp=0.6181HR=0.94(0.74–1.20)SDCR/PR

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36厄洛替尼

(n=184)安慰剂

(n=210)第20页/共48页SATURN：PFS与EGFR突变状态BruggerWetal,ASCO2009;AbstractNo:8020.PFS1.00.80.60.40.20EGFR突变型EGFR野生型交互检验p<0.001HR=0.10(0.04–0.25)Log-rankp<0.0001时间(周) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20时间(周) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

88

96厄洛替尼

(n=22)安慰剂

(n=27)厄洛替尼

(n=199)安慰剂

(n=189)第21页/共48页INFORM：研究设计ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.亚洲EGFR=表皮生长因子受体；PD=疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织1:1随机

患者年龄≥18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期≥12周WHOPS0-2有可测量的IIIB/IV期病灶终点主要

无进展生存期

(PFS)次要

客观缓解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

总生存期

(OS)

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性

生物标记物

EGFR

突变

中位随访16.8个月吉非替尼

(250mg/d)安慰剂

(每日一次)第22页/共48页INFORM：PFS(ITT)HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰剂

(n=148)中位PFS,月

6-个月

PFS,%

12-个月PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.第23页/共48页INFORM：EGFR突变状态与PFSZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6个月安慰剂(n=15)中位PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7个月安慰剂(n=24)中位PFS,1.5个月EGFR突变阴性第24页/共48页EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分

EGFR突变患者的一线维持治疗在一线化疗时发现有EGFR突变：换药EGFR-TKI维持治疗(1类证据)NCCNNSCLCGuideline2012.v3.EGFRM+第25页/共48页EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分

EGFR突变阴性/未知非鳞癌患者的一线维持治疗EGFR阴性/未知EGFR突变阴性或未知非鳞癌患者，一线化疗有效患者可换用EGFR-TKI维持治疗NCCNNSCLCGuideline2012.v3.第26页/共48页主要内容：四大关键词关键词一：地位关键词二：优势关键词三：二线关键词四：耐药第27页/共48页晚期NSCLC二线治疗全球III期研究结果一览研究TAX317TAX320ISELBR21JMEIINTERESTTITAN药物DDGEDPDGCTEORR(%)7.16.78.08.98.89.17.69.16.37.9中位PFS/TTP(周)10.68.512.0*8.811.611.610.88.88.66.3中位OS(月)7.55.75.66.77.98.38.07.65.55.3*为至治疗失败时间D=多西他赛G=吉非替尼E=厄洛替尼P=培美曲塞CT=化疗(培美曲塞或多西他赛)ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.HannaN,etal.JClinOncol.2004;22:1589-1597.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.CiuleanuT,etal.LancetOncol2012;13:300-308.非选择人群第28页/共48页TKIvs.TKI–ICOGEN：研究设计SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：总生存期(OS)客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)生活质量(QoL)安全性与耐受性探索性终点：EGFR基因突变主要入组条件(N=399)年龄：18–75岁

IIIB或IV期NSCLC预期生存≥12

周已接受1或2化疗方案(至少1个含铂)PS评分≤21g个符合RECIST标准的靶病灶各器官功能状况良好吉非替尼250mgqd(n=199)凯美纳

125mgtid(n=200)1:1随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究研究为非劣效性设计，期望达到凯美纳的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值为0.875，即风险比(HR)的上限不超过1.14第29页/共48页ICOGEN：凯美纳与吉非替尼的PFS相似凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.130024681012140.00.20.40.60.81.0时间(月)无进展概率4.63.4SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.第30页/共48页ICOGEN：凯美纳与吉非替尼的OS相似时间(天)生存概率凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.20.40.60.81.01002003004005006007008009001000SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.第31页/共48页ICOGEN：凯美纳的TTP显著长于吉非替尼24681012140.00.20.40.60.81.0时间(月)进展概率凯美纳(n=196)吉非替尼(n=191)HR=0.7895%CI=0.616-0.987P=0.04245.13.6SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.第32页/共48页ICOGEN：突变亚组的ORR高于无突变亚组ZhejiangBetaPharmaDataonfile.患者(%)(n=29)(n=39)(n=39)(n=27)第33页/共48页ICOGEN：突变亚组的OS长于无突变亚组SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.中位OS时间(月)(n=28)(n=39)(n=39)(n=27)P=0.7611P=0.7885第34页/共48页ICOGEN：安全性

凯美纳组药物相关不良事件和腹泻发生率显著低于吉非替尼组凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)药物相关不良事件(%)60.570.4*两组发生率5%的不良事件皮疹(%)40.049.2腹泻(%)18.527.6*转氨酶升高(%)8.012.6皮肤干燥(%)5.07.5口腔溃疡(%)3.55.0恶心(%)3.05.0*P﹤0.05SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.第35页/共48页二线治疗：小结在晚期NSCLC非选择人群二线治疗研究显示EGFR-TKI与标准二线化疗疗效相当：客观有效率、PFS和OS均没有差异ICOGEN研究达到主要终点，证明凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼凯美纳组的总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似与吉非替尼相似，凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者第36页/共48页晚期NSCLC的二线治疗：疗效研究ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组V-15-32ICOGEN药物吉非替尼厄洛替尼多西他赛吉非替尼凯美纳ORR(%)121912.822.527.2中位PFS/TTP(周)17.6*-8.08.018.4中位OS(月)9.513.614.011.513.3*为至治疗失败时间ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.FossellaFV,etal.JClinOncol2000;18:2354-2362.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.第37页/共48页1200.