ERHER2晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介

ERHER2晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介第1页/共70页目前现有的策略NCCN2017.22016ESO-ESMO（ABC3）ASCO2016中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016第2页/共70页中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016

第3页/共70页中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016第4页/共70页内分泌耐药的定义第5页/共70页中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016第6页/共70页NCCN2017.2第7页/共70页NCCN2017.2第8页/共70页2016ESO-ESMO（ABC3）第9页/共70页ASCO2016第10页/共70页

2016ASCO：绝经后HR+MBC治疗既往未接受辅助内分泌治疗既往接受辅助内分泌治疗接受他莫昔芬接受AI

早复发（距辅助治疗<12月）一线治疗AI(首选非甾体类）AI+氟维司群AI+PAL晚复发（距辅助治疗>12月）

早复发（距辅助治疗<12月）晚复发（距辅助治疗>12月）

非甾体类AI

氟维司群AI+PAL非甾体类AIAI+氟维司群AI+PAL他莫昔芬氟维司群+-PALAI+依维莫司甾体类AI他莫昔芬非甾体类AI

氟维司群AI+PAL他莫昔芬一线治疗氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬（晚复发）取决于既往治疗情况：氟维司群+-PALAI+依维莫司非甾体类AI他莫昔芬基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：

雌二醇（2mg,3/日）甲地孕酮氟甲睾酮再次介入先前治疗二线治疗三线治疗选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性治疗方案内分泌单药内分泌联合内分泌+靶向药物第11页/共70页常见内分泌治疗药物TAM，TORAI（LET，ANA，EXE）FULVESTRANTLHRHCDK4/6mTOR第12页/共70页抗雌激素药物的化学结构芙仕得

(氟维司群)

OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2第13页/共70页氟维司群研究一线：FIRSTFALCON晚期：CONFIRMChinaCONFIRM第14页/共70页FIRST（II期）

绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗（未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47%）氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp<0.05mOS54.1mVS48.4mp<0.05CBR

72.5%VS67%p>0.05主要终点阳性绝经后乳腺癌一线治疗第15页/共70页FALCON（III期）

绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp<0.05无内脏转移22.3mVS13.8mp<0.05有内脏转移13.8mVS15.9mp>0.05mOS31%的成熟度<50%第16页/共70页CONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp<0.05mOS22.3mVS26.4mp<0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant第17页/共70页ChinaCONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR为0.65第18页/共70页耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题ImagefromOsborneCK,etal.AnnuRevMed.2011;62:233-247.BiancoSandGévryN.Transcription.2012;3(4):165-70;ZillM,etal.BiochimBiophysActa.2009;1795:62-81.原发耐药ER缺失/突变协同因子表达获得耐药生长因子受体通路活化：1.跨膜受体酪氨酸激酶信号通路活化2.细胞内第二信使介导通路的活化细胞周期蛋白激酶信号通路(CDK)肿瘤微环境改变第19页/共70页常见的热门联合用药1、CDK4/6抑制剂PalbociclibRibociclibAbemaciclib2、mTOR抑制剂

依维莫司第20页/共70页CDK4/6抑制剂Palbociclib（PALOMA-1,2,3TREnd）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）第21页/共70页CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。第22页/共70页CDK4/6和ER信号通路第23页/共70页CDK4/6和ER信号通路第24页/共70页PalbociclibPALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp<0.05OS

37.5mVS34.5mp>0.05

PALOMA-2：III期,未治疗，内脏转移48%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:24.8mVS14.5mp<0.05OS未成熟

PALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.5mVS4.6mp<0.05提前结束OS?第25页/共70页PalbociclibPALOMA-3：血清学样本库研究无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P0.0001）存在ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.2m-未达到VS3.5m-9.5m（5.8m）p<0.05TREnd：II期，治疗后，内脏转移74%，78%

PAL+ETVSETmPFS:10.8mVS6.5mp>0.05PriorET<=6m3.2mVS6mp>0.05PriorET>6m11.5mVS6.5mp<0.05第26页/共70页研究结果显示，

Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.第27页/共70页RibociclibMONALEESA-2：III期,

晚期乳腺癌,一线治疗Ribociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:25.3mVS16mp<0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。Ribociclib+氟维司群VS氟维司群2015.6.9-2020.2.19试验中MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LET

VS戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26试验中第28页/共70页AbemaciclibMONARCH-1：II期,

晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26%继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS16.4mVS9.3m，p<0.05MONARCH-3：III期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性Abemaciclib+ANA/LET

VSANA/LET试验中，年底出结果。第29页/共70页PALOMA-3和MONARCH2研究对比HR+/HER2-既往内分泌治疗时或结束1年内进展，或晚期内分泌治疗中进展Abemaciclib：150mgBD，持续给药氟维司群：500mg(以说明书为准)不允许1线MONARCH2人群HR+/HER2-既往ET既往辅助内分泌治疗时或结束1年内进展，或晚期内分泌治疗中进展剂量Palbociclib：125mg，一日一次，给药3周，停药1周氟维司群：500mg(以说明书为准)既往化疗治疗ABC≤1ABC中ET治疗线任意治疗线PALOMA-3ClinicalT注册号：NCT01942135ClinicalT注册号：NCT021077035GeorgeW.Sledge,etal.ASCO2017.Abstract1000.第30页/共70页依维莫司TAMRAD：II期,

AI治疗后进展依维莫司+TAMVSTAMmPFS8.6mVS4.5mp<0.05BOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。依维莫司+依西美坦VS依西美坦mPFS7.8mVS3.2mp<0.05mOS31mVS26.6mp>0.05第31页/共70页依维莫司PrECOG0102:II期,

AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群

VS氟维司群mPFS10.4mVS5.1mp<0.05mOS无差异副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：1~2级口腔炎风险从65%降至20%第32页/共70页一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?疗效:PFS长短与人群状态密切相关

试验

FIRST&FALCON*PALOMA-1PALOMA-2药物

FUL500mgFUL500mgPalbo+LETPalbo+LET中位PFS(m)23.416.620.224.8内脏转移47%59%44%48%仅骨转移10%10%20%23%&TTP*FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22.3个月第33页/共70页联合治疗是未来的一种治疗方向SiniV,etal.CriticalReviewsinOncologyHematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维司群+AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化靶向血管生成和内分泌药物临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关例如LEA研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司群联合治疗第34页/共70页总结一线晚期乳腺癌mPFSFIRST：ANA13.1m，FUL23.4mmOS：ANA48.4m，FUL54.1mp<0.05（II期，入组人群未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移患者少）FALCON：ANA13.8m，FUL16.6m无内脏转移：ANA13.8m，FUL22.3m有内脏转移：ANA

15.9m，FUL13.8mPALOMA-1：

LET10.2m，

PAL+LET20.2mPALOMA-2：

LET14.5m，

PAL+LET24.8mMONALEESA-2：LET16m，

RIB+LET25.3m第35页/共70页总结二线或内分泌耐药的晚期mPFSTAM、AI互换：

大约3-4mCONFIRM：FUL500mg6.5mChinaCONFIRM:FUL500mg5.8mPALOMA-3:FUL4.6m，PAL+FUL9.5mMONARCH-1：ABE单药5.7m（mOS:16m）MONARCH-2：FUL9.3m，FUL+ABE16.4mTAMRAD：TAM4.5m，TAM+EVE8.6mBOLERO-2：EXE3.2m，EXE+EVE7.8mPrECOG0102：FUL5.1m，FUL+EVE10.4mTREnd：PriorET>6m亚组

PAL+ET11.5mVSET6.5mp<0.05第36页/共70页反思&问题TAM——AI——FUL+RIB——EXE+EVE——PIK3CA抑制剂？

时间更长？期待更多的药物进入中国，更多的研究公布结果，期待OS获益。何时、否能穿插化疗？CDK4/6、依维莫司联合化疗？第37页/共70页2017ASCO乳腺癌研究进展-HER2第38页/共70页目录早期乳腺癌APHINITY：HER2阳性早期乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗和安慰剂对比化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗辅助治疗的随机研究紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性HER2+乳腺癌（APT研究）7年随访抗HER2双靶向联合或不联合蒽环新辅助化疗治疗HER2阳性乳腺癌III期临床研究：TRAIN-2研究(BOOG2012-03)9周曲妥珠单抗对比1年联合化疗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗：意大利III期多中心临床研究ShortHer的结果晚期乳腺癌T-DM1±帕妥珠单抗(P)对比曲妥珠单抗+紫杉醇(HT)一线治疗HER2阳性MBCIII期随机临床研究:MARIANNE研究最终总生存和安全性结果第39页/共70页TheAPHINITYStudy

AdjuvantPertuzumabandHerceptinin

InitialTherapy

APHINITY：HER2阳性早期乳腺癌化疗联合曲妥珠单抗和安慰剂对比化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗辅助治疗的随机研究G.vonMinckwitz,etal.ASCO2017.AbstractLBA500.G.vonMinckwitz,etal.ASCO2017.AbstractLBA500第40页/共70页APHINITY：研究背景帕妥珠单抗与曲妥珠单抗机制互补曲妥珠单抗紧密结合在跨膜区域，抑制HER2二聚化帕妥珠单抗结合在二聚化区域，抑制HER2与其他HER家族受体的异源二聚化在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，在曲妥珠单抗和多西他赛基础上增加帕妥珠单抗显著改善PFS和OS在新辅助治疗中，曲妥珠单抗和多西他赛联合帕妥珠单抗显著提高pCR率相当大一部分HER2阳性早期乳腺癌在长期随访中出现复发G.vonMinckwitz,etal.ASCO2017,Abs.LBA500第41页/共70页APHINITY：研究设计中心确认HER2状态(N=4805)化疗*+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗化疗*+曲妥珠单抗+安慰剂手术R10年随访随机化和治疗在手术后8周内抗HER2治疗1年（52周）（与紫杉类治疗开始时间同时）放疗和/或内分泌治疗可以在辅助化疗结束后开始*允许一些标准的蒽环-紫杉序贯疗法或非蒽环类(TCH)治疗G.vonMinckwitz,etal.ASCO2017,Abs.LBA500第42页/共70页APHINITY：关键入排标准入组标准：中心评估确认的HER2阳性状态(IHC3+或FISH/CISH阳性)淋巴结阳性，除T0的任何肿瘤大小淋巴结阴性肿瘤>1cm或肿瘤>0.5且≤1cm，则至少符合以下1个标准病理分级3级或ER/PR阴性或年龄<35基线LVEF≥55%排除标准：浸润性乳腺癌史不可手术乳腺癌转移性疾病（IV期）既往非乳腺恶性肿瘤史(以下除外：宫颈原位癌，结肠原位癌，皮肤基底细胞癌和鳞癌）曾经或现在针对任何恶性肿瘤正在抗癌治疗，或曾经放疗心功能不全或有严重的疾病G.vonMinckwitz,etal.ASCO2017,Abs.LBA500第43页/共70页APHINITY：ITT人群主要终点分析

iDFS1.00.20.0Proportionevent-free0612182430364248Time(months)93.2%94.1%3years95.7%96.4%98.8%98.6%90.6%92.3%4years1year2yearsIDFSPERJETA–Herceptin

(n=2400)Placebo–

Herceptin(n=2404)事件数,n(%)171(7.1)210(8.7)分层HR(95%CI)0.81(0.66,1.00)p值0.0446*中位随访时间，月45.4No.ofpatientsatrisk2400230922752236219921532101168787924042335231222742215216821081674866原假设:89.2%G.vonMinckwitz,etal.ASCO2017,Abs.LBA500第44页/共70页APHINITY：结论APHINITY研究达到了主要终点与安慰剂相比，帕妥珠单抗降低19%的iDFS事件风险（HR0.81;95%CI0.66,1.00;p=0.045)，中位随访时间45.4月（帕妥珠单抗组和安慰剂组3年iDFS分别为94.1%和93.2%)各亚组治疗效应一致，然而淋巴结阳性和激素受体阴性患者在目前时间截点上从治疗中获益最多相对风险降低23%和24%3年iDFS绝对值提高1.8%和1.6%心脏毒性很低，两组无差别帕妥珠单抗组腹泻发生率增加，主要发生在化疗期间和TCH治疗方案中继续随访至10年对于总生存、长期iDFS和安全性分析都很重要。下一次分析将以时间为截点，在2.5年后G.vonMinckwitz,etal.ASCO2017,Abs.LBA500第45页/共70页紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性HER2+乳腺癌（APT研究）7年随访TolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.TolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.第46页/共70页研究介绍研究背景：回顾性研究显示，淋巴结阴性的HER2阳性小肿瘤患者复发风险相对较低。APT研究为一项单臂II期临床研究，旨在探寻PH方案是否能够使这部分经常被临床研究排除在外的患者获益。在2013年的SABC大会上已经报道过3年DFS达到98.7%，此次ASCO更新7年随访结果。研究目的：在淋巴结阴性，肿瘤直径≤3cm的HER2阳性乳腺癌患者中，评估经PH方案治疗后，患者7年随访的无疾病生存（DFS），无复发间期（RFI），乳腺癌特异生存（BCSS）及总生存(OS).TolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.第47页/共70页研究设计主要终点：无疾病生存（DFS）次要终点：无复发间期（RFI）乳腺癌特异生存（BCSS）总生存(OS).入组HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤≤3cmN=406紫杉醇80mg/m2

+曲妥珠单抗2mg/kg单周方案x12周

曲妥珠单抗6mg/kg3周方案维持治疗至满1年TolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.对保存的279例组织样品进行PAM50分子亚型分析第48页/共70页患者基线特征N%年龄<501323350-7023357

704110原发肿瘤大小T1mic≤0.1cm92.2T1a>0.1-≤0.5cm6816.7T1b>0.5-≤1.0cm12431T1c>1.0-≤2.0cm16942T2>2.0-≤3.0cm369组织学分级I高分化4411II中分化13132III低分化22856HR状态（ER和/或PR）

阳性27267

阴性13433TolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.第49页/共70页主要终点DFSTolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.第50页/共70页结论经过中位时间达6.5年的随访，进一步证实了毒性减低的PH方案用于治疗HER2阳性、肿瘤直径<3cm，淋巴结阴性的早期乳腺癌患者效果良好，7年DFS为93.3%，远端复发仅4例。7年RFI（包括局部/区域浸润+远端复发+乳腺癌引起的死亡）为97.5%。研究提示PH方案仍然是大多数I期HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗。现阶段正在进一步分析患者的分子亚型特点，并将与其他数据集中HER2阳性较大肿瘤中不同分子亚型的分布情况进行对比。TolaneySM,etal.ASCO2017.Abstract511P.第51页/共70页9周曲妥珠单抗对比1年联合化疗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗：意大利III期多中心临床研究ShortHer的结果PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第52页/共70页背景在2005年，III期随机临床研究（HERA,B31/N9831联合分析）的中期分析证实了曲妥珠单抗联合化疗相比于化疗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的有效性；曲妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗药物获得了适应症加速批准：-AIFA

(ItalianDrugAgency)：2005年12月-EMA：2006年5月-FDA：2006年11月PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第53页/共70页ShortHer研究原理目前临床上推荐的辅助曲妥珠单抗应用疗程为1年此前FinHer研究的结果显示9周辅助曲妥珠单抗可能具有一定的疗效曲妥珠单抗与化疗联用有协同作用在真实世界中相对低危的患者更多（肿瘤直径更小，淋巴结阴性的更多），有心脏毒性风险的患者也更多（老年患者等）

PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第54页/共70页研究假设短疗程的曲妥珠单抗辅助治疗与与1年的曲妥珠单抗相比有可能具有相似的疗效和更好的心脏安全性，同时花费更低。

PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第55页/共70页HER2（+）淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性患者随机D+Hx9周-FECAC或EC→P或D+Hx1年H：曲妥珠单抗首剂8mg/kg；随后6mg/kgq3wx1年H：曲妥珠单抗首剂4mg/kg；随后2mg/kgqwx9周A：阿霉素；C：环磷酰胺；E：表柔比星；P：紫杉醇；D：多西他赛；F：5-Fu

分层因素HR状态淋巴结状态放疗和内分泌治疗在化疗后开始（如适用）研究设计注：≧65岁的患者给予多西他赛80mg/m2；长疗程组中11%的患者接受紫杉醇175mg/m2的治疗PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第56页/共70页两组患者计划接受的药物总剂量PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第57页/共70页入组条件接受了乳腺癌切除手术的患者HER2+（IHC+++或FISH+）淋巴结阳性的患者淋巴结阴性并至少符合以下条件之一的患者：T>2cm,病理3级，淋巴管浸润，Ki-67>20%，年龄<35岁，HR阴性（<10%）18至75岁器官和骨髓功能正常LVEF在正常范围内已签署知情同意书

PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第58页/共70页DFS2007年12月至2013年10月共入组1253例患者至报道时，中位随访时间5.2年，共189例DFS事件PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第59页/共70页OSPFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第60页/共70页结论中位随访5.2年，5年的DFS率长疗程组87.5%，短疗程组85.4%，HR=1.15（90%CI:0.91-1.46）研究结果未能证实短疗程相对于长疗程的非劣效性根据统计学计划的贝叶斯分析，短疗程组达到非劣效终点的可能性为0.78短疗程组的心脏事件明显更少（HR0.32，95%CI:0.21-0.50;p<0.0001）1年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗疗程更短疗程的曲妥珠单抗治疗或许是某些低复发风险或高心脏事件风险患者的选择，特别是在某些低收入、曲妥珠单抗可及性低的国家地区关于曲妥珠单抗不同短疗程研究的meta分析正在进行中

PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第61页/共70页DFS亚组分析PFConte,etal.ASCO2017.Abstract501第62页/共70页

T-DM1±帕妥珠单抗(P)对比曲妥珠单抗+紫杉醇(HT)一线治疗HER2阳性MBCIII期随机临床研究:MARIANNE研究最终总生存和安全性结果EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003EdithA.Perez,etal.ASCO2017.Abstract1003第63页/共70页MARIANNE研究设计理论基础曲妥珠单抗+紫杉类初治HER2阳性MBC的标准治疗方案T-DM1对既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性MBC安全有效Ⅱ期随机研究显示，对初治HER2阳性MBC具有鼓舞性的疗效和安全性T-DM1+帕妥珠单抗在细胞培养中，具有协同细胞毒作用，在异种移植物模型中抗肿瘤活性增强Ⅰb/Ⅱ期研究显示抗