NCCN指南解读可切除胃癌手术辅助化疗

NCCN指南解读可切除胃癌手术辅助化疗第1页/共41页目录手术术后辅助治疗围手术期化疗第2页/共41页2016NCCN指南：可切除胃癌治疗原则可切除胃癌Tis或T1a内镜下切除外科手术T1b外科手术≥T2，任何N外科手术围手术期化疗(1类)/术前放化疗外科手术EMR或ESDD1胃切除术或改良的D2淋巴结清扫术至少切取15枚淋巴结进行检查NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1.第3页/共41页NCCN指南推荐EMR和ESD用于早期胃癌的治疗EMR或ESD治疗应用于满足下列条件的早期胃癌，治疗已足够。病灶直径≤2cm组织病理学为高或中分化浸润深度未超过粘膜下层浅肌层无脉管浸润有明确的侧面和深处边界在小的早期胃癌中，ESD对胃的小病灶整块切除已经被证实比EMR更有效，但要求术者具备更高的技巧和完备的器材，而且可伴发相关的并发症如穿孔等。日本胃癌指南推荐EMR或ESD用于直径≤2cm且无溃疡形成的早期胃癌。以下情况被认为EMR或ESD切除不完全，应该考虑继续行胃切除及周围淋巴结清扫术治疗早期胃癌：病理证实为低分化、证实具有脉管浸润、侵犯粘膜下层深肌层，侧面或深处边缘阳性，或淋巴结转移。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1.第4页/共41页日本回顾性研究显示

ESD整块切除肿瘤在早期胃癌治疗中更具优势IchiroO,etal.GastricCancer2006;9:262–270.切除率（%）3年（%）p＜0.01p=0.04p=NSp＜0.01EMR：内镜下黏膜切除术；ESD：内镜下黏膜剥离术第5页/共41页对于进展期可切除胃癌

D2根治术是指南公认的亚洲标准术式日本胃癌指南分期为cN+或cT2-T4期胃癌均应采用D2根治术中国卫生部胃癌诊疗规范肿瘤浸润深度超过粘膜下层(肌层或以上)，或伴有淋巴结转移但尚未侵犯邻近器官的，均应行标准手术(D2根治术)亚洲指南均推荐D2根治术在东亚，D2淋巴结根治术是可治愈胃癌的标准术式1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1;2.Japanese

Gastric

Cancer

Association.Gastric

Cancer.2011Jun;14(2):113-23.3.

胃癌诊疗规范（2011年版）.第6页/共41页SongunIetal.LancetOncol2010;11:439-49.NCCN指南基于Dutch研究15年随访的结果推荐D2手术D2相比D1手术能提高长期生存率，显著降低胃癌相关死亡率D2：29%D1：21%死亡率（%）OS胃癌相关死亡率p=0.34OS（%）随机后年份随机后年份D2vs.D1HR0.74，p=0.01D1(n=380)D2(n=331)D1(n=380)D2(n=331)第7页/共41页NCCN指南推荐保留胰脾的改良D2根治术SongunIetal.LancetOncol2010;11:439-49.HR：1.34；95%CI：1.09-1.65p=0.006保留胰脾手术，15年OSDutch研究亚组分析第8页/共41页2014年发表的系统性分析显示

保留胰脾的D2手术胃癌相关死亡风险显著降低D2手术有更优的趋势排除较多患者接受胰脾切除术的研究后，D2手术明显优于D1手术胃癌相关死亡风险胃癌相关死亡风险JiangL,etal.BrJSurg.

2014May;101(6):595-604.

第9页/共41页虽然东西方标准术式不同

但“至少切取15枚淋巴结”已成为共识1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1;2.

胃癌诊疗规范（2011年版）.第10页/共41页目录手术术后辅助治疗围手术期化疗第11页/共41页可手术胃癌患者（N＝3838）单纯手术(N=1885）手术＋术后辅助化疗(N=1953）TheGASTRICGroup(GlobalAdvanced/AdjuvantStomachTumorResearchinternationalCollaboration)综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显死亡HR＝0.8295%CI(0.76~0.90)9010008070506040302010术后化疗单纯手术生存率，%012345678910化疗后随机,年荟萃分析显示

胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期GASTRICGroup,etal.JAMA,2010,303(17):1729-1737.第12页/共41页

单纯手术

化疗组

风险比[95%CI]

5-yrOS 49.6% 55.3% 0.82[0.76-0.90]

5-yrDFS 48.7% 54.0% 0.82[0.75-0.90]

10-yrOS 37.5% 44.9% NA

MOS 4.9yr 7.8yr NA

17项研究共3,838例患者

辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.7%和7.4%这17项研究包含了不同的手术方式（D0，D1）与辅助化疗方案，因此选择方案有诸多因素需要考虑GASTRICGroup,etal.JAMA,2010,303(17):1729-1737.第13页/共41页胃癌辅助化疗的时机及适用人群辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常，一般在术后3-4周开始，联合化疗在6个月内完成，单药化疗不宜超过1年1。1.胃癌诊疗规范（2011年版）.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1;第14页/共41页2016NCCN指南

XELOX/XP方案被推荐为辅助化疗的标准方案XELOX/XP方案被用于胃癌D2根治术后辅助化疗基于CLASSIC研究和ARTIST研究结果NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1.第15页/共41页CLASSIC研究主要终点：3年DFS次要终点：OS及安全性研究设计：可切除的胃癌，II，IIIa或IIIb分期，先前未接受过放化疗D2根治术后1035例XELOX希罗达：1000mg/m2bid，d1-15q3w奥沙利铂：130mg/m2d1q3w8周期术后观察随机化BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.第16页/共41页XELOX显著延长患者3年DFS和OS4251观察组(n=515)

59%

DFS100%020%40%60%80%03691215182124273033363945483年绝对差值:15.0%XELOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群100%020%40%60%80%0612182430364248Time(months)XELOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.OS第17页/共41页XELOX方案在II期、IIIA、IIIB期的疗效稳定、确切分类所有疾病分期亚组风险比

(95%置信区间)n风险比所有II期IIIA期IIIB期1,0355153771450.560.550.570.57亚组分析：所有分期患者一致获益BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.0.40.60.801.01.21.4风险比第18页/共41页不论是年轻患者（<65岁)还是老年人群(>65岁),XELOX方案都能获得很好的疗效分类所有年龄

(岁)<65≥65亚组风险比

(95%置信区间)n预期风险比所有1,0357662690.560.620.48亚组分析：不同年龄组患者稳定获益0.20.40.601.01.21.4风险比0.801.6BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.第19页/共41页XELOX联合化疗显著降低术后各类复发风险下降40%下降53%下降17%下降38%术后复发比例BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.第20页/共41页XELOX胃癌辅助化疗耐受性良好注：XELOX方案中奥沙利铂的剂量为130mg/m2¾级不良反应发生率(%)＜BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.第21页/共41页ARTIST试验(III期):可切除胃癌术后辅助XP与XP+放疗的III期试验XP:

希罗达2000mg/m2/dayd1-14

顺铂60mg/m2d1q3w

最多6疗程D2根治胃癌主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458例患者随机化随

机化XP:

2疗程希罗达

1625mg/m2/day+放疗45Gy

5周XP:

2疗程Lee,etal.JClinOncol.

2012Jan20;30(3):268-73.第22页/共41页总体而言，增加放疗（XRT）并没有显著延长无病生存(DFS;P=0.0862)亚组分析显示：加放疗后

显著延长淋巴结阳性患者DFS（IB,IIvsIII,IV;P=0.0471HR,0.6865;95%CI,0.4735-0.9952;）相比术后化疗，联合化放疗对N+的患者可能有更多获益Lee,etal.JClinOncol.

2012Jan20;30(3):268-73.第23页/共41页XP方案和XELOX辅助化疗疗效相当3年DFS3年DFSBangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21Lee,etal.JClinOncol.2012Jan20;30(3):268-73.第24页/共41页NCCN2016指南

明确推荐含氟尿嘧啶方案为术后放化疗方案

R0切除后，pT2N0患者推荐辅助放化疗，删除D2术后单纯化疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1.第25页/共41页2016NCCN指南

氟尿嘧啶/卡培他滨被推荐为放化疗的方案之中INT-0116研究：奠定了氟尿嘧啶/卡培他滨在胃癌辅助放化疗中的重要地位NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1.第26页/共41页入选标准:

ResectedStageIB-VIM0GastricorgastroesophagealadenocarcinomaMacdonaldJS,etal.NEnglJMed.2001Sep6;345(10):725-30.术后辅助放化疗

INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2281例OBSERVATION275例大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌;69%为T3~4期;85%有淋巴结转移随机第27页/共41页MacdonaldNEJM345:725-730;2001放化疗仅手术(P=0.005)41%50%MacdonaldJS,etal.NEnglJMed.2001Sep6;345(10):725-30.48%31%3年生存率3年无复发生存率(P<0.001)术后辅助放化疗显著降低高危患者死亡及疾病复发风险第28页/共41页INT-0116研究10年随访结果:获益持久SmalleySR,etal.JClinOncol.2012Jul1;30(19):2327-33.第29页/共41页目录手术术后辅助治疗围手术期化疗第30页/共41页2016NCCN指南：T2及以上患者适于

围手术化疗围手术期化疗代替新辅助化疗作为1类推荐2015NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1.第31页/共41页2016NCCN指南：围手术期化疗方案围手术期化疗：FP(1类)ECF及改良方案（2B类）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.GastricCancer.2016V1.第32页/共41页FNCLCC/FFCD研究设计：手术+化疗两药方案YchouM,etal.J

Clin

Oncol.

2011May1;29(13):1715-21.224

例患者

单纯手术组111例

手术加化疗组，113

例

术前2～3周期FP方案、术后3～4周期FP方案*FP方案：顺铂+5-氟尿嘧啶主要终点：OS次要终点：DFS、R0切除率、安全性第33页/共41页5年生存率CS组38%(95%CI,29-47%)

S组24%(95%CI,17-33%)5年DSFCS组34%(95%CI,26%to44%)S组19%(95%CI,13%to28%)围手术化疗FP方案显著提高患者术后OS和PFSYchouM,etal.J

Clin

Oncol.

2011May1;29(13):1715-21.第34页/共41页MAGIC研究设计：手术+化疗三药方案CunninghamD,etal.NEnglJMed.2006Jul6;355(1):11-20.503例患者

单纯手术组253例

手术加化疗组，250例

术前3周期ECF化疗,术后再行3周期ECF化疗*ECF方案：表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶主要终点：OS次要终点：PFS第35页/共41页围手术化疗ECF方案显著提高患者术后OS和PFSPFSOSCunninghamD,etal.NEnglJMed.2006Jul6;355(1):11-20.第36页/共41页围手术化疗三药方案vs

两药方案

MAGICFNCLCC/FFCD围手术期化疗方案ECF