《药理学》第十讲 抗心力衰竭药

抗心力衰竭药

12诱因：心肌病、心肌炎、缺血性心脏病、心肌梗死、心肌代谢障碍、输液及钠盐摄入过多和劳累致心脏高负荷充血性心力衰竭（CHF)又称慢性心功能不全,分为四期。左心衰竭：高血压等引起，肺循环瘀血：呼吸困难、肺水肿右心衰竭：肺动脉高压等引起，体循环瘀血：下肢水肿、腹腔积液心力衰竭（heartfailure,HF）是指心肌收缩功能降低或障碍，导致心输出量降低和机体组织供氧和代谢的血液供应减少。是多种心血管疾病的共同后果。第一节心衰的病理基础22代偿期：心率加快，心肌肥大，心腔扩张失代偿期：排出量减少超过限度（耗氧量增加，供血不足）心输出量不足心肌收缩性下降肌纤维收缩速率减慢收缩成分减少舒张功能障碍舒张不完全顺应性降低前负荷加重主动脉瓣关闭不全全身血量增加后负荷增加高血压瓣膜狭窄32心脏形态改变向心性肥大——高血压离心性肥大——心肌梗死心肌成分改变心肌细胞肥大成纤维细胞增生胶原增生向心性肥大，心室壁增厚，心腔无明显扩大离心性肥大，心腔容积显著增大，与室壁轻度增厚并存42神经内分泌变化交感神经激活RAAS激活：水钠潴留，增加心脏负荷；生长因子生成，心肌纤维化内皮素增多：缩血管增加后负荷，激活RAAS,促生长作用肿瘤坏死因子增多：细胞凋亡精氨酸加压素增多：增加细胞内钙离子，促血管收缩内皮细胞松弛因子（NO）：舒张血管，抗细胞生长。心衰时，减少。心房利钠肽：扩张小动静脉，排水排钠，抑制RAAS和SAS前列环素：抗血小板聚集和扩血管增加心排出量，增加器官灌注增加心肌后负荷，增加耗氧量，促进心肌肥大及细胞凋亡52抗CHF药物分类一、强心苷类药：地高辛二、非强心苷类正性肌力药：氨力农三、β受体激动剂及阻断剂：多巴酚丁胺，拉贝洛尔四、减负荷药：

1、血管紧张素系统抑制剂：卡托普利、依那普利

2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米

3、钙拮抗剂4、其他血管扩张药：硝酸甘油62第二节强心苷类（cardiacglycosides）洋地黄毒苷、地高辛、毒毛旋花子甙K【药动学】与甾核羟基数密切相关，数少极性低，吸收好，代谢率高（洋地黄毒苷），数多吸收差（毒毛）。

吸收个体差异大，能形成肝肠循环地高辛能够通过胎盘屏障洋地黄毒苷代谢表洋地黄毒苷元(P450)羟化为地高辛结合成水溶性物质排出72【作用机制】增加心肌细胞内钙含量。Na+-K+-ATP酶是强心苷受体，由α、β亚单位构成，前者有8个跨膜区，H1、H2之间的胞外小袢是地高辛结合部位。结合后，酶活性下降，胞内Na+离子浓度增加，使双向钠钙交换改变，胞内钙离子浓度上升，通过以钙促钙的方式使通过钙离子通道流入的和内质网释放的钙进一步增加，心肌收缩力增强。82【药理作用】1、正性肌力作用心肌收缩力增强：每搏输出量增加心肌收缩速率提高：收缩期缩短，舒张期相对延长，有利于回流对正常人，不增加心输出量：收缩血管，后负荷增加；无更多回心血对CHF患者，增加输出量：增强心肌收缩力使外周阻力反射性下降；回心血量多922、负性频率作用心率加快代偿期：增加搏血次数失代偿期：舒张期过短，回心血量不足，冠脉供血不足强心苷治疗量减慢心率增加收缩力，反射性抑制交感神经直接增强窦房结对乙酰胆碱敏感性中毒量增强交感神经活性重度抑制Na+-K+-ATP酶，引起心律失常3、心肌电生理治疗量：反射性兴奋迷走神经（阿托品可取消）促进K+外流，抑制Ca2+内流，窦房结自律性降低，传导减慢中毒量：直接抑制浦肯野纤维Na+-K+-ATP酶细胞失钾，自律性升高，传导减慢（阿托品不能取消）1024、心电图：T波低平，ST段降低呈鱼钩状（判断是否使用强心苷）P-R间期延长：房室传导减慢Q-T间期缩短：心室肌ERP缩短P-P间期延长：心率减慢5、抑制交感活性、抑制RAAS、利尿肾血流增加抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，使Na+重吸收减少112【临床应用】1、CHF收缩功能障碍型——疗效好（先心病、瓣膜病、高血压）代谢障碍性——疗效差（贫血、甲亢、心肌炎）机械性阻塞——无效（缩窄性心包炎）2、房扑房颤

房扑：缩短心房不应期→扑动转颤动→停药后恢复窦性心律

房颤：减慢房室传导→减慢心室率3、阵发性室上性心动过速【用法】1、速给法：24h内给够全效量（洋地黄化），再以维持量；病情危急2、缓给法：维持量1天3次，3-4天达全效量，再以维持量；病情不急3、逐日给予维持量：5-6天达全效量，再以维持量；病情不急122【不良反应及中毒救治】1、胃肠道系统：恶心、呕吐、腹泻（失钾）2、神经系统：眩晕、失眠、头痛；视觉障碍（强心苷在视网膜分布较多）3、心脏反应：快速型（室颤）/缓慢型心律失常、房室传导阻滞血药浓度检测：地高辛>3ng/ml，洋地黄毒苷>45ng/ml为中毒。停药指证

1、视黄症、视绿症

2、心电图二联律、三联律

3、窦性心动过缓，心率<60次/分治疗：快速型心律失常中轻度：补钾-与强心苷竞争酶重度：苯妥英钠（使强心苷从酶上解离）心动过速与心室纤颤：利多卡因窦性心动过缓：阿托品132第三节非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制剂：米力农、氨力农心肌：钙通道蛋白磷酸化→心肌收缩力↑→心输出量↑，肾血流↑血管平滑肌：舒张因子释放，肌浆网摄钙→血管舒张→降低前后负荷142左西孟旦：钙增敏剂，增加钙与钙调蛋白结合的稳定性心肌磷酸二酯酶抑制作用激动血管平滑肌钾通道，扩张冠脉和外周血管152第四节作用于β受体的药物β受体激动剂：多巴酚丁胺激动β1受体，增加心肌收缩力激动β2受体，舒张血管β受体阻断剂

上调心肌β受体，增加对正性肌力药敏感性（无内在活性）抑制RAAS，抑制重构，扩张血管，减少血容量减慢心率，减少氧耗，改善心肌供血减少儿茶酚胺毒性作用卡维地洛α1、β受体阻断剂【药理】阻断α1受体，舒张血管；抵消β受体阻断对心脏的不良作用【应用】接受ACEI、强心苷和利尿药治疗稳定后使用，小剂量开始。1621、RAAS抑制药：舒张血管，降低负荷；逆转心肌肥厚及纤维化

ACEI:卡托普利、依那普利

ARB:氯沙坦、缬沙坦2、利尿药：单用适用于中轻度有水肿瘀血等症状患者，小剂量给药减少回心血量→降低前负荷促进排钠→降低血管张力→减轻后负荷3、钙拮抗剂：氨氯地平4、血管扩张药：降低前负荷，扩静脉→硝酸酯类降低后负荷，扩动脉→肼屈嗪动静脉均扩张→哌唑嗪、ACEI、硝普钠第五节减负荷药172新型药物1、重组人Ｂ型利钠肽（rhBNP）：具有较强的排钠、利尿、扩张血管、抗去甲肾上腺素等作用，对于急性心衰有效。2、血管加压素受体拮抗剂：尼伐坦（conivaptan）可改善低钠血症急性心衰临床症状，但对主要终点全因病死率、心血管病死率和心衰住院率无显著降低。ＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈｉｌｏｓｏｐｈｙ，Ｊｕｎ２０１３，Ｖｏｌ．３４中药192非药物治疗一、器械治疗二、心室重建三、干细胞治疗器械治疗1、植入型心室再同步和心室再同步心脏复律除颤器（CRT/CRT-D）：能降低全因病死风险、心衰恶化住院风险和心衰复合终点风险。2、植入型心律转复除颤器（ICD）:能降低相对病死风险3、心室辅助装置:对于不适合心脏移植的患者可选择外科植入心室辅助装置。目前出血、栓塞、感染等并发症及高昂的医疗费用限制其广泛使用。ＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈｉｌｏｓｏｐｈｙ，Ｊｕｎ２０１３，Ｖｏｌ．３４心室重建

手术切除左室壁疤痕心肌以恢复生理性容量及形态未能达到预期效果，因此手术修补或置换瓣膜仍是瓣膜性心脏病心衰治疗的最佳选择。干细胞治疗干细胞治疗可使心脏瘢痕面积减少、活力心脏面积增加、局部心肌收缩力增强。但大部分临床试验规模较小，因此干细胞移植治疗心衰的疗效尚无定论。ＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｈｉｌｏｓｏｐｈｙ，Ｊｕｎ２０１３，Ｖｏｌ．３４思考题1、强心苷增强心肌收缩力是通过抑制（）A