基因突变与单基因病

基因突变与单基因病第1页/共97页一、基因概念概念的发展遗传学角度：是生物的遗传物质，是遗传的基本单位-突变单位、功能单位和重组单位分子生物学角度：是携带特定遗传信息的DNA片段，在一定条件下能表达这种遗传信息，变成特定的生理功能。（有的生物基因为RNA)第一节基因的概念、化学组成、结构第2页/共97页

第3页/共97页基因的一般特性基因可自体复制基因决定性状说明:间接性正确理解基因与性状的关系基因可突变性第4页/共97页二、核酸化学组成基本结构单位：核苷酸1分子核苷酸=1分子磷酸+1分子五碳糖+1分子碱基核酸分两类DNA:A、G、C、TRNA:A、G、C、U第5页/共97页DNA双螺旋第6页/共97页Enpromoter5’△E1GTAGⅠ1▽▽▽▽↓5’UT3’3’UT真核生物（人类）基因：结构基因（转录部分、断裂基因）转录调控序列（启动子、增强子、终止子）三、人类基因的结构E2I2转录起始点终止密码↑AATAAA↓转录终止点↓第7页/共97页真核生物结构基因的特点大多数为不连续基因，由外显子和内含子镶嵌排列而成内含子：非编码的插入序列，能转录成RNA，在翻译成蛋白质之前被加工剪接，不包含在mRNA序列中外显子：被内含子隔开的编码序列，剪接后连在一起形成成熟的mRNA，参与指导蛋白质合成第8页/共97页

转录调控序列启动子：位于转录起始点上游，为RNA聚合酶识别和结合的DNA序列，本身不被转录上游启动子元件：启动子上游的一些特定的DNA序列增强子：是一种较短的DNA序列，能与转录因子结合，从而增强邻近基因的转录终止子：是由AATAAA和一段回文序列组成AATAAA是多聚腺苷酸（polyA)附加信号，回文序列转录后形成发夹结构，阻碍RNA聚合酶继续移动，转录终止第9页/共97页第二节基因突变

突变（mutation）指遗传物质发生的可遗传的改变

突变

染色体畸变：染色体数目和结构的改变基因突变：狭义的突变，所指基因的核苷酸顺序或数目发生改变第10页/共97页一、基因突变的诱因

诱发突变自发突变

引起突变的因素物理因素：电离辐射、紫外线及温度化学因素：甲醛、氮介、烷化剂

生物因素：DNA病毒和RNA病毒

第11页/共97页致病突变(causativemutation)：遗传物质的改变，1、引起蛋白功能或表达量的变化，导致疾病表型产生；2、特定突变通常发生在家系中多态性（polymorphism）：遗传物质的改变，1、引起蛋白功能或表达量的无（轻微）变化，不导致疾病表型产生；2、变异形式在群体中普遍存在，一般超过1%。常见的形式：1、单核苷酸多态性；2、重复序列多态性（VNTR、STR）致病突变与多态性的区别和联系第12页/共97页

二、基因突变分类

根据突变发生在什么细胞体细胞突变生殖细胞突变

注意：两者的遗传学效应不完全相同

根据传递情况分为两类稳定突变：在传递过程中没有改变原有的突变动态突变：在传递过程中不断改变第13页/共97页三、基因突变的分子机制

（一）碱基替换DNA分子中的一个碱基被另一个碱基所替代称为碱基替换，又称点突变

转换颠换：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤TGCA第14页/共97页

1、同义突变:是指基因突变后的密码子所编码的氨基酸与原来密码子编码的氨基酸相同（致病突变？多态性？）第15页/共97页2、错义突变：指基因突变导致编码一种氨基酸的密码子变为编码另一种氨基酸的密码子，从而使所合成的蛋白质分子改变（致病突变？多态性？）第16页/共97页红细胞呈镰刀状，胞膜发硬不能变形，故通过脾脏的毛细血管窦时，易破坏而产生溶血性贫血和血管栓塞

举例：镰状细胞贫血是由血红蛋白β链第6位密码子GAG（编码谷氨酸）转换为GUG（编码缬氨酸），使β链变为βs链第17页/共97页3、无义突变：指点突变使原来某一编码氨基酸的密码子变为终止密码，导致多肽链合成提前终止，成为无活性的多肽片段第18页/共97页4、终止密码突变：指点突变发生在基因的终止密码上，使终止密码变为编码某一氨基酸的密码子，导致多肽链合成继续进行。这样形成的多肽链比正常多肽链长，故终止密码突变又称延长突变

第19页/共97页（二）碱基插入与缺失

移码突变：若在DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基对（但不能是3或3的倍数），会使插入或缺失点下游的DNA读码顺序改变

整码突变：如果插入或缺失的碱基数目是3或3的倍数，则不会造成读码框改变，这种突变叫整码突变第20页/共97页AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCCGAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGCCGCCGGAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGCAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGC移码突变整码突变第21页/共97页

染色体错误配对不等交换

减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复。这种突变常用解释大段核苷酸的丢失和重复abcdefgabcdefgadefgabcbcdefgadefgabcbcdefg第22页/共97页（三）动态突变

动态突变：指人类基因组中的STR尤其是三核苷酸重复序列的重复次数在世代传递过程中不断增加的现象动态突变是导致人类遗传病的一种新的基因突变机制，目前已发现人类的20多种遗传病是由于动态突变所引起。如脆性X染色体综合征第23页/共97页脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）第24页/共97页四、基因突变的效应

（一）不产生有害效应突变后的密码子与突变前的密码子编码同一氨基酸，不引起该多肽链中氨基酸改变不影响基因功能的重复序列和基因间隔序列突变某些错义突变虽然导致蛋白质中氨基酸组成改变，但不影响机体的生理功能，只是形成正常人体生化组成的遗传学差异

第25页/共97页（二）引起遗传病基因突变影响个体的生长发育，导致生育能力降低，寿命缩短基因突变可以发生在个体发育的任何时期，发生在不同时期的基因突变对个体产生的效应不同第26页/共97页（三）产生遗传多态遗传多态:指在同一位点上两种或两种以上的等位基因在群体中同时和经常存在，每种类型的频率比较高，频率最低的变异型超过1％人类的遗传多态现象包括：染色体多态性、DNA多态性、酶多态性、蛋白质多态性及抗原多态性等五类第27页/共97页第二部分单基因遗传病第28页/共97页概念：是指单一基因突变(主基因）引起的疾病，符合孟德尔遗传方式，称为孟德尔式遗传病病因：基因突变导致多肽链质和量的改变

单基因病的检索：http：///omim单基因病特点：1、具有特异的系谱模式2、种类多；发病率比较罕见，一般不超过1/2000单基因病的概念与特点第29页/共97页

常染色体显性遗传病*

常染色体隐性遗传病*X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病*Y连锁遗传病

单基因遗传病第30页/共97页单基因病的相关概念

等位基因（allele）：是指位于同源染色体上同一位点上的一对相对基因，它们各转录相同或不同遗传信息复等位基因（multiplealleles）：是指在一个群体中，一对特定的基因座位上的基因有三种或三种以上成员，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个*显性（dominant）：无论在纯合还是杂合时都可得到表达的等位基因或表型第31页/共97页隐性（recessive）：只有在纯合时才能表达的等位基因或表型基因型（genotype）：控制各种表现型的遗传组成表现型（phenotype）：基因表现出来的性状纯合子（homozygote）：等位基因上具有一对相同基因的个体*杂合子（heterozygote）：等位基因上具有一对不同基因的个体单基因病的相关概念第32页/共97页

家系调查：判断是否为遗传病

系谱：从先证者入手，将调查某患者家族成员所得到的该病发生情况资料，按一定格式绘制成图解

系谱分析：确定遗传方式

确定遗传方式意义：

1、再发风险估计

2、致病基因克隆判断遗传病遗传方式的常用方法第33页/共97页系谱中常用的符号第34页/共97页典型系谱示例（AD）第35页/共97页常染色体显性遗传病

概念：常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritanceAD）:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传，符合这种遗传方式的疾病称为AD病*注：目前发现有4000多种，多为编码结构或功能蛋白基因异常所致第一节单基因病的遗传方式第36页/共97页多指第37页/共97页并指第38页/共97页

家族性结肠息肉家系

第39页/共97页一、常见的婚配型AA×AAAA×AaAa×AaAA×aaAa×aaaa×aaAA1/2AA1/2Aa1/4AA2/4Aa1/4aaAa1/2Aa1/2aaaa√二、染色体显性遗传病的系谱特点

1．患者的双亲中常常有一方是患者。由于致病基因是稀有的，频率约为0.01～0.001，所以患病的亲代常为杂合体2．患者同胞中，约有1/2患病，男女的患病机会均等3．连续传递4．双亲无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例

第40页/共97页（一）完全显性

在常染色体显性遗传中，如果杂合子的表型与显性纯合子完全一致就称为完全显性（completedominance）

12

1234

1ⅠⅡⅢ并指第41页/共97页

家族性结肠息肉家系

第42页/共97页

短指（趾）症

家系第43页/共97页（二）不完全显性

如果杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，称为不完全显性或半显性

12ⅠⅡⅢ

12

3

1

软骨发育不全第44页/共97页（三）共显性

共显性（codominance）是指一对等位基因彼此之间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因的作用都完全表现出来

ABO血型

MN血型

组织相容性抗原

第45页/共97页常染色体隐性遗传病

概念：基因位于1～22号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（AR）。符合这种遗传方式的疾病称为AR病目前发现有2000多种，往往是由于酶缺陷所至。AR病在单基因病中发病率最高一、常见的婚配型AA×AAAA×AaAa×AaAA×aaAa×aaaa×aaAA1/2AA1/2Aa1/4AA2/4Aa1/4aaAa1/2Aa1/2aaaa√第46页/共97页白化病第47页/共97页二、常染色体隐性遗传病的系谱特点1．患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者2．患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者3．患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传递，往往是散发的4．近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显Aa×Aa1/4AA2/4Aa1/4aa第48页/共97页白化病系谱第49页/共97页近亲婚配与亲缘系数

近亲：是指3~4代内有共同祖先的个体

近亲婚配的危害：所生子女中患病风险常常会增高，这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致亲缘系数:

指两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因的概率一级亲属：1/2(双亲-子女、同胞）二级亲属：1/4（叔-侄、祖-孙）三级亲属：1/8（表/堂兄妹）第50页/共97页I

12

II

1234III

12IV

1若群体发病率为1/10000携带者频率为1/50III1III2近亲婚配子女患病风险1/501/81/4=1/1600III1或III2随机婚配子女患病风险1/501/501/4=1/10000第51页/共97页III

12II

12345

I

12IV

1上一代先证者II2、II4为携带者的机率分别是2/3III1、III2为携带者的机率分别是2/3×1/2=1/3III1×III2婚配所生子女的发病风险为1/3×1/3×1/4=1/36第52页/共97页III

123I

12IV

1II

12345同一代先证者因为III1发病III2为携带者的机率是2/3II2为致病基因肯定携带者II4是II2的一级亲属携带者的机率1/2III3携带者的机率1/2×1/2=1/4III2×III32/3×1/4×1/4=1/24第53页/共97页III1234I

12IV

12II

12345下一代先证者因为IV1发病III2为致病基因肯定携带者III3是III2的一级亲属携带者的机率1/2III3是III4的舅表兄妹，三级亲属携带者的机率1/8III3×III4婚配所生子女的发病风险为1/2×1/8×1/4=1/64第54页/共97页III

12II

123456I

123IV

1上一代中有先证者因为II6发病I2为致病基因肯定携带者III1、III2是携带者的机率分别是1/2×1/2=1/4III1×III2婚配所生子女的发病风险为1/4×1/4×1/4=1/64第55页/共97页三、Ｘ连锁隐性遗传

X连锁隐性遗传（X-linkedrecessiveinheritance）:位于X染色体上的隐性基因所控制的性状的遗传

这种遗传方式中，带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病第56页/共97页假肥大型肌营养不良征甲型血友病第57页/共97页(一)常见的婚配型AaAAaAAAaAAaAaaAaaAaaaAaAAaAaAaA正常女性1女性携带者：1正常男性：1男性患者：1女性携带者1女性患者：1正常男性：1男性患者：1女性携带者1正常男性：1交叉遗传：在X连锁遗传中，男性的致病基因来至于母亲，将来只传女儿√第58页/共97页（二）

X连锁隐性遗传病的系谱特点

男性患者远多于女性患者，系谱中的病人几乎都是男性男性患者的双亲无病，致病基因来自携带者母亲由于交叉遗传，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见明显的不连续（隔代遗传）第59页/共97页血友病A家系第60页/共97页四、X连锁显性遗传

X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance）：位于X染色体上的显性基因所控制的性状的遗传半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的第61页/共97页抗维生素D佝偻病

第62页/共97页(一)常见的婚配型AaaAaaAaaaAa女性杂合患者1正常女性：1正常男性：1男性患者：1aaAaAaAa女性杂合患者1正常男性：1第63页/共97页(二)X连锁显性遗传病的系谱特点

女性患者多于男性（约2倍），女性病情较轻患者双亲之一必定是患者女患者的子女各有1/2发病男患者的女儿全部发病连续遗传第64页/共97页抗维生素D佝偻病家系

第65页/共97页五、Y连锁遗传Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）：位于Y染色体上的基因控制的性状的遗传，又叫限雄性遗传外耳道多毛

第66页/共97页多毛耳第67页/共97页第二节两种单基因性状的伴随传递一、两种单基因性状的独立传递二、两种单基因性状的联合传递

不连锁——自由组合律

连锁——连锁交换律第68页/共97页

单基因遗传效应可受各种因素影响等位基因的相互作用（纯合子、杂合子表型区别）非等位基因间的相互作用（个体遗传背景不同、修饰基因）环境因素也可使表型发生变异（个体环境不同）

单基因遗传中，可表现出不典型的系谱模式

系谱分析时必须同时考虑影响遗传效应的诸多因素第三节影响单基因遗传效应的因素第69页/共97页一、遗传背景

任何一种性状的产生，包括疾病的产生，都受许多基因的影响。一般将基因组中决定某一性状或疾病表现的主基因以外的其他基因称为这对基因的遗传背景

具有同一致病基因的不同个体，由于遗传背景不同，致病基因在不同个体的表型效应就可能不同

第70页/共97页二、表现度和外显率表现度：基因在个体外显基础上的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体由于各自的遗传或环境背景不同，性状表现程度的差异外显率：指某一显性基因在杂合状态或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比外显率等于100%，为完全外显外显率低于100%，为外显不全或不完全外显

注意：两者的区别（质和量）第71页/共97页三、不规则显性

不规则显性（irregulardominance）：指杂合子个体的显性致病基因不表达或者表达的程度有差异，在系谱中出现隔代遗传的现象

第72页/共97页Marfan综合征家系

第73页/共97页成骨不全病例系谱第74页/共97页概念：杂合子的表现型在个体达到一定年龄后才表现称为延迟显性

原因：致病基因不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现四、延迟显性第75页/共97页慢性进行性舞蹈病（Huntington’schorea）IV12I12

III1234567891011II12345645414442463020第76页/共97页脊髓小脑共济失调I型I

12

II

123456III

1234567891011121314IV

1234564240352341282421第77页/共97页五、基因多效性

一个突变基因或一对基因可以产生多种表现型效应从表面来看，基因的多效性与基因连锁的效应相同，但两者有本质区别

举例：苯丙酮尿症（AR）由苯丙酮酸羟化酶基因缺陷所至。可出现白化症状，也可造成智力障碍，表现出多种临床症状第78页/共97页六、遗传异质性*等位基因异质性：同一基因不同位点或不同性质的突变，可产生相似或完全不同的临床症状如：异常血红蛋白病位点异质性：临床上症状相同或相似的遗传病可以由不同的基因突变所至，并表现出相同或不同的遗传方式如：先天性聋哑可表现为AD，也可表现为AR，甚至可由环境因素所至（拟表型）第79页/共97页先天性聋哑家系（位点异质性）

第80页/共97页概念：基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，其遗传方式称为限性遗传原因：1、解剖学结构上的性别差异；2、性激素分泌差异举例：子宫阴道积水(AR)，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递七、限性遗传第81页/共97页八、从性遗传

常染色体上的基因所控制的性状，在表现型上受性别影响而男女性分布比例或表现程度上的差别，这种遗传方式称为从性遗传如:遗传性早秃

第82页/共97页九、基因组印记

来自父方和母方的同源染色体或等位基因存在功能上的差异，传给子女时可形成不同的表型，这种现象称为基因组印记十、遗传早现

遗传早现是指某些遗传病（主要是常染色体显性遗传病）在世代传递过程中，发病年龄逐代提前、病情逐代加重的现象

第83页/共97页十一、X染色体失活

X染色体失活是指在胚胎发育早期，女性两条X染色体中的一条随机进入异固缩状态，失去活性的现象

第84页/共97页

第四节

单基因遗传病发病风险的估计一、对双亲基因型能推定者发病风险的估计（一）常染色体显性遗传如：家族性多发性结肠息肉IV

123II

12345

I

12III

12345

IV1、IV2、IV3均有1/2发病机会第85页/共97页不规则显性，外显率为70%II12345

I12III1234III4的发病风险=1/2×70%=35%视网膜母细胞瘤第86页/共97页二、对基因型不能推定者发病风险的估计逆概率定律——Bayes定律法计算发病风险前概率:理论概率条件概率:由家庭状况提供的遗传信息条件联合概率:某一种基因型前提下前概率和条件概率同时出现的概率（前概率×条件概率）后概率:每一种条件下的联合概率除于所有假设条件下联合概率之合（联合概率的相对概率），为遗传咨询的主要依据第87页/共97页延迟显性例：慢性进行性舞蹈病

I

12

？II

12III

140岁20岁40岁时表达率70%；20岁时表达率10%

先计算II1是杂合子未发病的概率II1

Aa

aa

前概率

1/21/2条件概率

30%

1联合概率

1/2×3/10=3/20

10/20后概率

3/13

10/13第88页/共97页再计算III1是杂合子未发病的概率III1

Aa

aa

前概率

1/2×3/13=3/26

23/26条件概率

90%

1联合概率

270/2600

2300/2600后概率

270/2570=0.105

2300/2570=0.89510/13III1是杂合子未发病的概率0.105第89页/共97页外显不完全

例如:视网膜母细胞瘤的遗传型是AD，其外显率70％

I

12II

12III

1II1

Aa

aa

前概率

1/2

1/2条件概率

0.3

1联合概率

0.5×0.3=0.15

0.5×1=0.5后概率

0.15/（0.15+0.5）=0.2