遗传学-2010-16-肿瘤遗传学

第十章肿瘤遗传学第一节肿瘤概述第二节肿瘤的发病因素第三节染色体异常与肿瘤第四节癌基因（oncogene）第四节抑癌基因第五节肿瘤发生的一般机制

关于肿瘤，早在中国的殷朝甲骨文即有“瘤”字出现，《黄帝内经》这一书中即有不少肿瘤疾病的记载，如“乳岩”等。而“癌”字的最早出现是在中国宋代东轩居士的

《卫济室书》这一部论著中。在西方国家cancer这单词的出现较medicine为早，

cancer这单词的来源是源于crab（蟹）。癌第十章肿瘤遗传学第一节肿瘤概述2001年前五位主要疾病死亡专率我国的“癌情”肿瘤死亡占死亡总人数的%癌症发病和死亡全世界中国年死亡700万130万年发病1000万160万现有病例1400万200万不同癌症的分布肺癌美国110/10万印度5.8/10万结肠癌美国34/10万印度1.8/10万前列腺癌美国91/10万中国1.3/10万肝癌中国34/10万加拿大＜1/10万宫颈癌巴西83/10万以色列3/10万中国常见癌瘤分布乳腺癌——散发分布鼻咽癌——广东、广西、湖南、福建、江西食管癌——河南、河北、山西胃癌——西北及沿海各省（甘肃、青海、宁夏、江苏、浙江等）肝癌——东南沿海（上海、广西、福建、江苏、广东）肺癌——京、沪、津、辽宁、吉林、河北等宫颈癌——山西、内蒙、陕西、湖北、江西等大肠癌——浙江和长江下游我国癌症死亡谱（1990-1992）城市农村顺序部位顺序部位1肺癌1胃癌2肝癌2肝癌3胃癌3食管癌4食管癌4肺癌5结直肠肛管癌5结直肠肛管癌6白血病6白血病7女性乳癌7宫颈癌8鼻咽癌8鼻咽癌9宫颈癌9女性乳癌10膀胱癌10膀胱癌流行病学——人群分布性别：男＞女,但乳腺癌、胆囊癌却相反职业：扫烟囱工人→阴囊癌(Pott,1775年〉

苯胺染料工人→膀胱癌(Rehn,1895年)种族：鼻咽癌——广东人皮肤癌——白种人口腔癌——印度人胃癌——日本人肿

瘤肿瘤：细胞增值与凋亡失控，扩张性增生形成的新生物。肿瘤的生物学特征1.失去了对终止细胞增值信号和细胞分化信号的反应－－无限增殖2.逃避了细胞凋亡和衰老－－细胞永生3.失去了细胞的区域性限制－－侵袭和转移4.自主的血管生成能力－－保证了肿瘤的营养

分类良性肿瘤（benigntumor）a)细胞被周围正常组织所局限，常有一层纤维结缔组织包围；b)生长缓慢，呈膨胀性，对周围组织不具侵袭破坏性,

不发生远处转移

恶性肿瘤(malignanttumor-Cancer)a）细胞呈侵润性生长，周围无结缔组织包围；b）生长速度快，侵袭和破坏周围正常组织,向远处转移和播散;c)

形成继发性肿瘤。区别点：侵润与转移肝癌并腹水

第二节肿瘤的发病因素第十章肿瘤遗传学一、环境因素物理因素：射线、机械刺激、热刺激化学因素：无机物、有机物3.生物因素：病毒、寄生虫第十章肿瘤遗传学直接致癌物烷化剂、亚硝酰胺类间接致癌物促癌物糖精多环芳烃类烤制、熏制鱼类亚硝胺类油煎食品，酸菜二、遗传因素家族聚集性癌家族：表现为显性遗传方式、腺癌较多、早发多发。家族性癌第十章肿瘤遗传学Lynch癌家族综合征、Li-Fraumeni综合征遗传性单基因遗传：视网膜母细胞瘤癌前病变：家族性遗传性结肠息肉多基因遗传：肺癌遗传易患性：染色体不稳定综合征——着色性干皮病第十章肿瘤遗传学山西省阳泉市部分人口食管癌流行病学调查1/10人口调查，13万人（228个食管癌家系及对照）。结果：EC一级亲属发病率：3.89%；遗传度52.6%EC二级亲属发病率：1.10%；遗传度31.2%

对照一般人群：0.60%。结论：遗传因素在阳泉食管癌发病中起到非常重要的作用。第十章肿瘤遗传学

一、染色体脆性部位与肿瘤

脆性部位：染色体上的某一点在一定条件下，易于发生变化而形成裂隙或断裂。第十章肿瘤遗传学第三节染色体异常与肿瘤罕见型脆性部位5-嗅脱氧尿苷（10q25）远霉素敏感脆性部位（16q22、17p12）叶酸敏感的脆性部位

第十章肿瘤遗传学普通型脆性部位部位有71个脆性部位与恶性肿瘤的关系罕见型脆性部位的表达为染色体重排的基础恶性淋巴瘤的脆性部位12q13,t（12；14）（q13;q32)普通型脆性部位为恶性肿瘤的癌基因的部位

Wilms瘤是del(11)(p13p14)

第十章肿瘤遗传学二、染色体不稳定综合征与肿瘤

染色体不稳定：一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷而染色体不稳定，易发生断裂或重排。身体矮小，面部出现红斑皮疹红斑呈蝴蝶状，致病基因BLM位于15q26.1。Bloom综合征（BS)

第十章肿瘤遗传学Fanconi贫血（FA)常染色体隐性遗传。全血细胞减少，白血病发生率高20倍。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。缺少核酸外切酶，非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13。

第十章肿瘤遗传学常染色体隐性遗传病，1岁起进行性小脑共济失调。4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。毛细血管扩张性共济失调症（AT)着色性干皮病（XP)第十章肿瘤遗传学常染色体隐性遗传病。皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。缺少核酸酶，DNA的切除修复系统有缺陷，不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。

1.肿瘤染色体数目异常2.肿瘤染色体结构异常

标记染色体：结构异常的染色体。

第十章肿瘤遗传学三、染色体异常与肿瘤慢性粒细胞白血病（CML）

Ph染色体

t（9；22）（q34；q11）

第十章肿瘤遗传学第十章肿瘤遗传学Burkitt淋巴瘤t（8；14）（q24；q32）第十章肿瘤遗传学

双微体（DM）扩增的DNA脱离染色体、分散、成双的染色质小体肿瘤细胞中基因扩增的主要细胞遗传学标记第十章肿瘤遗传学第十章肿瘤遗传学

同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点

经分裂、增殖而成的克隆

同一突变细胞但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。

克隆演化（cloneevolution)

主导克隆---干系(stemline)--众数(modalnumber)

非主导克隆---旁系(sideline)第十章肿瘤遗传学一、发现

1910年Rous将鸡肉瘤无细胞提取液注射到鸡身上，发现鸡产生了肉瘤。其后人们发现其中含有Rous肉瘤病毒（RSV）。1969年Heubner提出病毒基因致癌假说。病毒中可以引起肿瘤发生的基因称为病毒癌基因。第十章肿瘤遗传学第四节癌基因

1970年Baltimore和Temin发现致癌的RNA病毒中存在反转录酶,提出原病毒假说,认为RNA病毒通过逆转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组,能形成肿瘤。第十章肿瘤遗传学

1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列——细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。第十章肿瘤遗传学癌基因：能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤的基因癌基因可以分为两类：

病毒癌基因（v-onc），分为DNA病毒癌基因和RNA病毒癌基因。Rous病毒的癌基因命名为v-src，为RNA病毒癌基因。

细胞癌基因（c-onc），又称为原癌基因。在正常的细胞中原癌基因具有正常的生理功能。病毒癌基因与细胞癌基因的关系：v-onc起源于c-onc。c-onc数目多v-onc，并且两者存在同源序列。v-onc序列为病毒的无功能片段。突变型v-onc在宿主体内可通过易位形成野生型癌基因，引起肿瘤。第十章肿瘤遗传学第十章肿瘤遗传学癌基因的功能和分类1生长因子：sis、PDGF2生长因子受体：erbB1，EGFR3信号传递因子：src、Ras

4核转录因子：Raf（细胞质）

myc，fos，jun等。

5细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子第十章肿瘤遗传学二、癌基因的激活第十章肿瘤遗传学1.基因扩增第十章肿瘤遗传学2.

基因突变第十章肿瘤遗传学3.基因重排第十章肿瘤遗传学第十章肿瘤遗传学启动子插入鸟类白细胞增生病毒（ALV）无病毒癌基因，但其启动子强大，可导致癌基因过度表达。癌基因相互作用第十章肿瘤遗传学一、抑癌基因（tumorsuppressinggene）发现体细胞杂交第十章肿瘤遗传学第五节抑癌基因Harris（1971年）和Klein等20年前实验鼠正常细胞×肿瘤细胞

丧失成瘤性鼠杂种细胞（表型正常）

形成肿瘤鼠出现逆分化（肿瘤表型）继续培养2.染色体分析Rb基因的最小重叠区分析（13q14）第十章肿瘤遗传学二、种类第十章肿瘤遗传学三、作用机制杂合性丢失（lossofheterozygosity，LOH）第十章肿瘤遗传学视网膜母细胞瘤（RB）

遗传性非遗传性（散发型）

AD遗传散发家族史无双侧单侧(约90%）早发晚发

20～25%75～80%第十章肿瘤遗传学

1971年，Knudson以研究视网膜母细胞瘤的发生为基础，提出二次打击假说。第十章肿瘤遗传学第七章肿瘤遗传学--第四节抑癌基因

RbGene

RbGene突变

Cyclin（CDK，CKI）

磷酸化

pRb蛋白pRb蛋白（激活）去磷酸化（失活）