《药理学》第42章 人工合成抗菌药

人工合成抗菌药1抗生素和人工合成抗菌药抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物作用。人工合成的抗菌药：完全由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。21932年，Domagk发现百浪多息抗溶血性链球菌——诺贝尔医学及生理学奖。磺胺——流行性脑脊髓膜炎、鼠疫。3合成类抗菌药

喹诺酮类

磺胺类

甲氧苄啶类

硝基呋喃类

硝基咪唑类

4

第一节喹诺酮类

基本结构：4-喹诺酮5分类第一代第二代第三代：萘啶酸（1962，已弃用）：吡哌酸（1974）：氟喹诺酮类（含“F”）1990年前上市

(左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星)

(诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星)喹诺酮类抗菌药：新氟喹诺酮类第四代注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类

6F:抗菌活性↑，抗金葡菌哌嗪环:抗金葡菌抗铜绿假单胞菌活性↑F:肠道吸收↑，t1/2↑12347

革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌───────────────────杆菌科细菌绿脓杆菌葡萄球菌

萘啶酸＋——吡哌酸＋＋—氟喹诺酮类＋＋＋───────────────────第三代喹诺酮类：G+菌、G-菌、厌氧菌、结核杆菌第四代喹诺酮类：G+菌、G-菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体、军团菌8抗菌机制

抑制细菌DNA回旋酶（G-)和DNA拓扑异构酶IV（G+)

抑制DNA螺旋酶功能

DNA超螺旋结构不能封口细菌DNA单链断裂细菌死亡

意义：选择性抑制细菌DNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般毒性小9DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋DNA回旋酶对DNA负超螺旋形成模型图喹诺酮类抗菌药(-)(-)(+)(-)(-)(-)1011抗菌机制

改变细胞壁糖肽的构成糖肽降解菌体裂解

诱导DNA的SOS修复DNA错误复制基因突变12耐药机制通过染色体突变引起1.作用靶位构象改变

DNAgyrA基因突变→细菌DNA回旋酶改变→与quinolones

亲和力↓2.细胞膜通透性改变

cfxB和nfxB基因突变→细菌细胞膜蛋白孔道改变和缺失→quinolones进入减少3.主动外排增加

norA基因高表达→主动泵蛋白增多→quinolones蓄积↓4.质粒介导的耐药性

产生灭活酶13共同特性（三、四代氟喹诺酮类）抗菌谱广：三代氟喹诺酮类：对多种G＋（金葡菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等），G－细菌（尤其是G－杆菌），结核杆菌、厌氧菌有强大杀菌作用。四代氟喹诺酮类：保留三代氟喹诺酮类抗菌谱，扩大至对衣原体、支原体、军团菌亦有效。2.为静止期杀菌剂14共同特性（三、四代氟喹诺酮类）3.杀菌作用强大迅速4.有较明显的PAE5.抗药性少，与其它抗菌药无交叉抗药性（对耐药金葡菌、绿脓杆菌亦有效）15共同特性临床应用广泛

1.呼吸系统感染：G-杆菌、铜绿假单胞菌、金葡菌等引起的肺炎，可用于军团菌和分枝杆菌感染，及一些支原体、衣原体肺炎2.泌尿生殖系感染：肠球菌属、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌引起的尿路感染、尿道炎、前列腺炎等3.胃肠感染：志贺菌、沙门菌引起的腹泻、胃肠炎、痢疾耐药菌株引起的伤寒4.骨、关节感染（G-杆菌）165．皮肤软组织感染（G-杆菌）

氟喹诺酮+抗厌氧菌药物——糖尿病足6．其他：

多药耐药肺结核、非典型分枝杆菌感染培氟沙星——化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。环丙沙星——预防炭疽热、治疗兔热病17共同特性药代动力学特性良好1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂）可络合二价、三价阳离子——不能和含有这些离子的食品、药品同服。2)半衰期相对长3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大4)分布广泛，组织药物浓度高培氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星可以过BBB，左氧氟沙星细胞内浓度高5)大多数以原形经肾排泄18共同特性不良反应少，发生率平均约为5%

胃肠反应

中枢神经系统反应(多见于合用茶碱或非甾体抗炎药)：失眠、癫痫

环丙沙星>依诺沙星>培氟沙星

机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合

防范：神经系统疾病患者慎用不与茶碱、非甾体抗炎药合用

19

关节痛，关节炎

机制：可损害幼年动物关节软骨

防范：孕妇和婴幼儿慎用

变态反应：光敏反应

表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美

沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星

20应用注意

影响骨骼发育——孕妇、婴幼儿慎用

CNS不良反应——神经系统病史者慎用

VitB1、B12可部分对抗

主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量

注意药物相互作用21药物相互作用1、抗贫血药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其吸收，避免同服2、抑制咖啡因、华法林、茶碱的代谢血药浓度3、避免与H2受体阻断药合用4、尿碱化药降低溶解度结晶尿5、呋喃妥因拮抗喹诺酮类抗尿道感染的作用22

第三代喹诺酮类

抗菌谱广，对PG耐药的淋球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌有效

粪便、肾脏、前列腺中血药浓度高临床应用：肠道、泌尿生殖道感染氟哌酸（Norfloxacin,诺氟沙星）23

第三代喹诺酮类

抗菌谱最广，体外抑菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效）

对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及流感杆菌、结核杆菌抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效

对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感

环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴）24

临床应用

G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道等感染，骨髓炎、化脓性关节炎及败血症，铜绿假单胞菌和耐药的G+菌感染。急性淋球菌尿道感染疗效极好。25氟嗪酸（氧氟沙星，ofloxacin）

第三代喹诺酮类

抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好

痰、尿液及胆汁中药物浓度高，在脑脊液中浓度高，尿液中浓度是喹诺酮类中最高

用于下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病(二线抗结核药)26

第三代喹诺酮类

抗菌谱、抗菌活性与诺氟沙星相似，对军团菌、MRSA有效口服吸收好，血药浓度高，半衰期长

用于敏感菌和葡萄球引起的呼吸道、泌尿道感染、妇科感染、骨关节感染、败血症、脑膜炎、淋病等

培氟沙星（pefloxacin）

27

第三代喹诺酮类

抗菌谱、抗菌活性与诺氟沙星相似，对厌氧菌作用差口服吸收好，经肾排泄

用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、妇科、肠道感染、耳鼻喉及皮肤软组织感染

依诺沙星（enoxacin）

28

第四代喹诺酮类

对G+球菌，耐药金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效，对各种厌氧菌、铜绿假单胞菌、衣原体、支原体的作用强于氧氟沙星和环丙沙星

穿透力强，组织浓度高，半衰期长（17.6h）

用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病

斯帕沙星（sparfloxacin）

29左氧氟沙星（levofloxacin）第四代喹诺酮类，对G+、G-球菌、衣原体、支原体、军团菌抗菌活性强呼吸道、泌尿道、妇科、胃肠道感染

30洛美沙星（lomefloxacin）二氟喹诺酮类，第四代喹诺酮类，抗菌谱：高度敏感：肠杆菌科，奈瑟球菌，军团菌中度敏感：假单胞菌属，葡萄球菌属，不动杆菌属对支原体、衣原体、结核杆菌的作用不如对G-和G+菌的作用临床应用：呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤、软组织、骨组织感染不良反应：光毒性（与用药时间有关）31芦氟沙星（rufloxacin）第四代喹诺酮类，抗菌谱：G+，G-（大肠埃希菌）临床应用：敏感菌引起的下呼吸道、泌尿道感染不良反应：过敏反应、胃肠道及中枢系统反应32氟罗沙星（fleroxacin）第四代喹诺酮类，三氟喹诺酮类口服抗菌药抗菌谱：G+，G-，分枝杆菌，厌氧菌，支原体，衣原体——抗菌作用强大临床应用：敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统、胃肠道感染口服吸收好，t1/2长33第二节磺胺类

34临床评价

第一个用于人体的抗菌药

广谱抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多

对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效

可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便

——二线用药

35抗菌机制

氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似竞争性地与FH2合成酶结合抑制FH2合成抑制核酸合成抑制细菌生长繁殖

36二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类一碳单位嘌呤嘧啶核酸37耐药机制细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌FH2合成酶改变，亲和力下降细菌外排药物能力增强细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低

38药理作用广谱：G+、G-菌敏感菌：化脓性链球菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等

39体内过程口服易吸收，血浆蛋白结合率高（除磺胺嘧啶外）广泛分布至细胞外液，能透过血脑屏障肝脏内代谢，经肾脏排出

40临床应用全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染

41不良反应肾脏损害表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见

机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成结晶，损害肾脏预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水血液系统损害表现：红细胞、粒细胞、血小板减少机制：抑制造血系统FH4合成预防：查血常规；及时停药，

6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用

42不良反应过敏反应：皮疹、药热、剥脱性皮炎、光敏性皮炎

核黄疸：多发于新生儿，与胆红素竞争血浆蛋白结合，游离胆红素↑肝脏损害：黄疸，肝功能减退，急性肝坏死药物相互作用：

升高wafarin、降糖药的作用普鲁卡因降低磺胺药的疗效——可代谢成PABA43分类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收根据t1/2长短分为三类：短效类（<10h）：磺胺异噁唑（SIZ）、磺胺二甲嘧啶中效类（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑（ＳＭＺ）

长效类（>24h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）磺胺间甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）44用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少

柳氮磺嘧啶（SASP）磺胺吡啶5-氨基水杨酸酞磺胺嘧啶（PST）磺胺嘧啶结肠炎、直肠炎肠道术前预防感染早期类风关关节炎肠炎细菌性痢疾45外用磺胺药磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等

46磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）中效磺胺类对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病，用于艾滋病患者奴卡菌感染肾损害较常见47磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）中效类磺胺，又称新诺明抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等变态反应较常见，可造成肾损害48磺胺异噁唑（sulfafurazole）

短效类磺胺对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用良好，对炭疽杆菌、破伤风杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌敏感用于敏感菌所致泌尿道感染、脑膜炎、化脓性扁桃体炎、慢性鼻窦炎、慢性胆囊炎及慢性前列腺炎不良反应较多49

甲氧苄啶50甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）作用机制——抗菌增效剂选择性抑制二氢叶酸还原酶增强磺胺类疗效临床应用：与SMZ或SD合用：泌尿道感染（尿中浓度高）、消化道、呼吸道感染