《药理学》Chapter 20 镇痛药

第二十章镇痛药

Chapter20Analgesics

1知识要点1.吗啡的作用及原理，阿片受体分型及意义，临床应用及不良反应，中毒抢救及禁忌证。

2.人工合成镇痛药哌替定、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛的作用特点、临床应用及成瘾性。

3.丁丙诺啡、喷他佐辛、曲马朵的特点及应用。

4.阿片受体拮抗药：纳洛酮、纳屈酮的作用。2疼痛快痛（剧痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失。慢痛（钝痛）：

定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。3疼痛的传入递质：谷氨酸（Glu）P物质4癌症疼痛5疼痛的严重程度与抑郁症严重程度呈正相关6病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用；剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义。对诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。72004年国际疼痛学会把每年10月中旬的第一周定为“世界疼痛日”

8缓解疼痛的药物9

镇痛药（analgesics）定义：一类作用于CNS缓解或消除疼痛的药物，用于治疗各种原因引起的急、慢性疼痛。又称阿片类镇痛药，opiateanalgesics麻醉性镇痛药，narcoticanalgesics

成瘾性镇痛药，opioidanalgesics10阿片opioids数千年前吗啡morphine哌替啶美沙酮埃托啡芬太尼镇痛成瘾18061950s—至今梦神，上帝给人的最好的礼物11JuliusAxelrod(1912-2005)SolomonSnyder(1938-?)CandacePert（发现阿片受体）师从天才12阿片受体μ受体1、2

δ受体1、2

κ受体1、2、3

13分布广泛与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质阿片受体密度高。镇痛作用与μ、δ、κ3种阿片受体有关.14阿片受体激动效应激动时效应μδκ镇痛主要为μ1介导++++呼吸抑制+++++瞳孔缩小缩小-胃肠活动减少减少-平滑肌痉挛++++-行为、精神活动μ1:欣快++欣快++烦躁不安++μ2:镇静++镇静++镇静++身体依赖性+++++15内源性阿片肽甲硫氨酸-脑啡肽亮氨酸-脑啡肽β-内啡肽强啡肽A&B强吗啡肽І&П

Tyr-Gly-Gly-Phe-(MetorLeu)-….β-内啡肽16内源性阿片肽镇痛产生机制突触后膜突触前膜P物质阿片受体含脑啡肽神经元痛觉传导方向痛觉17内源性阿片肽阿片受体AC(+)(-)K+外流↑Ca2+内流↓突触前膜递质释放↓后膜超极化痛觉信号传入(-)疼痛感受神经元神经递质：Glu、P物质μ受体μ受体二级上传神经元前膜后膜AC-腺苷酸环化酶18阿片生物碱菲类：吗啡和可待因，是主要镇痛成分。

异喹啉类：罂粟碱，无镇痛作用，松弛血管平滑肌的作用。19阿片类镇痛药

Opioidanalgesics可待因吗啡纳洛酮（μ受体拮抗剂）20疼痛感受器脊髓脊髓后角臂旁核延髓脑桥皮质丘脑内侧（+）脊髓后角的μ-受体、-受体和-受体：：

（+）位于脑桥和延髓的网状结构、中脑导水管周围灰质、下丘脑、边缘系统μ-受体和-受体药物镇痛产生机制21

药物μκ激动剂++部分激动剂±+拮抗剂--海洛因喷他佐辛纳洛酮22部分激动剂剂量增大到一定程度后呼吸抑制及镇痛出现最高极限，较安全，但镇痛不满意23Drugsμδκ激动剂吗啡++++++可待因+++派替啶（杜冷丁）++++美沙酮+++\\埃托啡+++++++++芬太尼++++\部分激动剂喷他佐辛+-+++纳布啡+-（+）（++）拮抗剂纳络酮------纳曲酮------24激动剂1.高效能激动剂：吗啡，Morphine氢化吗啡，Hydromorphone海洛因，Heroin芬太尼，Fentanyl派替啶，Pethidine2.中等效能激动剂：可待因，Codeine25吗啡(morphine)体内过程：吸收：口服易吸收，首关效应强，生物利用度25%分布：血浆蛋白结合率30%，分布于全身，但较难通过BBB（3%）代谢：肝内生物转化，代谢物吗啡-6-葡萄糖醛酸活性更强，难通过BBB排泄：主要肾排，少量粪排、乳汁排泄肾功能不全和老年人排泄慢，易蓄积中毒26药理作用：271.中枢系统：作用于大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区(1)镇痛：对慢性疼痛作用优于锐痛提高痛阈，意识清楚镇静，欣快(2)抑制呼吸:(-)脑桥呼吸调整中枢

↓呼吸中枢对CO2的敏感性过量致死的主要原因中毒表现有潮式呼吸用于心源性哮喘的原因之一28(3)镇咳:(-)延髓咳嗽中枢(4)缩瞳：(+)中脑的μ受体和受体→(+)支配瞳孔括约肌的副交感神经(5)恶心呕吐：(+)延髓催吐化学感受区(6)其他：(-)促性腺激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放激素的释放→LH、FSH、ACTH↓(-)抗利尿激素的释放中毒表现有针尖状瞳孔用于止咳292.外周作用(1)兴奋内脏平滑肌：增加胃肠道张力、抑制中枢→蠕动↓、便意迟钝→便秘增加输尿管和膀胱平滑肌张力→尿潴留胆道括约肌收缩→胆绞痛，急性胰腺炎抑制子宫收缩力及收缩频率→产后大出血(2)心血管系统：非特异性组胺释放→血管舒张→体位性低血压抑制呼吸→CO2

潴留→脑血管扩张用于止泻303.免疫系统免疫抑制：抑制淋巴细胞增殖减少细胞因子分泌减弱NKC细胞毒抑制HIV诱导的免疫反应毒品吸食者易感HIV的可能原因31临床作用：1.镇痛用于各种原因导致的疼痛，尤其剧痛和其他镇痛药无效的疼痛。胆、肾绞痛：加用M受体阻断药如阿托品心肌梗死性心前区剧痛：镇静和扩血管对神经压迫性疼痛疗效较差322.心源性哮喘的辅助治疗急性左心衰竭→急性肺水肿→呼吸困难吗啡类药物作用：

(1)镇静+欣快→烦躁恐惧↓

(2)抑制呼吸中枢对CO2敏感性→呼吸变深慢

(3)扩张血管→↓回心血量→↓心脏负荷333.止咳吗啡对各种原因引起的咳嗽均有效。因成瘾性强，一般不用。必要时，以可待因用于治疗干咳无痰的病人。4.止泻吗啡可减轻急慢性腹泻的症状。除非必要，临床忌用吗啡止泻。34不良反应：治疗量常见不良反应：恶心、呕吐；嗜睡、头晕；便秘、右上腹不适、少尿、排尿困难；呼吸缓慢；体位性低血压、心动过缓等35长期使用引起耐受和依赖性：耐受性：表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短可能与一种阻止吗啡入BBB的一种糖蛋白增加以及孤啡肽生成增加有关36长期使用引起耐受和依赖性：耐受性:药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：

1.受体下调2.受体磷酸化

3.受体下陷4.G蛋白脱偶联

5.激活腺苷酸环化酶上调

6.孤啡肽生成增加——对抗阿片类药物作用。37药理作用戒断症状镇痛疼痛敏感性增高欣快烦躁不安、焦虑镇静兴奋、失眠便秘腹泻呼吸抑制过度换气、汗毛竖立依赖性：表现为躯体依赖性和精神依赖性停药后出现戒断症状，病人出现病态人格，有明显强迫性觅药行为（成瘾）等38阿片类药物身体依赖性的机制长期给药蓝斑核脊髓背根神经节旁巨细胞核阿片受体(+)AC-cAMP系统↑神经组织对阿片产生适应性撤药不适应自主神经系统功能紊乱39阿片类药物精神依赖性的机制长期给药中脑腹侧被盖区伏核区DA神经元阿片受体(+)DA↑DA神经元(+)精神依赖性40过量引起急性中毒：表现：昏迷、针尖样瞳孔、潮式呼吸、血压下降、紫绀、体温下降，呼吸麻痹。抢救：人工呼吸适度给氧加用呼吸兴奋剂静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮41禁忌症：呼吸抑制→

哮喘、呼吸功能不全的患者禁用增高颅内压→颅脑外伤者禁用抑制子宫收缩→禁用于分娩止痛可通过乳汁分泌→哺乳期妇女禁用42药物相互作用：1.镇静催眠药、三环类抗抑郁药、乙醇等可增强吗啡的中枢抑制效应，延长其作用时间；2.吩噻嗪类药物如氯丙嗪可增强吗啡的镇静、镇痛及心血管作用。3.苯丙胺（安非他明）：提高吗啡的镇痛作用，克服镇静作用，减少吗啡用量4.抗组胺药：增强吗啡的镇痛作用，减少吗啡用量43吗啡药物作用特点总结镇痛代表吗啡类，止痛同时惹欣快，止喘止咳又止泻，长期应用易成瘾，过量中毒呼吸抑，纳洛酮救针尖瞳。44可待因(Codeine)化学结构：吗啡的衍生物，吗啡第3位酚羟基的甲基取代物体内过程：脂溶性>吗啡，更易通过中枢肝代谢，脱甲基为吗啡发挥作用药理作用：镇痛=1/2-1/10吗啡，镇咳=1/4吗啡临床应用：中等程度的止痛和剧烈干咳不良反应：呼吸抑制<吗啡，无镇静作用，欣快、成瘾<吗啡45人工合成的阿片类镇痛药1.特点：安全有效、成瘾性低2.代表药物：

哌替啶(杜冷丁)

芬太尼美沙酮

46临床应用：1.镇痛：代替吗啡用于各种剧痛产妇临产前2-4h禁用2.心源性哮喘3.麻醉前给药和人工冬眠：减少麻醉药用量，缩短诱导期冬眠合剂=氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶47不良反应：治疗量：可致恶心、呕吐、体位性低血压等。久用：产生耐受性和成瘾性。过量：明显抑制呼吸。禁用：支气管哮喘和颅脑外伤病人。48药物相互作用：与MAO抑制药合用可引起高热、惊厥、呼吸抑制、昏迷甚至死亡；氯丙嗪、异丙嗪、三环类抗抑郁药加重本品的呼吸抑制；苯巴比妥诱导肝药酶可增加本品的血浆清除率，加速药物排泄。49哌替啶(Pethidine，杜冷丁)体内过程：口服生物利用度40-60%，一般注射给药。血浆蛋白结合率40%，半衰期3小时。经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用。50药理作用：

1.中枢神经系统

(1)镇痛效力约为吗啡的1/7-1/10。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短。

(2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应。

(3)抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性。

(4)兴奋延脑催吐化学感受区→恶心呕吐

(5)增加前庭器官的敏感性→眩晕512.平滑肌

(1)提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动。

因作用时间短—不引起便秘

(2)引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡

(3)大剂量收缩支气管平滑肌523.心血管系统

(1)体位性低血压

扩张血管，外周阻力↓，抑制压力感受器反射

促进组胺释放

(2)抑制呼吸——CO2积蓄——脑血管扩张———颅内压增高。53临床应用：

1.镇痛

对各种疼痛有效。

绞痛患者需合用解痉药（阿托品）

镇痛作用、成瘾性弱于吗啡

能通过胎盘，产妇临产前2-4小时内不宜使用。

542.麻醉前给药及人工冬眠

镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量。

与氯丙嗪、异丙嗪合用—冬眠合剂3.心源性哮喘

镇静和欣快，减轻病人的烦躁和恐惧

抑制中枢对CO2敏感性————呼吸由浅快变深慢

扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷55芬太尼(fentanyl)药理作用：-受体激动药，镇痛作用强，约为吗啡80倍。不良反应：对心血管系统影响小，常用于心血管手术麻醉也引起呼吸抑制、欣快和成瘾性。临床应用：用于各种原因引起的剧痛。与氟哌利多合用作为神经松弛镇痛，完成某些小手术或医疗检查等。和氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，增强麻醉效果56美沙酮(Methadone)药理作用：-受体激动药镇痛强度与吗啡相当，持续时间长；体内过程：t1/2长，达35h，易蓄积不良反应：抑制呼吸，缩瞳，便秘等作用弱；成瘾性产生较慢，戒断症状轻。临床应用：各种剧痛，吗啡和海洛因的脱毒治疗。57部分激动剂丁丙诺啡，nuprenorphine喷他佐辛，Pentazocine曲马朵，tramadol58丁丙诺啡（nuprenorphine）作用机制：μ受体部分激动剂封顶效应：剂量达到一定血药浓度后，效应不再随剂量升高而增加，具有较高安全性临床应用：镇痛和阿片类依赖的脱毒治疗给药方式：舌下含服，避开首关效应肌注、静注59喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)作用机制：κ受体激动药和μ受体拮抗药和部分激动剂药理作用：具有封顶效应镇痛效果是吗啡的1/3呼吸抑制是吗啡的1/2不良反应：无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡有催瘾作用大剂量可加快心率和升高血压临床应用：慢性疼痛，非限制性镇痛药60曲马朵（tramadol）作用机制：μ-受体弱激动药，可阻断NE的重摄取，增加中枢5-HT的释放。临床应用：外科、产科手术及晚期肿瘤疼痛，效果≈哌替啶不良反应：如呼吸抑制、便秘等较吗啡类药物少见，药物耐受性和药物依赖性也较轻急性中毒表现为呼吸抑制和惊厥，可用纳洛酮和地西泮。61

作用机制:可能与通过抑制脑干网状结构上行激活系统、阻滞脑内多巴胺受体的功能有关。治疗量无成瘾性。药理作用：具有镇痛、镇静、催眠及安定作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于解热镇痛药。临床应用：对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果较好对急性锐痛(如手术后疼痛，创伤性疼痛等)、晚期癌症痛效果较差。其他：罗通定(Rotundine)62阿片受体拮抗剂纳洛酮naloxone纳曲酮naltrexone化学结构：均与morphine相似；作用机制：对μ、δ和κ受体均有竞争性拮抗作用。给药方式：口服利用度低，一般注射给药。63药理作用：能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等。临床应用：阿片类药物中毒解救诱导戒断症状，用于阿片类成瘾的鉴别诊断试用于中风、乙醇中毒、脊髓和脑创伤试用于阿片类成瘾戒毒后复吸的治疗不良反应：对长期应用阿片类药物者有催瘾作用；64肿瘤疼痛的治疗51.1%癌症病人有不同程度的疼痛，70%的晚期癌症病人认为癌痛是主要症状，30%的癌症病人有难以忍受的剧烈疼痛。65止痛药物非阿片类药物适用于轻至中度疼痛非甾体类抗炎镇痛药物-芬必得阿片类药物用于中至重度疼痛可待因（弱效）、吗啡（强效）辅助性药物抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗惊厥、糖皮质激素安定66肿瘤疼痛三阶梯治疗第