乳腺癌辅助化疗及全程管理

乳腺癌辅助化疗及全程管理第1页/共51页早期乳腺癌的辅助化疗发展史1970s1980s1990s2000sCMF蒽环类紫杉类蒽环类化疗可显著降低复发与死亡风险含蒽环类方案中增加紫杉类化疗可显著提高疗效EBCTCG.Lancet2012;379:432-444.第2页/共51页蒽环类药物的毒性日益受到关注蒽环类药物长期毒性反应充血性心力衰竭骨髓增生异常继发白血病联合曲妥珠单抗心脏毒性进一步增加含紫杉类的非蒽环类化疗方案可供选择TC（多西他赛+环磷酰胺）TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）PH（紫杉醇+曲妥珠单抗）第3页/共51页USO9735：研究设计Jonesetal.JClinOncol.2006;24:5381-87.主要终点：DFS次要终点：OS，安全性R4xTC(N=506)多西他赛 75mg/m2环磷酰胺 600mg/m2多柔比星 60mg/m2环磷酰胺 600mg/m24xAC(N=510)Q3w×4临床I-III期乳腺癌(N=1016)第4页/共51页JonesS.etal.JCO2006TCvsAC第5页/共51页Jonesetal.JClinOncol.2009;27:1177-83.USO9735：TC较AC显著改善DFS和OSDFSOSTC方案较AC方案显示出更好的生存获益，成为早期乳腺癌患者可供选择的辅助化疗方案第6页/共51页研究方法KariB.etal.SABCS.2013.Poster：P3-12-10WisconsinOncology

NetworkStudy研究背景与目的4个周期的TC三周方案在淋巴结阴性或低危淋巴结阳性乳腺癌中较为常用剂量密集方案往往有助于降低毒性、改善治疗结果WisconsinOncology

Network设计了该项开放性单臂II期临床研究，以评估4个周期的剂量密集TC方案（ddTC）辅助治疗早期乳腺癌患者的可行性研究设计

方案可行定义为至少60%的患者能在10周内完成治疗总剂量的90%多西他赛 75mg/m2环磷酰胺 600mg/m2Q2w×4N-或低危N+早期乳腺癌(N=42)第7页/共51页Wisconsin：90%患者在10周内完成治疗患者数天数减量完成治疗的天数KariB.etal.SABCS.2013.Poster：P3-12-10第8页/共51页KariB.etal.SABCS.2013.Poster：P3-12-10Wisconsin：ddTC耐受性与标准TC相似第9页/共51页多西他赛+环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2-扩增早期乳腺癌：一项单组、开放性II期研究研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比，多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案(多西他赛+环磷酰胺)中增加1年曲妥珠单抗，用于治疗HER2-扩增的早期乳腺癌患者的疗效，并评估是否该方案在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A-扩增和TOP2A-非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析JonesSE,etal.LancetOncol

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3,2013/10.1016/S1470-2045(13)70384-XHER2-扩增的可手术、组织学确认的浸润性早期乳腺癌年龄18-75岁ECOGPS≤1N=4934xq21d多西他赛75mg/m2，iv环磷酰胺600mg/m2，iv曲妥珠单抗4mg/kg(负荷剂量)d1，2mg/kgd1，8和15，iv曲妥珠单抗6mg/kgq3w，持续1年第10页/共51页结果：数据以%(95%CI)表示2年DFS3年DFS2年OS3年OS所有患者(n=493)97.8%(96.0-98.8)96.9%(94.8-98.1)99.2%(97.8-99.7)98.7%(97.1-99.4)淋巴结状态淋巴结阳性(n=102)96.9%(90.7-99.0)93.5%(86.2-97.1)100%97.7%(91.3-99.4)淋巴结阴性(n=391)98.1%(96.0-99.1)97.8%(95.6-98.9)98.9%(97.2-99.6)98.9%(97.2-99.6)≤1.0cm淋巴结阴性(n=95)100%100%100%100%肿瘤大小≤1.0cm(n=107)100%100%100%100%1.1-2.0cm(n=224)98.1%(95.0-99.3)96.5%(92.8-98.3)99.5%(96.8-99.9)99.5%(96.8-99.9)>2.0cm(n=162)96.0%(91.3-98.2)95.2%(90.2-97.7)98.1%(94.1-99.4)96.6%(92.0-98.6)基因拷贝数TOP2A扩增(n=190)97.8%(94.2-99.2)97.2%(93.4-98.8)99.5%(96.2-99.9)98.9%(95.6-99.7)TOP2A非扩增(n=248)97.9%(94.9-99.1)96.4%(92.9-98.2)98.8%(96.2-99.6)98.3%(95.4-99.3)cMYC扩增(n=99)96.8%(90.4-99.0)96.8%(90.4-99.0)99.0%(93.0-99.9)99.0%(93.0-99.9)cMYC扩增(n=337)98.1%(95.8-99.1)97.1%(94.4-98.5)99.1%(97.2-99.7)98.8%(96.7-99.5)JonesSE,etal.LancetOncol

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3,2013/10.1016/S1470-2045(13)70384-X第11页/共51页结果：493例患者2年DFS是

97·8%(95%CI96·0–98·8)，2年OS是99·2%(95%CI97·8–99·7).01224360122436020406080100DFS(%)020406080100OS(%)意向治疗人群(ITT)的DFS和OS多变量分析表明，淋巴结阳性(HR2.66，95%CI0.91-7.82，p=0.08)和雌激素受体-阴性(HR0.41,雌激素受体-阳性vs.阴性，95%CI0.14-0.19，p=0.10)为DFS的潜在预后因素，但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足，无法进行OS的多变量分析时间(月)时间(月)JonesSE,etal.LancetOncol

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3,2013/10.1016/S1470-2045(13)70384-X第12页/共51页BCIRG006：研究设计Slamon

etal.NEngJMed.2011;365:1273-83.主要终点：DFS次要终点：OS，安全性4xAC

60/600mg/m24x多西他赛100mg/m26x

多西他赛联合卡铂

75mg/m2AUC6曲妥珠单抗治疗1年ACTN=1073ACTHN=1074TCHN=10754xAC

60/600mg/m24x多西他赛100mg/m2曲妥珠单抗治疗1年HER2+N+或高危N-乳腺癌N=3222R第13页/共51页第14页/共51页第15页/共51页BCIRG006：AC-TH和TCH较AC-T显著改善生存DFSOSAC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善HER2阳性患者的DFS和OSSlamon

etal.NEngJMed.2011;365:1273-83.第16页/共51页BCIRG006在10年随访后结果：

AC-TH和TCH在改善生存率上逐渐缩小第17页/共51页AC-TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC-T方案更好改善淋巴结阳性的HER2阳性患者的DFS，但两者之间无显著性差异第18页/共51页BCIRG006：TCH较AC-TH显著降低心脏不良事件AC-TN=1050AC-THN=1068TCHN=1056心脏相关性死亡000充血性心衰721*4化疗相关LVEF下降>10%1119**9心脏不良事件及充血性心衰（患者数）48个月内LVEF变化Slamon

etal.NEngJMed.2011;365:1273-83.*P=0.01vsAC-T和P=0.001vsTCH；**P=0.001vsAC-T和P=0.001vsTCHAC-T方案基础上联合曲妥珠单抗，充血性心衰和亚临床LVEF持续降低的发生率显著高于TCH方案第19页/共51页10年随访BCIRG006结果：

TCH较AC-TH更加显著降低心脏不良事件第20页/共51页SlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03BETH：研究设计Arm1：非蒽环类TCHH(N=3231)Arm2：蒽环类THFECH(N=278)HER2+N+或高危N-乳腺癌(N=3509)Arm1ATCHH(N=1617)Arm1BTCHBHB(N=1614)Arm2ATHFECH(N=140)Arm2BTHBFECHB(N=138)RR分层因素：阳性淋巴结的数量（0,1-3,4+）激素受体水平（+/-）研究中心TC：（T75/CAUC=6）q3w×6T-FEC：T100q3w×3（5FU600/E90/C600）q3w×3H：首剂8mg/kg，之后6mg/kgq3w×1年B：15mg/kgq3w×1年主要终点：无浸润病变生存期（IDFS）

次要终点：不同化疗组的IDFSDFSOS无复发生存期（RFI）远处无复发生存期（DRFI）安全性第21页/共51页BETH：基线期人口统计学及治疗情况临床特征化疗+HN=1757化疗+H+BN=1752中位年龄51.1（23-80）51.3（21-80）ECOG0分89%90%腋窝淋巴结阳性数048%48%1-331%31%≥421%21%肿瘤大小（cm）T1：≤250%48%T2：＞2并且≤546%47%T3：＞54%5%乳腺保乳术41%40%激素受体状况阳性（ER和/或PR）59%59%阴性（ER和PR）41%41%

化疗+HN=1757化疗+H+BN=1752化疗方案*TCH1617（92%）1614（92%）TH-FEC-H140（8%）138（8%）内分泌治疗997（58%）963（57%）放射治疗1241（72%）1171（70%）基线期人口统计学治疗情况SlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03*中位RDI：除卡铂（93%）及贝伐单抗（95%）外，化疗药物及曲妥珠单抗>98%第22页/共51页BETH：化疗+H基础上加用贝伐单抗并未增加疗效IDFSOSSlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03第23页/共51页不良事件化疗+HN=1750化疗+H+BN=1722P值所有3/4度不良事件1066(61%)1141(66%)中性粒细胞减少432(25%)426(25%)白细胞减少126(7%)125(7%)中性粒细胞减少伴发热120(7%)183(11%)＜0.0001贫血141(8%)94(5%)0.0033血小板减少90(5%)102(6%)腹泻113(6%)131(8%)呕吐36(2%)36(2%)恶心30(2%)33(2%)口腔炎11(＜1%)34(2%)＜0.0001中性粒细胞减少性感染36(2%)57(3%)0.0268疲劳71(4%)76(4%)月经不规律112(6%)109(6%)晕厥26(1%)26(2%)低钾血症29(2%)19(1%)SlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03BETH：联合贝伐单抗显著增加心脏不良事件不良事件化疗+HN=1750化疗+H+BN=1722P值所有心脏不良事件428(24%)875(51%)＜0.0001

3-4度不良事件96(5%)365(21%)＜0.0001致死性不良事件0(0%)3(<1%)0.1219严重心脏不良事件19(1%)35(2%)0.0278不良事件导致治疗终止25(1%)142(8%)＜0.0001不良事件化疗+HN=1750化疗+H+BN=1722P值所有3/4度不良事件*18(1%)36(2.1%)＜0.0001心肌缺血/梗死2(＜1%)11(＜1%)0.0121左室功能不良11(<1%)22(1%)0.0547最常见3/4级非心脏不良事件最常见3/4级心脏不良事件心脏不良事件概览*除外高血压第24页/共51页不良事件化疗+HN=1750化疗+H+BN=1722P值所有3/4度特殊关注不良事件143(8%)463(27%)＜0.0001高血压78(4%)329(19%)＜0.0001血栓事件42(2%)50(3%)出血9(<1%)42(2%)＜0.0001充血性心力衰竭12(<1%)23(2.1%)0.0621伤口愈合并发症10(<1%)15

(<1%)蛋白尿1(<1%)21(1%)＜0.0001胃肠道穿孔1

(<1%)11

(<1%)0.0031瘘管/脓肿3(<1%)3(<1%)SlamonD.etal.SABCS.2013.Slideshow：S1-03BETH：贝伐单抗组特殊关注不良事件显著增加3/4级特殊关注不良事件第25页/共51页早期小肿瘤、淋巴结阴性的HER2+乳腺癌的辅助治疗：一项紫杉醇+曲妥珠单抗的单臂临床研究入组计划紫杉醇曲妥珠单抗序贯13次每三周一次的曲妥珠单抗(6mg/kg)*试验设计（APT试验）淋巴结阴性TolaneySetal.NEJM2015第26页/共51页紫杉醇每周方案治疗12周联合曲妥珠单抗(1年)3-J-IDFS98,7%,n=406TolaneySetal.NEJM2015第27页/共51页含紫杉类的非蒽环类方案是早期乳腺癌有效选择第28页/共51页BC化疗常见不良反应1.AntonioWolff,14thStGallenBreastCancerConference,2015.血细胞减少疲劳脱发疼痛（肌肉骨骼的）肿瘤诱导的外周神经病变(CancerinducedperipheralNeuropathy(CIPN))心肌疾病肿瘤诱导的外周神经病变（Chemo-inducedperipheralNeuropathy(CIPN))认知功能障碍继发性肿瘤早期绝经(骨健康和心血管疾病)生育力首要关注点的转变关注点是乳腺癌的存活关注点变为乳腺癌之外的生存慢性/后期影响（6月至终生）早期影响（0-6月）第29页/共51页剂量降低——降低化疗疗效大于85%，疗效好；小于65%和不用化疗差不多。BonadonnaGetal.NEnglJMed.1995;332:901-906.OptimalDose(%)Probabilityof

Relapse-FreeSurvival(%)5101520020406080100Probabilityof

OverallSurvival(%)5101520020406080100YearsAfterMastectomy00

>85(n=42) 65-84(n=94)

65(n=71) Control(n=179)RFSOS20第30页/共51页化疗延迟—降低化疗疗效ChirivellaI,etal.BreastCancerResTreat2009;114:479-484.P<0.0001时间(年)02468100.00.81.0DFS<15天≥15天DFSP=0.0115时间(年)02468100.00.81.0OSOS<15天≥15天回顾性分析793名早期乳腺癌患者以蒽环类药物为基础不含紫杉烷的辅助化疗第31页/共51页化疗延迟和减量的首要原因—骨髓抑制

13个大型医疗管理、学术和社区实践中心，1111名早期乳腺癌患者进行辅助化疗的实践模式研究

超过60%的患者化疗延迟和减量首要原因是：中性粒细胞减少出现剂量改变的患者中有超过60%

再次出现中性粒细胞减少LinkBK,etal.Cancer.2001;92:1354-1367

第32页/共51页FN患者出现明显感染或隐性感染超过的60%，发生菌血症的超过20%FN致死率高达14%实体瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%33Kudereretal.Cancer2006;106:2258–66粒缺性发热（FN）的严重后果第33页/共51页三大骨髓生长因子指南推荐：合理应用集落刺激因子（CSF）不仅可以减少FN的发生，还可以降低FN的并发症和死亡率，保证化疗足量、按时进行。第34页/共51页FN及其处理ShapiroCLetal,NEnglJMed.2001Jun28;344(26):1997-2008.NCCNGuidelines：MyeloidGrowthFactor,v2.2014SmithTJ,etal.JClinOncol.2006;24:3187-3205EORTC.EurJCancer.2011Jan;47(1):8-32.化疗之前评估化疗方案的FN发生率高风险（FN≥20%）中风险（FN10-20%）低风险（FN＜10%）使用G-CSF考虑使用G-CSF无需使用G-CSF高风险方案：TH方案、ddAC-P、TAC方案中风险方案：多西他赛单药3周方案、紫杉醇单药3周方案CMF、AC-T、AC-TH、FEC-T和TC方案低风险方案：AC、EC、CEF、FEC120、CMF、AC-P、FAC50真正会危及生命的FN及其引起的感染的发生率通常小于2%1NCCN、ASCO、EORTC等权威指南2-4不建议常规使用G-CSF来预防FN的发生而建议第35页/共51页5项研究荟萃分析：PEG-rhG-CSF降低FN发生率优于短效Coopetal.BMCCancer,11:404总共606位患者结果显示：使用PEG-rhG-CSF在降低FN发生率方面明显优于短效的G-CSF。第36页/共51页心脏毒性GudgeonAetal.SAfrMedJ2014;104(5):381.＜1%8%BC患者心脏收缩功能障碍及左心室射血分数降低的发生率乳腺癌患者化疗的心脏毒性主要是由蒽环类药物引起的一项研究表明，接受过多柔比星治疗的BC患者心脏收缩功能障碍及左心室射血分数降低的发生率为8%，而明显高于此前接受环磷酰胺、甲氨蝶呤、和5-FU等药物治疗的患者（8%vs＜1%）。第37页/共51页CHF发生率随蒽环类药物剂量的累积而增加一项469名晚期乳腺癌患者心脏毒性分析34名患者(7.2%)发展为充血性心衰(CHF)；当累积剂量为900mg/m2时，CHF发生率为4.3%;当累积剂量增加到1000mg/m2，CHF的发生率迅速增加至15%。RybergM,etal.JClinOncol.1998Nov;16(11):3502-8.表阿霉素的累积剂量（mg/m2）CHF发生率%第38页/共51页高龄为多柔比星相关CHF事件的重要危险因子一项3个III期临床研究的回顾性分析630名患者，32人诊断为充血性心衰(CHF)，当累积剂量超过400mg/m2后，年龄成为阿霉素相关CHF事件的重要危险因子，其中大于65岁患者CHF发生率明显高于小于65岁患者。SwainSM,etal.Cancer.2003Jun1;97(11):2869-79.多柔比星的累积剂量（mg/m2）第39页/共51页BCIRG006随访10年结果：AC-TH与TCH相比显著增加心脏不良事件2015年SABCS更新心脏不良事件及充血性心衰（患者数）2015年SABCS更新的LVEF变化结果AC-T方案基础上联合曲妥珠单抗，充血性心衰和亚临床LVEF持续降低的发生率显著高于TCH方案第40页/共51页心脏毒性预防及治疗蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)蒽环类药物心脏毒性的预防：右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性(1类)；限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性(1类)。蒽环类药物心脏毒性的治疗：对症处理；心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂(1类)；心脏保护剂(3类)。第41页/共51页不同紫杉类方案外周神经毒性的比较SwainSM,etal.JClinOncol2013;31:3197-3204SparanoJA,etal.NEnglJMed.2008Apr17;358(16):1663-71.不良事件1TAC(n=1607)ddAC-P(n=1623)ddAC-PG(n=1612)PNo.%No.%No.%神经毒性16＜11177996＜0.001不良事件2紫杉醇q3w紫杉醇qw多西他赛q3w多西他赛qw3-4级神经病变5%8%4%6%2-4级神经病变20%27%16%16%外周神经毒性第42页/共51页化疗所致神经毒性的预防和管理HershmanDL,etal.JClinOncol.2014Jun20;32(18):1941-67.MiltenburgNC,etal.CancerTreatRev.2014.40(7):872-82.预防：指南尚未推荐任何药物来预防化疗所致神经毒性（CIPN）。管理：临床医生可以处方度洛西汀来治疗CIPN（中等推荐力度）。研究表明，调整紫杉烷类化疗药的剂量、使用乙酰-L-卡尼丁（ALC）、氨磷汀及维生素E等抗氧化剂均具有一定的神经保护作用。指南推荐临床研究第43页/共51页化疗后的继发肿瘤MayerEL,etal.AmSocClinOncolEducBook.2013:9-14.WolffAC,etal.JClinOncol.2015Feb1;33(4):340-8.乳腺癌化疗的继发肿瘤中，危害最为严重的是血液肿瘤，即脊髓发育不良（MDS）和急性髓样白血病（AML）[1]。NCCN对超过20,063名Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者数据的分析表明，拓扑异构酶抑制剂（蒽环类）和烷化剂（环磷酰胺）引起AML的发生率为15-20%[2]。Smithetal3Pragaetal4发表时间20032005数据来源6个NSABPIII期19个临床研究累积剂量(mg/m2)AC:240/2400HighdoseC:≥4800GroupA：E≤720C≤6300GroupB:E≥720C≥6300中位随访时间5年8年AML或MDS发生率（%）AC:0.21%Highdose:1.01%GroupA:0.37%GroupB:4.97%2篇数据回顾性分析表明：患者接受高剂量的蒽环类和环磷酰胺化疗时，AML/MDS发生率更高E：表柔比星;C：环磷酰胺；AC：多柔比星和环磷酰胺第44页/共51页化疗相关的认知功能障碍（CRCI）郑燕梅，等.中华临床医师杂志(电子版).2015.(01).WefelJS,etal.LancetOncol.2011Jul;12(7):703-8.JanelsinsMC,etal.2015ASCO,#Abs9503.研究表明，在接受化疗的乳腺癌患者中，16-75%会出现中重度认知损伤，其中35%的患者