5 深探究广思考-再看血糖度量衡新指标TIR

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师南昌大学第二附属医院内分泌代谢科副主任国家代谢性疾病临床医学中心江西省分中心执行副主任江西省内分泌代谢病研究所副所长江西省百千万人才、江西省青年科学家江西省卫生系统学术与技术带头人中国白求恩精神研究会内分泌学分会肾上腺专委会副主委中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常务委员中华医学会糖尿病学分会肥胖学组、胰岛素抵抗学组委员江西省研究型医院学会内分泌代谢病学分会主任委员江西省医学会糖尿病学分会候任主任委员江西省医学会内分泌学会常务委员兼青委副主委江西省医师协会内分泌代谢科医师分会常务委员中华糖尿病杂志编委沈云峰深探究广思考

——再看血糖度量衡新指标TIRTIR：TimeinRange目标范围内时间仅供医疗卫生专业人士参考目录血糖度量衡的演变TIR定义与目标的确立TIR在糖尿病发展中的意义TIR之深探究血糖监测是糖尿病管理重要组成部分，不同血糖度量衡广泛应用临床血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，其结果有助于评估糖尿病患者糖代谢紊乱的程度，制定合理的降糖方案，反映降糖治疗的效果并指导治疗方案的调整GAHbA1c,：糖化血红蛋白;CGM：持续血糖监测;SBMG：自我血糖监测;GA：糖化血清白蛋白.中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志.2018;10(1):4-67.多种血糖度量衡HbA1cSMBGCGMHbA1c与糖尿病并发症发生发展密切相关，是血糖度量衡的“金标准”WHO：世界卫生组织；HbA1c：糖化血红蛋白中华医学会糖尿病学分会.

中华糖尿病杂志.2018;10(1):4-67.微血管并发症风险降低大血管并发症风险降低良性“代谢记忆”效应HbA1c降低HbA1c升高微血管并发症风险升高大血管并发症风险升高恶性“代谢记忆”效应2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA1c诊断糖尿病，诊断切点为HbA1c≥6.5%对大多数非妊娠成年2型糖尿病患者，合理的HbA1c控制目标为<7%HbA1c在临床上已作为评估长期血糖控制状况的金标准，也是临床决定是否需要调整治疗的重要依据诊断标准治疗目标评估指标HbA1c但是，HbA1c的临床应用尚存在不足1.JDRFResearchFoundationContinuousGlucoseMonitoringStudyGroup;Tamborlane

WV,etal.NEnglJMed.2008Oct2;359(14):1464-76;2.BolinderJ,etal.Lancet.2016Nov5;388(10057):2254-2263;3.BergenstalRM,etal.AnnInternMed.2017Jul18;167(2):95-102;4.BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603;5.UmpierrezGE,etal.AmJMedSci.

2018;356(6):518-527;6.ZinmanB,etal.Diabetologia.2018Jan;61(1):48-57;7.WyshamC,etal.JAMA.

2017;318(1):45-56.糖尿病患者HbA1C≤8%时，每天有>80min时间平均血糖水平<70mg/dL1IMPACT研究显示，血糖控制良好的患者(HbA1C=6.8%)，每天有>200min时间平均血糖水平<70mg/dL2众多研究已显示血糖变异性与低血糖风险、心血管结局和全因死亡密切相关5,6,7即使HbA1C水平完全一致，平均血糖水平相似，血糖水平控制状况仍可能存在很大差别3,4某些特殊情况如贫血、血红蛋白病、铁缺乏、妊娠，会影响HbA1C的检测水平3,4HbA1c：糖化血红蛋白不能反映低血糖不能反映血糖变异性不能反映HbA1c个体间差异SMBG仅仅监测点血糖，无法显示血糖水平变化的全天图景起床午餐晚餐睡觉点血糖检测血糖(mg/dL)TIRTIR：目标范围内的时间；SBMG：自我血糖监测示意图以每日多次胰岛素注射治疗的患者进行SMBG为例140mg/dL120mg/dL200mg/dL110mg/dLCGM可提供连续、全面的血糖水平变化图景CGM监测血糖点血糖检测起床&早餐午餐140mg/dLTIR低血糖/高血糖中华医学会糖尿病学分会血糖监测学组.中华糖尿病杂志.2018;12(11):697-700TIR：目标范围内的时间；CGM：持续血糖监测;FMG：扫描式葡萄糖监测,以CGM或FGM为例血糖(mg/dL)示意图100mg/dL120mg/dL200mg/dL晚餐110mg/dL睡觉CGM的应用解锁血糖度量衡的新指标——TIRAGP：动态葡萄糖图谱；CGM：持续血糖监测;TIR：目标范围内的时间；HbA1c：糖化血红蛋白1.AgiostratidouG,etal.DiabetesCare2017;40:1622–1630;2.DanneT,etal.DiabetesCare2017;40:1631–1640.CGM可报告参数推荐目标平均血糖/估算的HbA1c个体化的控制目标具有重要临床意义的低血糖(所占时间%)<54mg/dL(3.0mmol/l)警戒值低血糖(%)54–70mg/dL(3.0–3.9mmol/l)高血糖(%)>180mg/dL(10mmol/l)严重高血糖(%)>250mg/dL(13.9mmol/l)TIR(%)70–180(140)mg/dL[3.9–10(7.8)mmol/L]血糖变异性(CV)稳定<36%,不稳定≥36%时间:夜间–日间–24h夜间00:00

-06:00，日间06:00-24:00最低监测时间14天最少可读数据14天中的10天(>70–80%)…………CGM通过AGP报告提供反映全天血糖水平变化的完善数据参数1,2什么是TIR？时间在目标范围外在目标范围内√在目标范围外3.910.0血糖(mmol/l)TIRTIR=TimeInRange指血糖在目标范围[3.9-10mmol/L]或[3.9-7.8mmol/L])的时间狭义的TIR是指24h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0mmol/L，或为3.9～7.8mmol/L）的时间（通常用min表示）或其所占的百分比。在CGM报告中，TIR可以饼图的形式直观表示通常所说的TIR为狭义的TIR，而广义的TIR可以指葡萄糖处于不同范围内（低值、高值）的时间，临床中亦应对广义的TIR进行定量1.BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603.2.司一鸣,等.中华糖尿病杂志.2018;10(6):386-389.目标范围内时间(TimeinRange，TIR)的定义CGM血糖(mg/dL)0200100300t2t3t4t5t1TimeinRange(TIR)=t1+t2+t3+t4+t512:00a2:00a4:00a06:00a8:00a10:00a12:00p2:00p4:00p6:00p8:00p10:00p12:00a151050CGM血糖(mmol/L)1.李海,李延兵.中华糖尿病杂志,2019.11(12):825-927.2.BattelinoT,etal,DiabetesCare,2019.42(8):1593-1603目标范围CGM：持续血糖监测24h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9～10.0mmol/L，或为3.9～7.8mmol/L）的时间（通常用min表示）或其所占的百分比1,2新锐指标——TIR（目标范围内时间）

可作为评估短期（日内及日间）血糖变异性的关键指标之一临床中仅使用TIR并不能充分评估患者的总体血糖控制情况，因此还需要对低于和高于目标范围的时间进行定量最近国际共识提出，将目标范围内的时间占比，高血糖时间占比，低血糖时间占比，从而为临床评估提供更全面的数据指标1级低血糖3.0~3.9mmol/L2级低血糖<3.0mmol/L1级高血糖10.0~13.9mmol/L2级高血糖>13.9mmol/L司一鸣,etal.中华糖尿病杂志.2018,10;(6):386-389.糖尿病治疗领域对于TIR关注逐步增加，共识推荐逐步完善1.HermayerK,etal.JHospMed.2009Jul;4(6):331-9;2.DanneT,etal.DiabetesCare2017;40:1631–1640;3.ATTD,12thInternationalConferenceonadvancedtechnologies&treatmentsfordiabetes,Berlin,Germany,Feb20-23,2019;4.BattelinoT,etal.,DiabetesCare,2019.42(8):1593-1603;5.ADA.DiabetesCare2020Jan;43(Supplement1):S77-S88.62020.CDS会议.中国糖尿病防治指南（2020版）TIR：目标范围内的时间；HbA1c：糖化血红蛋白2009年首篇TIR用于糖尿病治疗领域研究发表为一项病例回顾性研究，评价优化糖尿病住院患者胰岛素治疗方案对于TIR的影响2009201020112012201320142015201620172018201920202017年2月在法国召开的第10届糖尿病先进技术与治疗国际会议(ATTD)上，各国专家商讨并制定了CGM临床应用国际专家共识推荐TIR用于临床试验作为血糖控制的关键指标之一2019年2月在德国召开的第12届糖尿病先进技术与治疗国际会议（ATTD）上，就TIR的临床应用召开专家研讨会形成共识文件《TIR国际共识推荐》，于2019年6月8日在线发表于DiabetesCare对TIR测定方法、技术要求、不同患者目标设定做出了具体推荐2020年ADA更新《糖尿病诊疗标准》指出HbA1c难以反映血糖波动及低血糖信息，最好联合使用SMBG或CGM和HbA1c评估血糖控制情况采纳ATTD关于TIR指标评估血糖管理的推荐Pubmed检索“TIR”最早发表于20091持续葡萄糖监测临床应用国际专家共识(2017)212届糖尿病先进技术及治疗国际会议：TIR共识(2019)3持续葡萄糖监测数据解读临床目标：TIR国际共识推荐(2019)42020糖尿病诊疗标准52020CDS推荐6将TIR纳入到血糖控制目标中>70%,>16h48min目标范围

70–180mg/dL

(3.9–10.0mmol/L)目标>250mg/dL

(13.9mmol/L)>180mg/dL

(10.0mmol/L)<70mg/dL

(3.9mmol/L)<54mg/dL

(3.0mmol/L)<5%,<1h,12min<25%*,<6h<4%**,<1h<1%,<15min基于现有医学证据与临床实践，指南共识对于TIR目标进行一致推荐GDM：妊娠期糖尿病；T1DM：1型糖尿病；T2DM：2型糖尿病；TIR：目标范围内的时间；HbA1c：糖化血红蛋白1.BattelinoT,etal.DiabetesCare,2019.42(8):1593-1603.2.ADA.DiabetesCare2020Jan;43(Supplement1):S77-S88.†年龄<25岁，如HbA1c目标是7.5%，设置TIR目标为~60%；‡TIR百分比基于有限的证据，需要更多研究；§

因数据非常有限，故无TIR百分比推荐，需要更多研究；*包括>13.9mmol/L的百分比；**包括<3.0mmol/L的百分比>50%,>12h目标<10%,<2h,24min<50%*,<12h<1%,<15min目标范围

70–180mg/dL

(3.9–10.0mmol/L)>250mg/dL

(13.9mmol/L)>180mg/dL

(10.0mmol/L)<70mg/dL

(3.9mmol/L)>70%,>16h48min<63mg/dL

(3.5mmol/L)>140mg/dL

(7.8mmol/L)目标范围

63–140mg/dL

(3.5–7.8mmol/L)<54mg/dL

(3.0mmol/L)目标<25%,<6h<4%**,<1h<1%,<15min目标范围

63–140mg/dL

(3.5–7.8mmol/L)<63mg/dL

(3.5mmol/L)>140mg/dL

(7.8mmol/L)<54mg/dL

(3.0mmol/L)TIR每增加5%，与T1DM、T2DM患者的临床显著获益密切相关2T1DM†&T2DM1，2老年/高风险T1DM&T2DM1，2妊娠T1DM‡1，2妊娠GDM&T2DM§1，2TIR与糖尿病

TIR与HbA1c线性相关，但一定的TIR可能对应较宽范围的HbA1C1.BeckRW,etal.JDiabetesSciTechnol.2019Jul;13(4):614-626;2.

VigerskyRA,etal.DiabetesTechnolTher.2019Feb;21(2):81-85.HbA1c：糖化血红蛋白；TIR：目标范围内的时间一定的TIR值或者TIR值变化可能对应较宽范围的HbA1C值2斯皮尔曼的偏相关系数=-0.67TIR=-12.762*HbA1c+155.4TIR（%)HbA1c（mmol/mol）4项RCT研究中的545例T1DM患者118项RCT研究中的1137例糖尿病患者2TIR每增加5%，与T1DM、T2DM患者的临床显著获益密切相关2TIR与糖尿病TIR升高5％与HbA1c自基线变化密切相关，且与临床显著获益密切相关估算的HbA1c自基线变化(%)总体人群(n=455)基线A1c<7.0%(n=131)基线A1c7.0-7.9%(n=182)基线A1c≥8.0%(n=142)纳入4项随机试验，共包括545例成人1型糖尿病患者，分析TIR、高血糖与HbA1c的相关性1.BeckRW,etal.JDiabetesSciTechnol.2019.Jul;13(4):614-626.

2.2020.ADA.DiabetesCare2020Jan;43(Supplement1):S77-S88.HbA1c：糖化血红蛋白；TIR：目标范围内的时间2020年ADA指南推荐TIR3.9-10.0mmol/L升高5%1TIR与糖尿病

TIR与糖尿病患者严重低血糖事件的发生密切相关HR：风险比；TIR：目标范围内的时间；T2DM：2型糖尿病2020.ADAePosterpresentation21-LB.基于DEVOTE研究中7637例T2DM患者8点血糖谱数据，计算TIR（3.9–10mmol/L）与长期临床结局的相关性TIR类别TIR的患者数量低血糖事件数HRvs.TIR≤50%P值TIR≤50%125295＜0.000150＜TIR≤70%791580.87(0.63,1.20)TIR＞70%37311670.54(0.40,0.73)总体57743200.22HRTIR与首次发生严重低血糖事件时间的关系与TlR≤50%的患者相比，TIR>70%的患者首次发生严重低血糖事件的时间显著下降达46%(HR:0.54,95%CI0.40-0.73,P<0.0001）TIR与糖尿病之中国研究

中国人群研究首先揭示TIR与糖尿病视网膜病变相关一项临床研究，共纳入3262名T2DM患者，采用CGM评估TIR与DR之间的关系，DR由眼底检查确定，分为：1)非DR；2)

NPDR；3)中度NPDR；或4)

VTDR

WeipingJia.etal.DiabetesCare.2018Nov;41(11):2370-2376.P＜0.001P＜0.001P＜0.001患病率（%）TIR：葡萄糖在3.9-10mmol/L范围内24小时内的时间百分比；T2DM：2型糖尿病；DR：糖尿病视网膜病变；CGM：持续血糖监测；NPDR：轻度非增生性DR；VTDR：威胁视力的DRTIR四分位比较不同严重程度的DR患病率TIR与糖尿病

DCCT研究重读开启了一系列有关TIR与糖尿病并发症的研究探索基于DCCT研究中1440例糖尿病患者SMBG所测7点血糖数据，计算TIR（3.9–10mmol/L）与并发症发生、发展的相关性TIR每下降10%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%（HR:1.40,95%CI:1.25-1.56，P<0.001）TIR每降低10%，视网膜病变发生或进展的风险增加64%（HR:1.64,95%CI:

1.51-1.78，P<0.001）微量蛋白尿发生率（%）视网膜病变发生率（%）TIR（3.9-10mmol/L）占比BeckRW,etal.DiabetesCare.2019Mar;42(3):400-405.SMBG：自我血糖监测；TIR：目标范围内的时间TIR与糖尿病

TIR与糖尿病患者主要不良心血管事件的发生密切相关.MACE：主要不良心血管事件.HR：风险比；TIR：目标范围内的时间；T2DM：2型糖尿病2020.ADAePosterpresentation21-LB.TIR>70%、TIR50-≤70%，相较于TIR≤50%，MACE发生风险减少31%、9%（HR:0.69,95%CI:0.52-0.91;

HR:0.91,95%CI:0.66-1.24）TIR>70%、相较于TIR≤70%，MACE发生风险减少27%（HR:0.73,95%CI:0.59-0.90）该相关性在校正基线特征后依然保持基于DEVOTE研究中7637例T2DM患者8点血糖谱数据，计算TIR（3.9–10mmol/L）与长期临床结局的相关性DEVOTE研究事后分析10-20↓31%↓9%TIR百分比（70-180mg/dL）发生MACE的患者比例(%)TIR≤50%（N=1252）TIR＞50-≤70%（N=791）TIR＞70%（N=3731）十分位总体相关性P＜0.01TIR与糖尿病TIR与糖尿病患者的心脏自主神经病变呈负相关TIR(%)心脏自主神经病变各阶段的TIR一项临床试验，共纳入349例T2DM患者，每位患者均进行为期3天的CGM监测，采用标准CART评价心脏自主神经病变，并采用Spearman分析法分析TIR与CART参数、总心脏自主神经病变评分的相关性QingyuGuo,etal.JDiabetesRes.2020Feb6;2020:5817074.TIR：葡萄糖在3.9-10mmol/L范围内24小时内的时间百分比；T2DM：2型糖尿病；CART：心脏自主神经反射测试；CGM：持续血糖监测；CAN：心脏自主神经病变

*按TIR的四分位数分为：Q1≤41%,Q2:41-64%,Q3:64-83%,Q4>83%.P＜0.001心脏自主神经病变的患病率(%)心脏自主神经病变的患病率（%）随着TIR的增加而降低Q1Q2Q3Q4确诊的心脏自主神经病变****心脏自主神经病变越严重的患者TIR越小；随着TIR四分位数增加，心脏自主神经病变患病率逐渐下降P＜0.001DPN的患病率(%)TIR的百分比与DPN患病率的关系研究纳入105例接受胰岛素或磺脲类药物治疗的T2DM患者，均佩戴CGM，为期6天，采用MNSI问卷对患者DPN症状进行评估，以分析TIR与DPN之间的关系LauraMayeda,etal.BMJOpenDiabetesResCare.2020Jan;8(1):e000991.TIR：范围内时间百分比（70-180mg/dL）；T2DM：2型糖尿病；DPN：周围神经病变；eGFR：估计肾小球滤过率；MNSI：密歇根神经病变筛查量表；CGM：持续血糖监测P＜0.031TIR与糖尿病TIR与糖尿病患者的周围神经病变呈负相关TIR%（70-180mg/dL）DPN的患病率与TIR呈负相关，且在校正年龄、性别和种族后，TIR每降低10%，DPN的风险显著增加25%（OR1.25（95%CI1.02-1.52）TIR与糖尿病之中国研究

不同上限切点定义的TIR均与糖尿病并发症密切相关研究纳入2006年4月至2011年4月上海交通大学第六人民医院的2893例T2DM患者，评估不同上限切点定义的TIR与劲动脉内-中膜厚度（CIMT）、糖尿病视网膜病变发生风险的相关性LuJ,etal.

DiabetesCare.2020Jun11.Onlineaheadofprint.140、150与200mg/dL对应7.8、8.3与11.1mmol/L比值比1.0631.0661.0741.0811.0951.1111.12095%CI0.999-1.1301.005-1.1301.015-1.1371.020-1.1441.033-1.1621.045-1.1811.050-1.195比值比1.0991.1011.1121.1161.1221.1271.13595%CI1.049-1.1511.054-1.1511.065-1.1611.069-1.1651.073-1.1731.076-1.1811.080-1.192TIR：目标范围内的时间在SIIT期间，TIR与急性胰岛素分泌反应(AIR)的改善显著相关(r=0.36,P<0.001)组间比较P=0.036r=0.36,＜0.00120TIR（%）400ΔAIRμU/ml*min3002001000-100406080100TIR≥70%的患者1年缓解率显著高于TIR＜70%的患者Logistic回归模型中,调整年龄、BMI和基线HbA1c后，TIR≥70%与1年缓解率显著相关(OR2.60，95%CI：1.10~6.13，P=0.03)TIR与糖尿病之中国研究

短期胰岛素强化治疗期间，TIR越高β细胞功能改善和长期血糖控制越好2020.ADAePosterpresentation1032-P.BMI：体重指数;OR：比值比；TIR：目标范围内的时间95例新诊断T2DM患者使用胰岛素泵进行短期胰岛素强化治疗(SIIT)，严格控糖达标(餐前、睡前、3am的血糖：3.9-6.0mmol/L，餐后2h的血糖3.9-8.0mmol/L)后维持2周，8点血糖谱估算TIR缓解率TIR%(3.9-10mmol/L)患者百分比英国数据现有数据显示真实临床上糖尿病患者的TIR水平尚不理想来自英国101家医院的10370例患者的瞬感血糖数据，平均年龄38岁，54%女性，糖尿病病程16年，BMI25.2kg/m22020.ADAePosterpresentation906-P,878-P.TIR：目标范围内的时间；BMI：体质指数目录在特殊人群中的应用在临床研究中的应用TIR待扩展的应用TIR之广思考CONCEPT研究18-40岁CSII/MDI强化胰岛素治疗至少12月妊娠少于14周（超声）HbA1c6.5-10%T1DM妊娠患者215例主要终点：自随机至孕34周HbA1c变化6天36周34周次要终点：产科和新生儿结局导入期*6天CGM+指血血糖监测（CGM组n=108）指血血糖监测（非CGM组n=107）随机化监测结束佩戴6天CGM传感器至少提供96h血糖值（含24h夜间）4次/天指血血糖导入期进入随机标准:TIR目标范围：3.5-7.8mmol/LHbA1c目标：≤6.5%指血血糖监测：每天至少7点（三餐前、餐后1-2h、睡前）随机后:TIR在妊娠期间的应用

CONCEPT研究：CGM在T1DM妊娠期间的应用FeigDS,etal.Lancet.2017Nov25;390(10110):2347-2359.CSII：持续胰岛素皮下输注；MDI：每日多次胰岛素注射；CGM：持续血糖监测：T1DM：1型糖尿病；HbA1c：糖化血红蛋白：TIR：目标范围内的时间CGM组新生儿健康状况显著改善妊娠34周时两组TIR之间存在差异CGM组非CGM组P值大于胎龄儿比例（%）53%69%P=0.0210新生儿重症监护超过24h比例（%）27%43%P=0.0157新生儿低血糖发生率（%）15%28%P=0.0250新生儿住院时间（天）3.14.0P=0.0091p=0.0034CONCEPT研究TIR在妊娠期间的应用

CONCEPT研究：CGM组TIR更高，新生儿健康状况显著改善FeigDS,etal.Lancet.2017Nov25;390(10110):2347-2359.CGM：持续血糖监测：TIR：目标范围内的时间真实世界研究研究人群研究设计治疗方式TIRTanseyetal.20161144例T1DM4-10岁超过48hCGM/3月，共18月CSII或MDI45%Cherubinietal.20202666例T1DM<18岁横断面研究MDI-isCGM49%MDI-rtCGM56%CSII-isCGM56%CSII-rtCGM61%TIR在儿童中的应用

真实世界研究中儿童T1DM患者TIR平均为45-61%1.TanseyM,etal.PediatrDiabetes.2016March;17(2):93–100..2.CherubiniV,etal.DiabetesTechnolTher.2020Mar11.Onlineaheadofprint.TIR目标范围：3.9-10mmol/LisCGM：扫描式动态血糖监测;rtCGM：实时动态血糖监测；T1DM:1型糖尿病；TIR：目标范围内的时间；CSII：持续胰岛素皮下输注；MDI：每日多次胰岛素注射；TIR>80%(n=46)TIR<80%(n=54)P值并发症急性肾损伤2.2%5.6%0.11院内感染4.3%13%0.09需要使用正性肌力药物47.8%64.9%0.08房颤2.2%9.3%0.01术后参数ICU治疗中位时间(小时)223±154269±4450.05住院中位时间(天)8.5±3.710.6±110.03机械通气中位时间(分钟)442±198553±4520.01TIR在住院患者中的应用

TIR越短，糖尿病患者心脏手术后的短期预后越差OmarAS,etal.BMCAnesthesiol.2015Jan26;15:14.TIR：目标范围内的时间一项前瞻性研究纳入100例进行心脏手术的糖尿病患者，所有患者均接受胰岛素治疗并维持血糖在TIR(6.0-8.1mmol/L)，评价TIR<80%对预后的影响TIR<80%TIR≥80%P<0.00130天死亡率TIR≥80%时死亡风险下降P<0.001P<0.001P=0.0010-10%-20%-30%-40%-50%-60%非糖尿病患者糖尿病患者血糖控制良好糖尿病患者-48%-50%-31%TIR在住院患者中的应用

TIR越短，糖尿病危重症患者死亡风险越大LanspaMJ,etal.Chest.2019Nov;156(5):878-886.TIR：目标范围内的时间一项回顾性研究纳入9028例糖尿病或非糖尿病的危重症患者，均接受静脉胰岛素治疗，进行分层回归分析，评价TIR(3.9~7.7mmol/L)对30天死亡率的影响2020ADA80thScientificSessionsJohnPetrie教授认为因TIR较HbA1c能提供更多细节信息，在临床研究中受到越来越多的关注但与之同时，其在试验设计、数据质量和费用方面所产生的诸多挑战，仍有待进一步解决TIR在临床中要求TIR在临床中的问题样本量小对患者造成负担操作太过复杂费用较高研究耗时设盲，随机试验如在试验前开始佩戴CGM，可设置较长的导入期使血糖达到稳定研究方案中设置“最低可接受”标准，如佩戴20天CGM需保证有10天的可用数据大型临床试验应该考虑引入CRO公司随机对照研究入组标准需包括在导入期内能够获取有用的CGM数据TIR在临床研究中的应用

TIR在临床研究中受到越来越多的关注，但仍有诸多问题需要仔细考量Prof.JohnPetrie.Timeinrangeasaresearchoutcomemeasure.Presentationin2020ADA80thScientificSessionsJune12-16,2020.TIR：目标范围内的时间；CGM：持续血糖监测德谷胰岛素

一天一次±OADs甘精胰岛素

一天一次

±OADs德谷胰岛素

一天一次±OADs甘精胰岛素#

一天一次

±OADs随机化治疗结束试验结束2周16周18周36周37周34周筛选期导入期*2周2周治疗调整期1点血糖监测

16周治疗调整期2点血糖监测

16周治疗阶段118周治疗维持期1FGM2周治疗维持期2FGM2周治疗阶段218周随访期1周T2DM患者n=498评估每个受试者使用FGM的可能性SWITCHPRO研究一项为期41周的随机、交叉、开放、多中心研究，入组498例，基础胰岛素联合或不联合OAD的T2DM患者，使用瞬感动态血糖监测仪，比较使用德谷胰岛素和甘精胰岛素的TIRTIR在临床研究中的应用

SWITCHPRO研究：比较使用两种基础胰岛素时TIR的随机对照研究设计.NCT03687827*,基线期使用FGM收集TIR数据,#甘精胰岛素剂型为U100，FGM：瞬感动态血糖监测仪；TIR：目标范围内的时间；T2DM：2型糖尿病；ODA：口服降糖药物FGMFGMFGMFGMTIR在临床研究中的应用

SWITCHPRO研究：在低血糖高危的T2DM患者评估使用基础胰岛素的TIRGoldenbergetal.,2020EASDePosterPresentationP-660*入组前1年内严重低血糖事件≥1；中度肾功能受损(eGFR30-59mL/min/1.73m2)；低血糖感知受损；胰岛素治疗>5年；过去12周内有低血糖事件发生（血糖≤3.9mmol/L]）OADs:双胍类、DPP-4I、AGI、SGLT2I、TZD；TBR：低于目标范围的时间TIR：目标范围内的时间；T2D：2型糖尿病；HbA1c：糖化血红蛋白；BMI：体质指数年龄

≥18岁T2D≥180天基础胰岛素

±OADs≥90天HbA1c≤9.5%BMI≤45kg/m2低血糖危险因素≥1*更严格的TIR3.9-7.8mmol/L支持性次要终点TBR(1级，3.0-3.8mmol/L)TBR(2级，<3.0mmol/L)探索性终点入组标准主要研究终点：TIR3.9-10.0mmol/L德谷胰岛素组TIR#更长：增加了21.9分钟/天德谷胰岛素组TIR*更长：增加了20.6分钟/天（%）（%）****TIR3.9-10.0mmol/LTIR3.9-7.8mmol/LTIR在临床研究中的应用

SWITCHPRO研究：相较于甘精胰岛素，德谷胰岛素TIR更优Goldenbergetal.,2020EASDePosterPresentationP-660TIR：目标范围内的时间*TIR3.9-10.0mmol/L，#TIR3.9-7.8mmol/L，**有统计学差异TIR每增加5%，与T1DM、T2DM患者的临床显著获益密切相关1德谷胰岛素组甘精胰岛素组RR(95%CI)=1.37(1.09,1.72)达到临床显著意义的≥5%TIR变化的患者比例(%)2SWITCHPRO研究的事后分析：相较于甘精胰岛素，德谷胰岛素达到临床显著意义的≥5%TIR变化的患者比例更多1.2020.ADA.DiabetesCare2020Jan;43(Supplement1):S77-S882.Goldenbergetal.,2020EASDePosterPresentationP-660#甘精胰岛素剂型为U100TIR：目标范围内的时间2020年ADA指南推荐各治疗组患者：德谷胰岛素-甘精胰岛素的夜间TBR值（%）(-0.89,-0.29)*(-0.54,-0.04)*TBR（3.0-3.8mmol/L）TBR（＜3.0mmol/L）TBR（＜3.9mmol/L）TBR值（%）(-1.34,-0.42)*TIR在临床研究中的应用

SWITCHPRO研究：相较于甘精胰岛素，德谷胰岛素夜间TBR更优Goldenbergetal.,2020EASDePosterPresentationP-660*具有统计学差异TIR：目标范围内的时间；TBR,低于目标范围的时间德谷胰岛素治疗，

TIR(3.9–10mmol/L)长达77.3%224例T2DM患者，接受一天一次德谷胰岛素或其他基础胰岛素治疗8周，用瞬感动态血糖监测仪观察血糖控制状况TTD共识推荐，成人糖尿病患者的TIR(3.9–10mmol/L)>70%1>250mg/dL

(13.9mmol/L)>180mg/dL

(10.0mmol/L)<5%,<25%*目标范围

70–180mg/dL

(3.9–10.0mmol/L)>70%<70mg/dL

(3.9mmol/L)<54mg/dL

(3.0mmol/L)<4%**<1%目标目标<1%<70mg/dL

(3.9mmol/L)>50%目标范围

70–180mg/dL

(3.9–10.0mmol/L)<10%<50%*>250mg/dL

(13.9mmol/L)>180mg/dL

(10.0mmol/L)TIR在临床研究中的应用

日本研究：德谷胰岛素治疗有效控糖达到目标范围，TIR长达77.3%1.BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603.2.YamabeM,etal.JDiabetesInvestig.2019Mar;10(2):352-357.*包括>13.9mmol/L的百分比；**包括<3.0mmol/L的百分比TIR：目标范围内的时间；T2DM：2型糖尿病T1DM†&T2DM老年/高风险T1DM&T2DMTIR,77.30%一些降糖药物降低血糖变异性，改善TIRα-糖苷酶抑制剂可改善血糖波动，减少血糖变异性，提高TIR达70%以上SGLT-2I降低餐后血糖，降低血糖变异性，改善TIR德谷胰岛素降糖疗效的变异性较甘精胰岛素低，有效控糖TIR长达77.3%1.GaoF,etal.DiabetesTechnolTher.2019Oct22.2.DanneT,etal.DiabetesCare.2019;42(5)919–930.3.BattelinoT,etal.DiabetesCare.2019Aug;42(8):1593-1603.

德谷胰岛素半衰期约25小时，

是甘精胰岛素的两倍，降糖效果分布更为均匀PD德谷胰岛素甘精胰岛素0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kgAUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,τ,SS(%)515149605958GIR波动AUCFGIR,τ,SS0.250.370.380.390.540.73AUCGIR,0-12,SS/AUCGIR,τ,SS,稳态时前12小时葡萄糖输注率曲线下面积与24小时葡萄糖输注率曲线下面积比；AUCFGIR,τ,SS,稳态时GIR波动幅度，(AUC[aboveGIRmean]+AUC[belowGIRmean])/24；GIR，葡萄糖输注率.一项随机、对照、交叉、单中心临床研究，纳入66例T1DM患者，给予德谷胰岛素或甘精胰岛素0.4U/kg、0.6U/kg、0.8U/kg，每日一次注射，通过42h正糖钳夹试验评估PK/PD德谷胰岛素0.8U/kg德谷胰岛素0.6U/kg德谷胰岛素0.4U/kg甘精胰岛素0.8U/kg甘精胰岛素0.6U/kg甘精胰岛素0.4U/kg葡萄糖输注率(mg/kg·min)葡萄糖输注率(mg/kg·min)注射后时间（h）注射后时间（h）HeiseT,etal.Expe