合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用

合贝爽地尔硫卓注射剂的临床应用第1页/共83页关于钙通道阻滞剂

(CCB)第2页/共83页CCB类的分子式硝苯地平氨氯地平NSOCH2CH2N(CH3)2OCH3OHHOMe地尔硫卓（Herbesser）苯丙氮卓维拉帕米苯烷基胺

二氢吡啶非二氢吡啶类二氢吡啶类还包括尼卡地平,巴尼地平,尼伐地平,尼索地平,尼群地平,马尼地平,贝尼地平,非洛地平,依福地平,西尼地平,阿雷地平等二氢吡啶类第3页/共83页分类特性产品二氢吡啶类・强大的血管减压效果・主要用于抗高血压的治疗・心率：反射性增快

硝苯地平,尼卡地平,尼伐地平,马尼地平,氨氯地平

等苯烷基胺类・血管减压效果不强・主要用于治疗快速性心律失常・心率：减慢维拉帕米苯丙氮卓类・居于二氢吡啶类和苯烷基胺类之间・主要用于抗高血压和心律失常的治疗・心率：减慢合贝爽（地尔硫卓）CCB的分类和特性血管减压的效果=>抗高血压刺激信号传导的效果=>抗心律失常

中间类型=>抗高血压、抗心律失常第4页/共83页CCB的作用机制钙离子内流引起了血管和肌肉的收缩，产生了心脏刺激（交感神经）

和传导(房室结)・CCB通过与细胞壁的钙通道结合抑制钙离子从细胞外流入细胞内。*CCB的选择性:

血管>>心肌(收缩)Ca2+

CCB肌浆网L型钙通道Ca2+pompCa2+收缩Ca2+肌动蛋白与球蛋白血管平滑肌电压的灵敏度依赖>受体依赖第5页/共83页每种CCB的钙通道结合位置BTZ(合贝爽)DHP(硝苯地平)PAA(维拉帕米)L型的钙通道*钙通道按结构和位置分类可分为L,T,N,P,QandR型.*L型钙通道包括α1、α2、β、δ、γ五种亚基*CCB与L型钙通道的α1亚基结合，抑制了钙离子内流.钙离子浅深稳定第6页/共83页合贝爽

非二氢吡啶类钙通道阻滞剂简要概述关于钙通道阻滞剂(CCB)第7页/共83页合贝爽的药理作用1.抑制平滑肌细胞Ca内流冠脉血管末梢血管2.抑制心肌细胞Ca内流冠脉血管扩张末梢血管扩张降低心率抑制心肌耗氧量抑制Ca内流高血压心绞痛延长房室结传导3.抑制窦房结、房室结心律失常第8页/共83页合贝爽和二氢吡啶类的区别第9页/共83页1.心脏相关药理作用

①

心率②

心内膜血流第10页/共83页①

心率第11页/共83页高血压患者心率与死亡率的相关性

-弗莱明翰研究-0102030405060under6565-7475-84≧85心率(beats/min)冠心病心血管疾病所有原因GillmanMWetal:AmHeartJ1251148(1993)Subjects：Hypertension5209patientsmethods：investigatetheassociationofheartratewithmortalityrateAge-adjusted2yearrate/1000死亡原因【datafromtheFraminghamStudy】2倍第12页/共83页高血压患者心率越高死亡率越高!较快的心率增加了心肌的压力，导致心内膜血流受到抑制。心肌梗死的患者心率与死亡率紧密相关。为什么降低心率有益于心脏？？通过增加心内血流减少心肌的压力，使心肌免于缺血。弗莱明翰研究表明…第13页/共83页合贝爽治疗后血流动力学的改变103060100310-40-80-120mmＨｇ

mｇ/kg010050-50DecreaseinBPChangeinHR

0HER硝苯地平Ｎａｒｉｔａ

etal：J

Pharmaco

bio‐Dyn

9

554（1986）合贝爽

vs

硝苯地平

（DHP）硝苯地平增加心率･･合贝爽降低心率！！Method:Eachpreparationwasadministeredinthespontaneoushypertensionrat弗莱明翰研究!!⇒

合贝爽更佳・・・第14页/共83页合贝爽24小时血压、心率疗效血压的改变心率的改变YKawanoetal.BloodPressureMonitoring2000,5;181-18513Patients(aged64±2years)wereadministeredplaceboordiltiazem(90-180mgoncedaily)for4weekseach.Method:BloodPressure(mmHg)HeartRate(beats/min.)稳定的24小时降血压和降心率效果!第15页/共83页合贝爽的心脏保护效果・心脏缺血的改善・降低心率２４６８（times/24hr）P＜0.03P＜0.01P＜0.02P＜0.01Myocardialischemia(STsegmentdepression)HR７４ControlControlHERHERNifedipineNifedipineMethod:Frequencyofmyocardialischemiawerecomparedin20patientswithStableanginaduring3-weekalternativeadministrationofHERandnifedipineusingHoltermonitor(D.B.T)FishmanW.etal:Circulation77(4)774-786(1988)＝与硝苯地平对照＝3.9±2.98.1±6.48.1±6.2８０９０85.3±14.176.2±15.189.1±17.3合贝爽比硝苯地平有更好的心脏保护效果！第16页/共83页心率控制对心肌缺血改善非常重要!!快速降低血压心率↑↑增加心肌耗氧减少心内膜血液心肌缺血体内的交感神经活性反射性增强释放儿茶酚胺↑心律失常损害心肌为什么二氢吡啶类CCB增加心率??第17页/共83页②心内膜血流第18页/共83页心内膜血流在舒张过程中可见降低心率促进了心脏舒张并且使冠状动脉血流到达可能缺血的心内膜心肌。

收缩时,心内压力由心脏收缩产生压迫位于心内膜层得冠状动脉，于是冠脉血流短暂减少；舒张时，心内压力降低而冠脉血流得以维持。舒张压舒张收缩压收缩心内压力[MuramatsuJ,etal:Mebio7:37,1990]合贝爽降低心率延长舒张时间增加心内膜血流改善心肌缺血心内膜第19页/共83页心内膜血流的改善效果心内膜血流的增加心外膜血流的增加Methods:NifedipineorHerbesserwasadministeredindogsandbloodstreamsinendocardiumandepicardiumweremeasured.BPreductionwascompensatedbyPhenylephrine(αstimulator).

Zyvoloskyetal.:J

pharmacolExpTher222494（1982）硝苯地平组硝苯地平组合贝爽组合贝爽组合贝爽:心外膜12%↑/心内膜48%↑

硝苯地平:心外膜61%↑/心内膜9%↑

合贝爽扩张冠状动脉血流改善心内膜血流增加!!-与硝苯地平对照-血流在心外膜、心内膜的变化对照组对照组frontback右心室LV缺血倾向第20页/共83页心肌缺血改善是通过：①增加冠脉血流量(氧供)②降低心脏功能（合贝爽的两种疗效）心肌缺血的两种疗效强大的扩张冠状动脉的疗效和扩张侧枝血管疗效温和的降压疗效和降心率的疗效①增加缺血心肌的血流②降低心脏功能改善心肌缺血的氧供需平衡小结;心脏保护效果第21页/共83页2.临床疗效①缺血性心脏病②高血压第22页/共83页①

合贝爽对缺血性心脏病的疗效・心绞痛第23页/共83页心绞痛短暂的供氧不足导致心绞痛疼痛.心肌梗死由于血管完全闭塞，氧供停止，然后心肌细胞部分坏死.梗死区(坏死)氧气血管壁血液动脉粥样硬化什么是缺血性心脏病?

(coronaryarterydisease)100%梗阻第24页/共83页1.冠状动脉的问题2.增加心肌耗氧心肌耗氧氧供氧需运动压力痉挛动脉粥样硬化心肌缺血的原因器质问题(动脉硬化)功能问题(冠脉痉挛)突发性冠状动脉平滑肌异常收缩冠状动脉的两大主要问题第25页/共83页1.按致病模式分类2.按治病机制

分类冠状动脉痉挛的参与冠状动脉狭窄的参与静息型心绞痛劳力型心绞痛混合型心绞痛器质性心绞痛混合型心绞痛血管痉挛性心绞痛心绞痛的分类3.按病程分类稳定性心绞痛不稳定性心绞痛(心肌梗死)症状很可能恶化成为心肌梗死发生在日常劳作时或劳作后在休息时发生如睡眠中或清晨急性冠脉综合征变异性心绞痛ST抬高ST降低ST降低可逆*心电图：超声心动图ECG注意!!第26页/共83页①

合贝爽对缺血性心脏病的疗效・心律失常第27页/共83页心律失常的原因心律失常：不规则的心跳运动精神压力紧张酒精、咖啡因心脏疾病内分泌疾病血液中电解质异常药物“节律异常”第28页/共83页合贝爽对缺血性心脏病的疗效改善心肌氧的供需平衡抑制冠状动脉痉挛心肌保护作用抗动脉粥样硬化作用每一种机制独立或交互发挥临床疗效第29页/共83页临床疗效证据第30页/共83页1、心绞痛第31页/共83页静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛

临床疗效和安全性观察

（DUAP）地尔硫卓协作组胡大一等中华介入心脏病学杂志2000年2月第8卷第1期第32页/共83页用药方法（心绞痛患者）入选时无AP发作入选时有AP发作以100μg/min静脉点滴维持48小时地尔硫卓注射液以症状消失时的剂量（大剂量为200μg/min）静脉维持48小时每5分钟递增10μg/min可合并用药：ASA、肝素等须停止使用：β受体阻滞剂、其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物DUAP-1第33页/共83页DUAP-1

结果第34页/共83页DUAP-1

静脉点滴地尔硫卓前后血压、心率变化收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）心率（次/分）用药前与用药后5分钟相比P<0.0001第35页/共83页DUAP-1

不同剂量疗效比较第36页/共83页研究目的：评价地尔硫卓与硝酸甘油对治疗不稳定心绞痛的临床有效性及安全性试验方法：多中心、开放、随机、平行对照试验DUAP-2第37页/共83页DUAP-2

用药方法100μg/min起始

20μg/min起始

每5分钟递增10μg/min

150μg/min维持60μg/min维持UAP发作或未缓解

UAP发作或未缓解200-300μg/min维持48h80-100μg/min维持48hDIL组（104例）NTG组（109例）每5分钟递增10μg/min可合并用药：ASA、肝素等须停止使用：β受体阻滞剂、其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物第38页/共83页DUAP-2

治疗期间症状改善情况#：两治疗组组内给药前后对比p<0.001第39页/共83页40*p<0.05+p<0.01#p<0.001DUAP-2

用药48小时内心率变化第40页/共83页41DUAP-2

用药48小时血压变化第41页/共83页42DUAP-2

用药48小时内率压积*p<0.05第42页/共83页结论

减慢心率的钙拮抗剂——地尔硫卓静脉制剂对治疗不稳定心绞痛安全有效，与静脉硝酸甘油相比更能降低难治性心绞痛发生的危险。DUAP-2第43页/共83页静脉地尔硫卓治疗

不稳定心绞痛的疗效评价

武汉地尔硫卓临床试验研究协作组中华心血管病学杂志2002年10月第30卷第10期第44页/共83页用药方法静点剂量1μg/kg.min有效剂量维持静点48小时仍有发作加量至3μg/kg.min仍有发作加量至5μg/kg.min仍有发作更换治疗方法发作消失入选心绞痛患者入选时心绞痛发作静推合贝爽10mg入选时无心绞痛发作未发作/发作消失则直接静点口服合贝爽胶囊治疗发作消失第45页/共83页46研究结果（一）62.75%88.24%94.12%第46页/共83页研究结果（二）所有96例治疗有效的患者，随用药时间的延长和/或药物剂量的增加，其心率、血压和率压积均逐渐下降，与基础值（开始用药即刻）相比差异有显著性意义共有16例患者在入选时心绞痛正在发作，按试验方案给予地尔硫卓10mg静脉推注，所有患者的心绞痛均在12.93±8.91分钟内完全缓解第47页/共83页

为了排除剂量更改因素的影响，对1μg/kg·min剂量有效的患者进一步做亚组分析，可见心率、血压和率压积随时间推移的下降趋势，约在用药6～12h后达到稳态，临床上与之相伴随的是患者心绞痛得到控制。研究结果（三）舒张压率压积心率收缩压（时点0代表开始用药即刻）第48页/共83页研究结果（四）有68例患者在心绞痛发作时有心电图ST-T的变化，表现为相应导联的T波低平或倒置（4例）、ST段下移（58例）及ST段抬高（6例）；在应用地尔硫卓后共有36例（53%）患者的ST-T变化有明显改善或恢复正常，其中20例发生在用药后0.5h内，12例发生在用药后24h内，4例发生在用药后48h内。第49页/共83页副作用及临床事件未见药物相关性严重心律失常发生未见低血压、心功能不全及AMI发生7/102例事件4例出现一过性I度AVB，1例出现左束支传导阻滞，未予处理自行恢复1例不完全右束支阻滞的患者用药后出现完全性右束支传导阻滞伴Ⅱ度Ⅰ型AVB，改用口服合贝爽胶囊后，心电图恢复至用药前的水平1例出现窦性心动过缓，经阿托品治疗后恢复正常，继续使用地尔硫卓未再发生心律失常第50页/共83页结论地尔硫卓降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，在短期和较小剂量（1-3μg/kg.min）下使大多数不稳定性心绞痛患者的发作得到控制，避免了更严重心肌缺血事件的发生,为患者接受治疗赢得时机在治疗剂量（1-5μg/kg.min）下副作用发生率低，且轻微可以作为治疗不稳定心绞痛的一线乃至首选用药第51页/共83页2、室上性快速心律失常第52页/共83页2006

ACC/AHA/ESC房颤治疗指南

将地尔硫卓作为房颤快速心室率控制的I类推荐1、在紧急情况下，静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率，负荷量为静推0.25mg/kg，2-7分钟起效，随后以5-15mg/小时维持。2、在静息、运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型（最好应用缓释制剂）控制心率，剂量为每日120-360mg.3、在此指南中，可达龙作为II线治疗药物。4、指南明确把控制心室率和预防血栓栓塞放在了更重要的位置

第53页/共83页2010ESC房颤指南将地尔硫卓作为房颤快速心室率控制的IA类推荐第54页/共83页著名心内科专家马长生、杨新春对合贝爽控制房颤快速心室率给予高度评价详见《中国医学论坛报》

2011年5月12日第55页/共83页静脉地尔硫卓

控制快速房颤心室率临床研究

（DRAF）胡大一等中华心律失常学杂志1998年;2:1第56页/共83页入选条件：1.房颤持续超过1小时2.心室率≥120bpm3.心功能Ⅰ-Ⅳ级排除条件：1.严重低血压或心源性休克2.急性心肌梗死3.房颤伴预激综合征旁路前传4.Ⅱ、Ⅲ°房室传导阻滞或病窦史心室率控制有效指标：1.心室率＜100bpm；2..用药后心室率比用药前基础心室率下降≥20%。研究方法DRAF第57页/共83页DRAF

入选患者的心功能分级861445635人数I级II级III级IV级NYHA分级26.944.817.410.9比例%321总例数100.0第58页/共83页DRAF给药方法注射后观察15分钟地尔硫卓注射剂10mg+10ml生理盐水，5min静脉推注心室率小于120bpm心室大于120bpm再给予10-15mg静脉注射，观察20分钟以10-15mg/小时静脉滴注5-6小时以10-15mg/小时静脉滴注5-6小时第59页/共83页静脉滴注地尔硫卓10-15mg/h总有效率94.3%（P＜0.01）

102.1±13.6bpm82.1±13.9bpm结果DRAF141.0±4.2bpm第60页/共83页结果DRAF静脉注射对血压影响mmHgP<0.001mmHg静脉点滴对血压影响P<0.05P>0.05第61页/共83页地尔硫卓对心功能的影响：随心室率的下降，自觉症状好转，肺部啰音减少，无一例出现临床心功能的恶化。结果DRAF第62页/共83页无症状未做处理低血压3例/321例使用多巴胺后恢复低血压1例/321例停药后消失I度房室传导阻滞2例/321例处理结果不良反应例数不良反应DRAF2例/321例面部潮红停药后消失第63页/共83页

静脉注射地尔硫卓10mg后，以10-15mg/h速度维持静脉滴注对房颤快速心室率的控制安全、有效。

结论DRAF第64页/共83页0.25mg/kg0.15mg/kg地尔硫卓与美托洛尔控制心室率比较Ref：Demircan.EMJ.2005:411第65页/共83页目的：比较地尔硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房颤,室率>120次/分；随机按照1：1：1分至三个组地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第66页/共83页地尔硫卓组3小时取得较好控制效果Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第67页/共83页地尔硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比较Afterthefirsthouroftreatment,themeanventricularrateinpatientsassignedtodiltiazemwaspersistentlythelowestamongthethreegroups(*p＜0.05diltiazemvs.digoxinoramiodarone).Ref：Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第68页/共83页3、高血压急症第69页/共83页2010版《中国高血压防治指南》于2011年5月15日正式发布第70页/共83页2010版《中国高血压防治指南》高血压急症静脉用药部分地尔硫卓剂量:10mgIV5-15ug/kg/minIV起效时间：5分钟

持续时间：30分钟第71页/共83页静脉合贝爽治疗高血压急症KaoruOnoyama,etal.CurrentTherapeuticResearch42(6)1223,1987第72页/共83页73收缩压、舒张压及