哮喘的炎症指标进展节选

哮喘的炎症指标进展节选第1页/共63页AirwaysNarrowing哮喘的病理TriggerfactorMucuspluggingAirwaywalloedemaSmoothmusclespasm第2页/共63页确定是否有气道阻塞:用肺功能仪Sensitivity=35%Smithetal.AJRCCM.,2004litresFEV1seconds123456

NORMALOBSTRUCTED第3页/共63页GINA哮喘的定义…chronic

inflammatorydisorderoftheairways……increasein

airwayhyper-responsiveness…

…recurrentepisodesofrespiratorysymptoms……variableairflowobstruction……reversible

spontaneouslyorwithtreatment.GlobalINitiativeforAsthma2007第4页/共63页ABC

D

SimpsonetalRespirology2006;11:54-61哮喘的炎症亚型A.NeutrophilicB.EosinophilicC.MixedcellularityD.Paucigranular第5页/共63页Isairwayinflammationrelatedto…cigarettesmoking…..activeorpassive?infection…..bronchiectasis?airpollution…..e.g.dieselfumes?allergic(IgE-mediated)asthma?…..e.g.ascarislumbricoides?-Dependingonthecause,thetypeofairwayinflammationmaybedifferent.-Thisisimportantbecauseitwillinfluencethepotentialresponsetoanti-inflammatorytreatment

第6页/共63页Onlyeosinophilicinflammationissteroidresponsive第7页/共63页RelationshipbetweensputumeosinophilsandresponsetoICStherapyN=120“Unstableasthma”RxTrialof:FLU500µg/dayORFLU2000µg/dayORoralprednisolone30mg/dayMeijeretal.Clin.Exp.Allergy2002;32:1096-1103Baselinesputumeosinophils%第8页/共63页RelationshipbetweensputumneutrophilsandresponsetoICStherapyinasthmaGreenetal.Thorax2002

PC20FEV1VASAllothersn=38Neutros>65%Eos<2%,n=11BUD800µg/dayfor2months第9页/共63页EosinophilicinflammationissteroidresponsiveinflammationBrown,1958第10页/共63页“Asthma”symptomsCo-existingpathologye.g.rhinitiswithpost-nasaldripAnxietyleadingtohyperventilationorvocalcorddysfunctionOtherpathologye.g.bronchiectasis,GErefluxPoorcompliance,inadequateanti-inflammatorytreatmentRespiratorysymptomsinpatientswith“asthma”第11页/共63页“Asthma”symptomsCo-existingpathologye.g.rhinitiswithpost-nasaldripAnxietyleadingtohyperventilationorvocalcorddysfunctionOtherpathologye.g.bronchiectasis,GErefluxPoorcomplianceorinadequateICSdoseleadstouncontrolledairwayinflammation

Respiratorysymptomsinpatientswith“asthma”第12页/共63页炎症检测术（Inflammometry）第13页/共63页Inflammometry标本采集方法有创技术经纤支镜支气管粘膜活检支气管肺泡灌洗（BAL）手术切除标本第14页/共63页有创气道炎症检测优点：可直接检测气道炎症是气道炎症的“金标准”缺点：属于侵入性检测可引起气道高反应不适用于哮喘发作期(特别是重症哮喘)结论：可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术开展第15页/共63页第16页/共63页第17页/共63页炎症无创检测技术气道反应性测定诱导痰技术呼出气NO检测呼出气冷凝物检测体液检测（外周血、尿液）第18页/共63页基于气道反应性的哮喘治疗策略

第19页/共63页第20页/共63页第21页/共63页以气道反应性作为附加指标指导哮喘长期治疗对临床控制和组织学指标的影响2年随机对照研究以AHR作为评定哮喘严重程度和指导ICS（氟替卡松和布地奈德）升降级治疗的指标方法：AHR和疾病严重程度均分为4级，对照组以疾病严重程度为依据进行升降级治疗，AHR组根据疾病严重程度和AHR进行调整

SontJK,Willems,LN,BelEH,etal.ClinicalControlandHistopathologicOutcomeofAsthmawhenUsingAirwayHyperresponsivenessasanAdditionalGuidetoLong-TermTreatmentAm.J.Respir.Crit.CareMed.1999,159:1043~1051第22页/共63页结果AHR组急性发作减少1.8倍，肺功能改善更为显著支气管粘膜活检表明AHR组较对照组患者上皮下网状层增厚明显减轻。结论GINA分级治疗方案仅仅针对是否达到最佳的症状控制和肺功能改善，没有针对AHR，不能在不同的个体达到理想的哮喘控制。第23页/共63页气道反应性监测指导哮喘

联合治疗方案调整轻至中度非急性发作期哮喘患者分为固定剂量组（A）、临床调整组（B）、AHR（C）组，初始治疗均为ICS＋LABA联合治疗。A组维持固定剂量不变，B组根据哮喘控制水平进行降级或停药，C组在哮喘控制前提下根据气道反应性进行降级或停药。定期随访18月比较三种疗法的哮喘控制率。刘春涛，等.气道反应性监测对哮喘联合治疗方案调整的指导意义.中华结核和呼吸杂志，2007：,30(7):498-503

第24页/共63页

以气道反应性为目标的降级治疗PC35sGaw在1~2mg/ml，降级治疗；PC35sGaw在2~3mg/ml，改为单用ICS治疗；PC35sGaw6.00mg/ml，停药观察。第25页/共63页联合治疗后气道反应性的动态变化第26页/共63页不同降级方式哮喘控制率的差异控制率第27页/共63页气道反应性测定临床评价确诊哮喘的有力依据哮喘治疗效果的评价指标长期随访与预后判断指标对设备要求高，操作复杂、费时；不适于肺功能较差（FEV1%<70%）以及急性发作的患者；敏感性高而特异性相对较低；反映气道炎症的滞后性。第28页/共63页基于诱导痰检测的哮喘治疗策略第29页/共63页诱导痰指标检测

从理论上讲，哮喘气道炎症反应过程中的所有介质均能够在诱导痰当中测得。嗜酸粒细胞和中性粒细胞计数ECP浓度诱导痰NO3-/NO2-测定细胞因子、炎性介质水平第30页/共63页以减少诱导痰嗜酸粒细胞

为目标的治疗策略目的：比较以减少嗜酸粒细胞炎症为目标的治疗策略与标准治疗在减少急性发作方面的差异。方法：74例患者，随机接受标准治疗（按照BTS指南）或在症状控制基础上使诱导痰嗜酸粒细胞降低至正常。结果：12月诱导痰组急性发作次数显著少于BTS组(35比

109;)，住院病人分别为1例和6例（p=0.047）。每日ICS量无显著差别。结论：以嗜酸粒细胞正常化为目标的策略能够更有效地减少哮喘急性发作。.GreenRH,Asthmaexacerbationsandsputumeosinophilcounts:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.2003，12;361(9365):1302-3;.

第31页/共63页第32页/共63页监测诱导痰细胞计数指导哮喘治疗

对急性发作的影响

随机平行对照临床试验纳入117成人哮喘患者，观察2年分组：临床策略组（CS）诱导痰策略组（SS)：维持嗜酸粒细胞<2%主要终点指标：首次急性发作频率和无急性发作持续时间。L.Jayaram1,etal.Determiningasthmatreatmentbymonitoringsputumcellcounts:effectonexacerbations.EurRespirJ2006;27:483-494

第33页/共63页急性发作平均次数。CS组(n=52）79次，SS组(n=48）47次CSSS第34页/共63页结果：CS组急性发作79人(62.7%)，126次。SS组急性发作47人(37.3%)SS组：距首次急性发作时间较CS组延长213天，相对危险度降低49%。需要口服泼尼松的急性发作为5：15。两组累计激素剂量无差异。结论：对中重度哮喘患者，监测诱导痰细胞计数有助于减少嗜酸粒细胞性急性发作，同时不增加激素的剂量。第35页/共63页诱导痰嗜酸粒细胞预测哮喘疗效MeijerRJ.ClinExpAllergy2002;32；1096FEV1改善率（％）1715131197531-1诱导痰EOS计数>11%5~11%3~5%0~3%Day0Day14第36页/共63页诱导痰嗜酸粒细胞计数临床评价诱导痰EOS作为哮喘气道炎性标志之一，能及时反映哮喘气道炎症水平，在抗炎治疗之后很快降至正常水平，是一个对糖皮质激素治疗非常敏感的快速反应指标操作方法简单，价格低廉影响因素多，个体差异大，部分患者诱导效果差部分哮喘患者为非嗜酸粒细胞炎症第37页/共63页一氧化氮呼气测定试验(FENO)

监测指导下的哮喘治疗策略第38页/共63页呼出气一氧化氮

(Exhalednitricoxide,FENO)

研究最为广泛的呼出气标志物，在多种肺部炎症性疾病中广泛应用。NO是通过一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L-精氨酸产生至少有3种不同的同工酶:神经性NOS(nNOS)、内皮细胞NOS(eNOS)、诱导型NOS(iNOS)诱导型NOS(iNOS)活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼吸道上皮细胞内特异表达，在哮喘患者其表达显著增高内皮细胞NOS(eNOS)的浓度具有流速依赖性：ATS/ERS制定了FENO测定指南，规定的呼出气流速为50ml/s第39页/共63页呼出一氧化氮测定系统(台式)第40页/共63页呼出一氧化氮测定系统(便携式)第41页/共63页FENO在呼吸系统疾病的应用支气管哮喘COPD支气管扩张CF原发性纤毛功能障碍（PCD）鼻炎间质性肺疾病：系统性硬化症、IPF、结节病慢性咳嗽肺癌肺移植排斥ARDSBPB大气污染第42页/共63页哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO)含量显著升高，与气道炎症严重程度呈正相关正常人气道粘膜细胞

产生少量NO

(一般低于25ppb)哮喘气道炎症细胞

产生大量NO

(高出正常人2-5倍)第43页/共63页年月日周呼出一氧化氮升高肺功能异常出现症状气道激发试验

哮喘气道炎症的标志物出现顺序：

FENO→症状→肺功能检查→气道激发试验第44页/共63页哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序(BatesAC.Exhalednetricoxideinasthma:frombenchtobedside.JAllergyClinImmunol,2003,111:2562262.)第45页/共63页FENO检测气道炎症与气道粘膜活检、

诱导痰和气道激发试验比较

-相近的敏感性和特异性

FENO已被证实对气道炎症检测的敏感性和特异性和支气管镜下粘膜活检

(vandenToornet.al.AJRCCM2001andPayneet.al.AJRCCM2001)和诱导痰(Warkeet.al.Thorax2002andLexet.al.AJRCCM2006)-传统的两种气道炎症检测”金标准“，及气道激发试验接近；FENO检测气道炎症，无创、快速、操作简单、很容易重复。BiopsyprocedureExhaledNOprocedure第46页/共63页Piacentiniet.al.JACI1999FENO对接触过敏原的哮喘患者气道炎症检测，比肺功能改变更早、更敏感；FENO是独立的气道炎症检测指标FENO检测气道炎症比肺功能检查更敏感第47页/共63页国际上FENO相关文献报道超过1700余篇*AsofNovember2007第48页/共63页ATS/ERS关于FENO测定

指南(2005年修订版)第49页/共63页FENO作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的工具FENO在哮喘患者和健康者间有明显区别，因此可作为为哮喘筛选的工具；咳嗽变异性哮喘是哮喘的一种，患者的FENO会升高;慢性咳嗽的患者如果其FENO水平较高,确诊为哮喘或咳嗽变异性哮喘的可能性就比较大,而胃食道反流等疾病FENO值不会升高，应用FENO进行鉴别诊断既特异又敏感；因FENO能客观的反映气道的炎症，对于无临床症状及肺功能结果正常的患儿，应用FENO检测作为依据,可以确定和治疗这类隐匿性患者。第50页/共63页FENO作为哮喘抗炎治疗反应的早期客观量化指标哮喘在应用抗炎治疗后FENO水平迅速下降,但使用支气管扩张剂后FENO水平不下降；FENO是激素抗炎治疗反应最快的指标之一，吸入激素、口服激素及口服白三烯受体拮抗剂均能导致FENO水平下降，持续应用丙酸倍氯米松(Beclomethasone)500μg/d的剂量就会使FENO下降,断续应用激素上述情况会重复出现。此种特点可以用来监测对所给予的治疗的临床反应。第51页/共63页FENO用于哮喘管理评估哮喘控制水平预测哮喘的病情恶化：FENO常于其他参数如肺功能和嗜酸粒细胞发生明显改变之前就出现增高，因此可作为哮喘失控的早期警告指标评估治疗效果：FENO也是一项对激素治疗极为敏感的即刻反应指标，激素雾化治疗后6小时或于吸入激素治疗后2～3天FENO即明显降低，2～4周达最大效果评估治疗依从性发现激素抵抗性哮喘第52页/共63页根据FENO调整儿童哮喘激素用量目的：评估根据FENO滴定激素剂量是否能够改善哮喘控制方法:FENO

组(n＝39)：根据症状和FENO水平调整激素剂量症状组(n＝46)：仅根据症状进行调整。每3月随访一次，观察1年。终点指标：激素累计用量MariëlleW.etal.TitratingSteroidsonExhaledNitricOxideinChildrenwithAsthma:ARandomizedControlledTrial.AmJRespirCritCareMed172.831–836,2005第53页/共63页FENO>30ppb不论症状积分高低FENO≤30ppb症状>14FENO≤30ppb症状≤14症状>14症状≤14第1次症状≤

14第2次ICSICSICSFENO组n=39症状组n=46第54页/共63页

开始12月开始12月

气道反应性FENO水平20001000900800700600500400300200100PD20(ug)424038363432302826242220FENOppb)

开始3月6月9月12月2.5vs1.1倍倍剂量，P＝0.04P＝0.02第55页/共63页根据FENO调整儿童哮喘激素用量其他指标严重急性发作FENO组8例，症状组18例。两组症状积分改善无差异。FEV1均有改善，两组无差异两组激素用量无差异。结论：在儿童哮喘，根据FENO水平调整激素剂量，在不增加激素用量的情况下，可显著改善气道炎症和气道反应性。第56页/共63页采用FENO测定指导慢性哮喘的治疗单盲安慰剂对照试验97例哮喘患者在确定最佳剂量后继续观察12月根据FENO水平（35ppb）或常规流程升降级调整ICS剂量主要终点指标：急性发作频率。次要终点指标：ICS平均每日用量。Smith

AD，etal.NEngJMed2005，352:2163-2173第57页/共63页结果FENO组，46例；控制治疗组，48例。平均ICS每日用量（氟替卡松），FENO组370µg，控制治疗组641µg（P=0.003)，减少270µg，降低40％。急性发作频率：FENO组，0.49/人/年，控制治疗组，0.90