如何选择β受体阻滞剂20111201北京

如何选择β受体阻滞剂20111201北京第1页/共219页临床第一个受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，治疗心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者JamesWBlack1988年因提出受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖前言第2页/共219页ß受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学进展的里程碑。

前言

诺贝尔奖委员会对1988年生理学/医学诺贝尔奖得主JamesBlack爵士的评价：

“……自200年前发现洋地黄以来，

ß受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破……”第3页/共219页

1988年诺贝尔生理学或医学奖得主、化学家詹姆斯·布莱克（JamesBlack）2010年3月22日逝世，享年85岁。第4页/共219页主要内容受体阻滞剂临床选择要点倍他乐克缓释片在临床应用的优势第5页/共219页受体阻滞剂临床选择要点第6页/共219页“……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”RosendorffC.etal.Circulation.2007;115;2761-2788.2007AHA指出：不同β受体阻滞剂存在较大异质性第7页/共219页常用β阻滞剂的药理学分类种类内在拟交感活性脂溶性扩张外周血管口服剂量非选择性β阻滞剂

卡替洛尔（carteolol）√低02.5-20mg,1-2次/d

吲哚洛尔（pindolol）√√高010-40mg,bid

普萘洛尔（propranolol）0高040-180mg,bid选择性β1阻滞剂

美托洛尔（metoprolol）0高050-100mg,1-2次/d

阿替洛尔（atenolol）0低025-100mg,qd

比索洛尔（bisoprolol）0中02.5-10mg,qd

奈必洛尔（nevibolol）√0√2.5-10mg,qd

α1

和β

阻滞剂

卡维地洛（carvedilol）0中√3.125-50mg,bid

阿尔马尔（almarl）0中√5-15mg,bid第8页/共219页内在拟交感活性(ISA)亲脂性β1选择性药物相互作用剂型受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版36-37，99-102第9页/共219页ISA（intrinsicsympathomimeticactivity）指某些受体阻滞剂不仅具有与受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。

ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管的作用较不具ISA的药物为弱。受体接受刺激受体被阻断(部分激动）内在拟交感作用儿茶酚胺-受体阻滞剂杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101内在的拟交感活性（ISA）shinan第10页/共219页不同特性的β受体阻滞剂对于心梗后心绞痛患者死亡率的影响-10-300-20无ISA有ISA-31.5%-17.9%-2.2%-27.0%β1选择性，无ISA非选择性，无ISAβ1选择性，有ISA非选择性，有ISAYusufS,etalProgCardiovascDis.1985Mar-Apr;27(5):335-71死亡率降低百分比%第11页/共219页有ISA活性和无ISA活性的β受体阻滞剂YusufS,etal.ProgCardiovascDis.1985Mar-Apr;27(5):335-71无ISA活性药物有ISA活性药物美托洛尔普拉洛尔阿替洛尔阿普洛尔普奈洛尔氧烯洛尔第12页/共219页内在拟交感活性(ISA)亲脂性β1选择性药物相互作用剂型受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素第13页/共219页对血脑屏障的穿透力的差异：脂溶性β-受体阻滞剂较易进入中枢神经系统对肝肾功能的影响差异：

水溶性β-受体阻滞剂胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄比例增大；当肾小球滤过率下降(老年、肾功能障碍)时，半衰期延长，会增加蓄积风险。脂溶性和水溶性的主要差异中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209.第14页/共219页LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂交感神经（-）交感风暴第15页/共219页LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经（+）交感神经（-）交感风暴第16页/共219页LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves2、中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经（+）交感神经（-）心电趋向稳定交感风暴第17页/共219页Lipidsolublebetablocker一、心脏电活动不稳定2、中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强，减低室颤阈值常表现为快速心律失常：室性和室上性猝死VagusnervesSympatheticnerves迷走神经交感神经心率增快电不稳定交感神经系统激活对心血管的危害第18页/共219页对血脑屏障的穿透力的差异：脂溶性β-受体阻滞剂较易进入中枢神经系统对肝肾功能的影响差异：

水溶性β-受体阻滞剂胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄；与其他肝代谢药物无相互作用，甚当肾小球滤过率下降(老年、肾功能障碍)时，半衰期延长，会增加蓄积风险脂溶性和水溶性的主要差异中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209.第19页/共219页受体阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J试验药物亲脂性心脏保护MRC普萘洛尔高有BHAT普萘洛尔高有Olssonetal（五项试验汇总）美托洛尔中有MAPHY美托洛尔中有Hjalmarsonetal美托洛尔中有NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无MRC-Elderly阿替洛尔低无Julianetal索他洛尔低无第20页/共219页受体阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护密切相关KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J试验药物亲脂性心脏保护MRC普萘洛尔高有BHAT普萘洛尔高有Olssonetal（五项试验汇总）美托洛尔中有MAPHY美托洛尔中有Hjalmarsonetal美托洛尔中有NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无MRC-Elderly阿替洛尔低无Julianetal索他洛尔低无第21页/共219页

阿替洛尔降低高血压患者死亡率效果不佳CarlbergBetal.Lancet2004;364:1684-92.0安慰剂更好Trialofsecondarypreventionwithatenololaftertransientischemicattackornondisablingschemicstroke.1993Randomisedtrialoftreatmentofhypertensioninelderlypatientsinprimarycare.1986MedicalResearchCounciltrialoftreatmentofhypertensioninolderadults:principalresults.1992Atenololinthesecondarypreventionafterstroke.1995全因死亡率阿替洛尔（n/N）安慰剂（n/N）相对危险（95%置信区间）DutchTIA64/73258/7411.12（0.79-1.57）HEP60/41969/4650.97（0.70-1.33）MRCOld167/1102315/22131.06（0.90-1.27）Test51/37260/3480.80（0.56-1.12）总数262537671.01（0.89-1.15）阿替洛尔更好1.5第22页/共219页阿替洛尔降低高血压患者心梗危险的效果不佳CarlbergBetal.Lancet2004;364:1684-9Trialofsecondarypreventionwithatenololaftertransientischemicattackornondisablingschemicstroke.1993Randomisedtrialoftreatmentofhypertensioninelderlypatientsinprimarycare.1986MedicalResearchCounciltrialoftreatmentofhypertensioninolderadults:principalresults.1992Atenololinthesecondarypreventionafterstroke.1995心肌梗死阿替洛尔（n/N）安慰剂（n/N）相对危险（95%置信区间）DutchTIA45/73240/7411.14（0.75-1.72）HEP35/41938/4651.02（0.66-1.59）MRCOld80/1102159/22131.01（0.78-1.31）Test29/37236/3480.75（0.47-1.20）总数262537670.99（0.83-1.19）1.52.0阿替洛尔更好安慰剂更好第23页/共219页阿替洛尔虽然能够降低血压，但缺乏心血管保护作用美托洛尔有显著减少心血管病事件的循证医学证据阿替洛尔疗效不佳的结论，不能简单地类推至其他β阻滞剂β受体阻滞剂用于老年单纯高血压患者的临床效果不如其他类别药物，可能与有关试验中的β受体阻滞剂都采用阿替洛尔有关2009β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识：阿替洛尔缺乏心血管保护作用第24页/共219页内在拟交感活性(ISA)亲脂性β1选择性药物相互作用剂型受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素第25页/共219页1受体2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制支气管扩张脂肪分解糖酵解心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏，2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节1及2受体作用的比较交感神经系统第26页/共219页器官主要受体生理学效应心肌窦房结房室结心房心室1>2(75:25)1111心率加快传导加快收缩力增强,传导加快收缩力增强,传导加快,自律性提高支气管平滑肌2支气管扩张冠状动脉血管收缩1血管扩张脑血管血管收缩腹腔内脏血管血管收缩血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应交感神经系统第27页/共219页心脏（窦房结、房室结、心房心室）

β1、β2增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性动脉、静脉

β2扩张血管骨骼肌

β2扩张血管，增加收缩力肝脏

β2分解和合成糖原胰腺（β细胞）

β2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞

β1分解脂肪支气管

β2扩张支气管肾脏

β1分泌肾素神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化β1和β2受体的分布和介导的生理作用交感神经系统第28页/共219页杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101肾上腺素β受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解第29页/共219页肾上腺素受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖异生胰

2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放2刺激去甲肾上腺素释放杨宝峰.药理学.人民卫生出版社出版.2010年2月第七版100-101第30页/共219页目前广为宣传的观点：不同β受体阻滞剂β1的选择性第31页/共219页1986误会：被广泛宣传该文发表在第32页/共219页心得安：对β1受体的组织效应是β2受体2倍阿替洛尔：对β1受体的组织效应是β2受体35倍倍他洛尔：对β1受体的组织效应是β2受体35倍比索洛尔：对β1受体的组织效应是β2受体70倍1986误会：被广泛宣传Betaxolol≠Metoprolol倍他洛尔美托洛尔第33页/共219页药品英文名Betaxolol

药品别名贝特舒、倍美多心安、倍他索洛尔、倍他心安、卡尔仑、环丙甲氧心安、Betaxololum、BetopticS、Betoptic-S、Kerlone药物剂型

1.滴眼液：0.25%，0.5%，1%；2.片剂：20mg。

药理作用本药为选择性β1受体阻滞药，几乎不阻断β2受体，并具有钙离子拮抗作用,无内源性拟交感活性(ISA)，有一定的膜稳定作用(MSA)，作用类似阿替洛尔。其主要作用机制为：眼科：本药可通过抑制房水产生以及增加房水流出来降低眼压，可降低青光眼或其他眼病引起的眼压升高。另外，本药可使具有β2肾上腺素受体的视神经乳头和视网膜血管保持内源性舒张，从而增加灌注压、改善微循环，保护视野。另外，本药较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有一定的作用。第34页/共219页方法：为了稳定表达β受体的亚型，使用磷酸钙沉淀法将中国仓鼠卵巢细胞（CHO）转染人β-AR亚型的质粒DNA选择新霉素类似物G-418进行阳性克隆，并通过有限稀释孤立单一的克隆株利用放射配体结合来测定受体的表达

HoffmannCetal.ArchPharmacol2004;369:151–159Stabletransfectionofcells.Chinesehamsterovarycells(CHO-K1cells;CCL61,AmericanTypeCultureCollection,Rockville,MD,USA)weretransfectedwithplasmidDNAforstableexpressionusingthecalciumphosphateprecipitationmethod(ChenandOkayama1987)asdescribedfortheratA1adenosinereceptor(Freundetal.1994).Positivecloneswereselectedwith600μg/mloftheneomycinanalogG-418,andsingleclonallineswereisolatedbylimitingdilution.Expressionofthereceptorwasverifiedbyradioligandbinding.2004真实结果：未被宣传文章发表在第35页/共219页放射配体与β1受体饱和性结合的曲线方法：测定放射配体125I-CYP与人类

β1受体饱和性结合的平衡结合常数KD为68pM采用不同β1受体阻滞剂与放

射配体125I-CYP竞争结合β1

受体，β1受体阻滞剂作为拮

抗剂计算其解离平衡常数Ki

HoffmannCetal.ArchPharmacol2004;369:151–159特异性结合非特异性结合KD=68pM400250200150100500300350400250200150100500300350Concentrationof125I-CYP[pM]125I-CYPbinding[fmol/mgprotein]2004真实结果：未被宣传第36页/共219页放射配体与β2受体饱和性结合的曲线特异性结合非特异性结合KD=59pM

HoffmannCetal.ArchPharmacol2004;369:151–159方法：测定放射配体125I-CYP与人

类β2受体饱和性结合的平衡

结合常数KD为59pM采用不同β1受体阻滞剂与放

射配体125I-CYP竞争结合β2

受体，β1受体阻滞剂作为拮

抗剂计算其解离平衡常数Ki

125I-CYPbinding[fmol/mgprotein]14008006004002000100012003001501005002002502004真实结果：未被宣传第37页/共219页

HoffmannCetal.ArchPharmacol2004;369:151–159美托洛尔ß1/ß2选择性=比索洛尔ß1/ß2选择性=2960/47=63:11150/22.4=51:12004真实结果：未被宣传结果第38页/共219页结论：美托洛尔较比索洛尔有更高的β1受体选择性β1:β2选择性比较

HoffmannCetal.ArchPharmacol2004;369:151–1592004真实结果：未被宣传第39页/共219页结论：美托洛尔较比索洛尔有更高的β1受体选择性β1:β2选择性比较不同β受体阻滞剂β1受体选择性的真正结果第40页/共219页内在拟交感活性(ISA)亲脂性β1选择性药物相互作用剂型受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素第41页/共219页药物相互作用的定义Drug-druginteractionscomprisetwobroadcategories:pharmacodynamicandpharmacokinetic.Manydruginteractionsinvolvetheeffectofonedrugontheabsorptionordispositionofanother.Pharmacodynamicinteractionsinvolvetwoormoredrugshavingadditive,synergistic,orinhibitoryeffects.DhananjayPal,etal.JNeuroimmunePharmacol(2006)1:323–339第42页/共219页与药物不良事件相关的费用：$1360亿/年超过心血管疾病和糖尿病的支出给1/5住院患者带来伤害和/或死亡住院时间、死亡率等都明显高于对照患者药物的相互作用：背景JohnsonJAet.al.ArchInternMed1995:155(188):1949-1956LeapeLLetal.NBnglJMed1991;324(6):377-384ClassenDCetal.JAMA1997:277(4):301-306第43页/共219页美国：每年14万患者的死亡与药物不良反应相关；所有药物不良反应事件中，由药物相互作用所致者占1/31,000例老年住院患者：11.5%系由于药物相互作用引起的不良反应而入院。药物相互作用：背景InstltuteofMedlcine,NatlonalAcademyPress,2000LazarouJetal.JAMA1998:279(15):1200-1205GurwitzJHetal.AmJMed2000;109(2):87-94第44页/共219页药物相互作用的表现药效：增强或减弱毒副作用：增强或减弱药物理化性质变化出现始料不及的毒性反应有利于或不利于临床治疗第45页/共219页西立伐他汀由于严重不良反应撤市葡萄苷酸化是他汀类药物的主要代谢途径体外研究显示：吉非罗齐抑制西立伐他汀的葡萄苷酸化较辛伐他汀、阿托伐他汀和罗舒伐他汀更强西立伐他汀与吉非罗齐共享多条代谢通路回顾研究发现使用他汀后发生横纹肌溶解的23例患者中有19例联合使用了吉非罗齐西立伐他汀与吉非罗齐合用时更易发生相互作用AmJMed.2004;116:408-16.第46页/共219页P450酶在药物代谢中的地位ThemostversatileenzymesysteminvolvedinthemetabolismofxenobioticsiscytochromeP450.ThisenzymesystemisresponsiblefortheoxidativemetabolismofawidevarietyofcompoundsincludingPIs,nonnucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NNRTIs),cholesterol-low-eringdrugs,cardiovascularagents,steroids,psychotropicagents,antibiotics,azoles,andtoxins.DhananjayPal,etal.JNeuroimmunePharmacol(2006)1:323–339第47页/共219页细胞色素P450酶（CYP450）是外源性化合物（药物）的主要代谢酶，作用在药物I相代谢，可催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢，人体约有75％的药物代谢通过CYP450酶进行，其对药物在体内的清除过程有重要意义，同时也是引起联合用药时产生药物相互作用的主要因素。

P450酶在药物代谢中的地位第48页/共219页50%的药物通过CYP4503A4代谢familyofenzymesconstitutesthemostpredominantphaseIdrugmetabolizingenzymesandaccountsforapproximately30%ofhepaticCYPandmorethan70%ofintestinalCYPactivity.CYP3A4isamajorcongeneroftheCYPfamilyknowntometabolizemorethan50%ofcurrentlyadministereddrugs(Shenetal.1997).ThisCYP3A4enzymeisabundantinthehepatocytesandenterocytes(Guengerichetal.1986;Katragaddaetal.2005;Parkinson1996).ArecentstudyindicatestheexpressionofthepolymorphicformofCYP3A5inthesmallintestine,whichsignificantlycontributestodrugmetabolism(Lownetal.1994).17,19-21,24,26,27,39,46,and51)inhumans.[2]Over90%ofhumandrugoxidationcanbeattributedtothefollowingCYPs:1A2(4%),2A6(2%),2C9(10%),2C19(2%),2E1(2%),2D6(30%)and3A4(50%)ShenDD,etal.AdvDrugDeliveryRev27:99–127GuengerichFP,etal.JBiolChem261:5051–5060KatragaddaS,etal.ExpertOpinDrugDeliv2:683–705ParkinsonA(1996)ToxicolPathol24:48–57LownKS,etal.DrugMetabDispos22:947–955RendicS..DrugMetabRev2002;34:83-448第49页/共219页主要经CYP4503A4代谢的药物主要经CYP4503A4代谢的药物1诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫司、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫䓬、维拉帕米、胺碘酮主要经CYP4503A4代谢的心血管药物2降压治疗地尔硫卓、硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛、比索洛尔冠心病治疗氯吡格雷、阿托伐他汀心衰治疗地高辛、氢氯噻嗪BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.第50页/共219页经CYP450代谢第51页/共219页经CYP450代谢3A4：药多(比索洛尔在其内)第52页/共219页西沙必利因药物相互作用导致的严重

心律失常于2000年7月退市–与CYP4503A4有关1993年7月至1999年5月期间，接受西沙必利治疗的患者中报道了超过270例严重心律失常事件，包括室性心律失常、室颤、尖端扭转性室速和QT间期延长，……与抑制CYP4503A4药物合用是风险因素之一/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalleyW,etal.JAMA.2000;284(23):3036-3039.Warning:Seriouscardiacarrhythmiasincludingventricularfibrillation,torsadesdepointes,andQTprolongationhavebeenreportedinpatientstakingPROPULSID.FromJuly1993throughMay1999,morethan270suchcaseshavebeenspontaneouslyreported,including70fatalities.Inapproximately85%ofthesecasestheeventsoccurredwhenPROPULSIDwasusedinpatientswithknownriskfactors.TheseriskfactorsincludedtheadministrationofotherdrugwhichcausedQTprolongation,inhibitedthecytochromeP4503A4enzymesthatmetabolizecisapride,ordepletedserumelectrolytes:orthepresenceofdisordersthatmayhavepredisposedpatientstoarrhythmias.Inapproximately0.7%ofthesecases,theeventsoccurredintheabsenceofidentifiedriskfactors:intheremainingcases,riskfactorstatuswasunknown.Becausethecaseswerereportedvoluntarilyfromapopulationofunknownsize,estimatesofadverseeventsfrequencycannotbemade(SeeCONTRAINDICATIONS,WARNINGS,PRECAUTIONSandDruginteractions.)第53页/共219页很多药物因CYP4503A4引起的药物相互作用而退市近20年内,美国FDA要求退市的13种新药中部分是因为CYP4503A4引起的药物相互作用所致：李焕德等.中南药学2005年6月第3卷第3期:79-81.特非那定(terfenadine)1983年获FDA批准问世与CYP4503A4抑制剂合用，可发生尖端扭转型室性心动过速而致死FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场美贝拉地尔(mibefradil)1997年8月批准问世强效药酶抑制药，主要抑制CYP4503A4和CYP4502D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用1998年6月FDA和罗氏药厂决定将其撤出市场……（抗H1受体）（降压、钙拮抗剂）第54页/共219页经P4503A4药物相互作用对药效学影响01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著降低氯吡格雷抑制血小板聚集的效应。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.第55页/共219页经P4503A4药物相互作用对药效学影响利福平与比索洛尔合用，降低比索洛尔控制血压的效应。患者每天服用比索洛尔3.75mg已经控制血压15年；在联合使用利福平时，需每天早上服用3.75mg比索洛尔的同时，晚上加服1.875mg比索洛尔才能控制血压。控制血压所需比索洛尔剂量（mg）DrechslerAetal.DtschMedWochenschr.2010;135:1968-70.3.75mg5.625mg第56页/共219页P4503A4药物相互作用对药代动力学的影响地高辛通过P450

3A4途径代谢，IouriBachmakov等研究指出，比索洛尔与地高辛联用，可影响地高辛的定向转运。BisoprololConcentration(um)Digoxinnettransport10050000.010.5550250IouriBachmakov,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology20(2006)273–282**P<0.01,*P<0.05第57页/共219页Forthetreatmentofcardiovasculardiseases.[13,14]CYP2D6substantiallymetabolizesmanyantiarrhythmics(e.g.sparteine,propafenone,encainide,flecainide,cibenzoline,aprindine,lidocaine[lignocaine],procainamideandmexiletine)andβ-blockers(e.g.atenolol,bufuralol,carvedilol,metoprolol)美托洛尔不经CYP4503A4代谢,经CYP450

2D6代谢RendicS..DrugMetabRev2002;34:83-448第58页/共219页经CYP450代谢3A4：药多(比索洛尔在其内)2D6：药少(美托洛尔在其内)第59页/共219页美托洛尔与其他经CYP4503A4代谢药物合用不引起药效学和药代动力学的改变不影响CYP4503A4引起药代动力学改变不影响CYP4503A4引起药效学改变第60页/共219页美托洛尔与地高辛联用，不影响地高辛的定向转运MetoprplolDigoxinnettransport100500Concentration(um)00.010.5550250IouriBachmakov,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology20(2006)273–282美托洛尔通过P450

2D6途径代谢，与地高辛联用，不影响地高辛的定向转运。第61页/共219页高加索和东方人中,CYP2D6对美托洛尔的代谢是独立的，药物间不存在相互作用一些非洲人因为干扰性药物、饮食结构等因素导致了相互作用的存在美托洛尔代谢的独立性HanLuetal.ChinJClinPharmacolTher2011;16(1):105-10Thesefindingsdemonstratea>10-folddifferenceinmetoprololclearancebetweenPMsandUms,butthepharmacodynamiceffectdifferedonlyby<2-fold,andtherewasonlyamarginaldifferenceinmetoprololefficacyonheartratebetweenEmsandUms.KirchheinerJetal.ClinPharmacolTher2004;76:302-12第62页/共219页高加索人群中慢代谢者（PMs）约占5％10％；东方人中中慢代谢者仅有不到1％；东方人CYP2D6酶的活性较高CYP2D6的多态性：东方人酶活性高HanLuetal.ChinJClinPharmacolTher2011;16(1):105-10第63页/共219页内在拟交感活性(ISA)亲脂性β1选择性药物相互作用剂型受体阻滞剂选择的主要药效学影响因素第64页/共219页

第二部分

倍他乐克®缓释片临床应用的优势

第65页/共219页口服药物释放的三种类型3.零级释放:释药速率始终恒定（控释片）1.立即释放:释药过程瞬间完成（平片）2.一级释放:释药缓慢而先快后慢（缓释片）倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第66页/共219页缓释片一级释放过程，药物在长时间内持续缓慢释放，达到长效。控释片在预定的时间内以零级或接近零级恒定速率缓慢释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围。倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第67页/共219页类型美托洛尔盐释药时间

平片酒石酸盐15min

缓释片酒石酸盐(Durules®)9hr控释片琥珀酸盐

(ZOK

®

)20hr倍他乐克片剂的三种类型比值13680（国内尚无）

ZOK：ZeroOrderKinetics：0级动力学倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第68页/共219页平片、缓释片与控释片的血药浓度-时间曲线

血药浓度控释片缓释片平片倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第69页/共219页在20h内，恒速释放：控释片在24h内，先恒后缓释放：控释缓释片

——

国内SDA批为缓释片，国外称为控释片血药浓度给药时间（h）控释缓释20240O级I级倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第70页/共219页倍他乐克平片的体内代谢流程吸收清除（肾）血浆胃肠道平片释放清除半衰期3-4h15min口服代谢（肝）(1.5h达峰)第2个半衰期6-8h<有效血药浓度倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第71页/共219页1.琥珀酸代替酒石酸：溶解度降低2.药物包裹在特殊的微囊内：（1）微囊的聚合物薄膜厚度

（2）微囊的聚合物孔隙比例

（3）微囊分布尺寸(表面积)上述技术关键使药物口服后能恒速释放达20小时一、达到药物缓释（控释）的关键技术：倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第72页/共219页050100150200102030时间(h)血浆浓度nmol/L胃肠道浓度血浆浓度5有效血药浓度6~8h，日服3~4次倍他乐克平片的血药浓度曲线倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第73页/共219页2个OH被2个H替代分子量减少32琥珀酸美托洛尔酒石酸美托洛尔1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低（平片）（缓释片）倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第74页/共219页1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低结构差别：2个OH被2个H替代：分子量减少32SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16溶解度>700mg/ml溶解度≈200mg/ml琥珀酸美托洛尔酒石酸美托洛尔（平片）（缓释片）倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第75页/共219页2个OH被2个H替代分子量减少32琥珀酸美托洛尔酒石酸美托洛尔1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低（平片）（缓释片）倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第76页/共219页琥珀酸美托洛尔与酒石酸美托洛尔剂量换算（等摩尔）酒石酸美托洛尔分子量：684.82酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔

50mg47.5mg100mg95mg琥珀酸美托洛尔分子量：684.82－32

（2个氧原子）（相当于酒石酸美托洛尔分子量

95%）两种不同的盐，重量不同，但内含的美托洛尔重量相同倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第77页/共219页药物核心缓释微囊包被加基质后成片剂SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-162.独特的多微囊技术倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第78页/共219页缓释（控释）片结构：基质＋微囊微囊：药物核心＋特殊包膜每片含1600－1800个微囊

微囊直径≤0.5mm

外包缓释膜，微囊独立恒速释放药物内含活性药物琥珀酸美托洛尔2.基质：无活性核心：琥珀酸美托洛尔缓释膜（乙基纤维素多聚体：不被蛋白酶水解）基质微囊倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第79页/共219页缓释机制1.琥珀酸代替酒石酸使溶解度降低2.独特的多微囊技术倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第80页/共219页

聚合物薄膜琥珀酸美托洛尔核心1、药物恒速释放的过程微囊遇水，包膜致孔剂溶解，微囊表面出现很多微孔，包膜变为有通透性消化液经微孔进入微囊，溶解药物，逐渐形成饱和溶液饱和溶液以恒速向膜外渗出，进入消化道被吸收释放分布的时间

1小时5-25％

4小时20-40％

8小时35-60％

20小时≥80％倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第81页/共219页包绕聚合膜的固态药物核心固态药物：琥珀酸美托洛尔0级恒速释放饱和药物溶液I级变速释放不饱和药物溶液（A）（B）（20h）（20h以后）1、药物恒速释放的过程倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第82页/共219页倍他乐克®缓释片药代学第83页/共219页

聚合物薄膜琥珀酸美托洛尔核心1、药物恒速释放的过程微囊遇水，包膜致孔剂溶解，微囊表面出现很多微孔，包膜变为有通透性消化液经微孔进入微囊，溶解药物，逐渐形成饱和溶液饱和溶液以恒速向膜外渗出，进入消化道被吸收释放分布的时间

1小时5-25％

4小时20-40％

8小时35-60％

20小时≥80％倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第84页/共219页包绕聚合膜的固态药物核心固态药物：琥珀酸美托洛尔0级恒速释放饱和药物溶液I级变速释放不饱和药物溶液（A）（B）（20h）（20h以后）1、药物恒速释放的过程倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第85页/共219页SandbergAetal,EurJClinPharmacol1988;33(suppl):S2-16累积释放率（%）时间（h）10080604020002468101214161820几乎为45°的直线（恒速）缓释片恒速释放曲线药物恒速释放倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第86页/共219页包被的美托洛尔微囊口服后药物在胃内迅速崩解

(<10min），释药独立单位-微囊36h在消化道逐渐排空，这是缓释片稳定释放、稳定吸收的基础，如果微囊在消化道迅速排泄，则前功尽弃

2、恒速吸收倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第87页/共219页胃排空：3.6小时小肠传输：3.1小时结肠传输：28.4小时总计传输：35.1小时停留约36h微囊在消化道长时间传输倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第88页/共219页插管于局部单剂量给药020406080100120012345678时间(h)血浆浓度(nmol/L)回肠空肠结肠n=8LNybergetal.,WorldDrugAbsorptionConference,Copenhagen2001在胃肠道不同部位吸收均良好(人体志愿者试验)胃肠道不同部位能均一持久的吸收倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第89页/共219页0.5小时5小时14小时36小时体内试验：经γ-闪烁成像证实，药物在志愿者的胃肠道确实能停留36h以上倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第90页/共219页SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16作用的影响因素少（1）药物的释放不受胃肠蠕动快慢的影响药物释放速率（%/h）01234550rpm100rpm150rpm倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第91页/共219页消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美托洛尔的释放不受PH值的影响胃1.0-2.5近端十二指肠6.60.5回肠终末端7.50.4结肠近端6.40.4结肠远端7.00.7（2）不受胃肠道不同pH值影响倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第92页/共219页pH值的影响05101520小时pH7.5pH6.8pH5.0pH3.0pH1.2搅拌的影响05101520小时%释放50rpm100rpm150rpm204060801000%释放204060801000USPII搅拌器法这些特点均被体外和志愿者体内试验证实倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第93页/共219页SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16餐时空腹血药浓度(nmol/L)给药后时间（小时）204060801004812162024（3）释放与吸收不受进食的影响进食空腹倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第94页/共219页缓释片在各段胃肠道吸收速率相似-161.00.20.0吸收分数时间（h）05101520253035404550胃小肠结肠胃肠道不同部位均一持久的吸收倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第95页/共219页3.血药浓度恒定4.作用恒定：药物的稳定释放和胃肠道的持续稳定吸收，使血药浓度稳定0102030时间(h)024681012药物浓度胃肠道吸收曲线药物浓度曲线倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第96页/共219页药代学特点：四恒定1.药物释放恒定2.胃肠吸收恒定3.血药浓度恒定4.药物作用持续恒定倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第97页/共219页倍他乐克®缓释片药效学第98页/共219页选择性1受体的有效阻滞2受体的效应不受干扰

升高血糖增加气道阻力增加外周血管阻力理想的选择性1

受体阻滞效应达到上述作用的理想血药浓度约45~420nmol/L1、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第99页/共219页时间（h）理想的1阻滞血药浓度（nmol/L）理想的治疗窗

1

受体的有效阻滞

2受体的效应不受干扰血药浓度约45-420nmol/L1、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第100页/共219页β1受体阻滞与美托洛尔血药浓度关系669-121894390297-54141980173-31624570111-2031576074-1351055050-90704032-58453019-3426208-15121095％CI均值血药浓度（nmol/L）β1阻滞％倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第101页/共219页β1受体阻滞与美托洛尔血药浓度关系669-121894390297-54141980173-31624570111-2031576074-1351055050-90704032-58453019-3426208-15121095％CI均值血药浓度（nmol/L）β1阻滞％治疗窗倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第102页/共219页时间理想的

1阻滞血药浓度理想的治疗窗1受体的有效阻滞2受体的效应不受干扰血药浓度约45~420nmol/L超过理想的治疗窗（选择性下降）ß1受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被阻滞）ß

2受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、外周血管阻力）1、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第103页/共219页时间理想的ß

1阻滞血药浓度理想的治疗窗ß

1受体的有效阻滞ß

2受体的效应不受干扰血药浓度约45~420nmol/L超过理想的治疗窗（选择性下降）ß1受体的过度阻滞（使重要不可缺少的作用被阻滞）ß

2受体的效应受到干扰（气道阻力、血糖代谢、外周血管阻力）低于理想的治疗窗不能达到ß

1受体的有效阻滞1、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第104页/共219页时间(h)06121824血浆浓度(nmol/L)口服倍他乐克®缓释片50mg血浆浓度均在理想治疗窗内10002003004001、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第105页/共219页010020004812162024血药浓度(nmol/L)时间（h）300口服倍他乐克®缓释片100mg血浆浓度均在理想治疗窗内4001、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第106页/共219页002004004812162024时间(h)血浆浓度(nmol/l)口服倍他乐克®缓释片200mg血浆浓度均在理想治疗窗内1、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第107页/共219页倍他乐克的平片1-阻滞选择性差:

平片50mgqd1-阻滞的选择性存在平片50mgbid1-阻滞的选择性还存在

平片

100mgqd1-阻滞的选择性消失缓释片50－200mgqd1-阻滞选择性存在，

缓释片300mg以上qd1-阻滞选择性消失

1、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第108页/共219页倍他乐克的平片1-阻滞选择性差:

平片50mgqd1-阻滞的选择性存在平片50mgbid1-阻滞的选择性还存在

平片

100mgqd1-阻滞的选择性消失缓释片50－200mgqd1-阻滞选择性存在，

缓释片300mg以上qd1-阻滞选择性消失

1、（1

受体阻滞）作用选择性强倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第109页/共219页在20h内，恒速释放：控释片在24h内，先恒后缓释放：控释缓释片

血药浓度给药时间（h）控释缓释202400级I级2、作用的持续性长：高原平台效应倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第110页/共219页（1）药物代谢不同普通片：立即释放型，吸收迅速，达峰快（1－2h）缓释片：以0级释放型为主，缓慢吸收，达峰慢（3－7h），其恒速释放达24h，吸收快、达峰快（1－2h）吸收慢、达峰慢（3－7h）血药浓度时间（小时）800400061218242、作用的持续性长：高原平台效应倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第111页/共219页（1）药物代谢不同吸收快、达峰快（1－2h）吸收慢、达峰慢（3－7h）血药浓度时间（小时）80040006121824普通片剂的这种快速吸收而达峰的特点导致出现非选择性效应缓释片剂虽然吸收和达峰缓慢，但其达峰前的血药浓度已进入治疗窗2、作用的持续性长：高原平台效应倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第112页/共219页血药浓度时间（小时）80040006121824（2）半衰期不同普通片：短，3-4小时缓释片：0级释放（恒速）

20小时以后才产生半衰期现象，半衰期短半衰期”长“2、作用的持续性长：高原平台效应倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第113页/共219页3.作用稳定强：药物的稳定释放和胃肠道的持续稳定吸收，使血药浓度稳定0102030时间(h)024681012药物浓度胃肠道吸收曲线药物浓度曲线倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第114页/共219页AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7

08时间142208平片

50mg

50mg50mg血浆浓度nmol/L3002001000血药浓度峰谷平片与缓释片谷峰差值相差3－6倍，3.作用稳定强：血药浓度谷峰比值小倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第115页/共219页AnderssonBetal,JCardiacFailure2001;7:311-7

08时间142208平片

50mg

50mg50mg血浆浓度nmol/L3002001000平片与缓释片谷峰差值相差3－6倍，3.作用稳定：血药浓度谷峰比值小倍他乐克®缓释片药代学及药效学特点第116页/共219页倍他乐克®缓释片的药效学特点:1.作用的选择性强

2.作用持续性强：高原平台效应

3.作用平稳性强：谷峰比值低小结第117页/共219页倍他乐克®缓释片-多单位微囊系统，释放持久平稳SandbergA,etal.EurJClinPharmacol.1988;33(Suppl):S3-7.SandbergAetal,JClinPharmacol1990;30:S2-16第118页/共219页倍他乐克®缓释片药效更平稳KronigB.VerhDtschGesHerzKreislaufforsch.1990;22:224-229第119页/共219页KronigB.VerhDtschGesHerzKreislaufforsch.1