第十九章肝胆生化-生物化学课件

本章知识要点掌握肝脏在物质代谢中的特殊作用；肝脏的生物转化概念熟悉胆汁酸代谢；胆色素的正常代谢；血清胆红素与黄疸了解肝脏结构与功能的关系；肝脏的排泄功能；肝功能试验的意义第一页，共66页。本章主要内容肝脏的形态结构与化学组成肝脏在物质代谢中的作用胆汁酸代谢胆色素代谢4123肝脏的生物转化作用5第二页，共66页。第一节肝脏的形态结构与化学组成一、肝脏在形态结构方面的特点具有两条入肝的血管：肝动脉和门静脉；肝内有丰富肝血窦；具有两条输出道路：肝静脉和胆道系统；肝细胞内具有丰富的亚微结构。第三页，共66页。（1）有两条入肝血管从肝动脉C获得由肺运来的O2从门静脉D获得由消化道运来的营养物质，为肝脏进行物质代谢创造良好条件第四页，共66页。（2）肝内有丰富肝血窦血液在此流速缓慢，有利于肝细胞与血液之间进行物质交换第五页，共66页。（3）有两条输出通道肝静脉B与体循环相连，将肝脏的代谢产物运输到其他组织，或排出体外胆道系统HGE与肠道相连，将肝脏的代谢产物、有毒物质和解读产物排入肠道第六页，共66页。（4）肝细胞内具有丰富的亚微结构丰富的线粒体是糖、脂肪和氨基酸等物质氧化功能的场所大量的内质网是脂类和蛋白质合成的场所富含生物转化酶类的微粒体是生物转化的主要场所第七页，共66页。二、肝脏的化学组成特点

蛋白质含量高：

丰富的结构蛋白（占干重的50%）丰富完备的酶体系（特有酶）第八页，共66页。肝脏在物质代谢中的作用第二节第九页，共66页。调节血糖含量蛋白质代谢脂类代谢维生素代谢激素代谢糖原的合成糖原的分解糖异生合成蛋白质分解氨基酸合成尿素脂类的消化吸收脂肪酸代谢酮体合成胆固醇代谢磷脂、脂蛋白合成脂溶性维生素吸收储存维生素维生素的转化激素的灭活排泄肝在物质代谢中的作用第十页，共66页。1.进食后:G肝糖原2.不进食或空腹:肝糖原G维持血糖浓度相对恒定3.饥饿时:非糖物质G合成分解糖异生一、在糖代谢中作用第十一页，共66页。⒈促进脂类的消化吸收约80%胆固醇胆盐FA乙酰CoA

加工、改造⒉肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所二、在脂类代谢中的作用第十二页，共66页。3.肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所

VLDL转运内源性脂肪

各种原料磷脂

HDL转运胆固醇(肝外肝内)4.肝脏是胆固醇代谢的主要器官

乙酰CoA胆固醇（65%）

第十三页，共66页。⒈肝脏是合成蛋白质的重要器官（1）肝内蛋白合成量多（2）肝内蛋白更新快（3）肝内可以合成多种血浆蛋白（种类多）

清蛋白（A）、纤维蛋白原、凝血酶原——只在肝内合成；

1、2-球蛋白——主要在肝内合成；-球蛋白——较大部分在肝内合成；三、在蛋白质代谢中的作用第十四页，共66页。正常人：血浆

清蛋白量（A）35--55g/L球蛋白量（G）20--30g/LA/G第十五页，共66页。慢肝、肝硬化患者或长期营养不良：清蛋白合成量↓↓血浆胶渗压↓组织间液回流障碍过多水液潴留在组织间水肿、腹水；严重肝病：凝血因子合成↓↓凝血障碍鼻衄、齿龈出血、皮下出血等。临床诊断:凝血时间延长

第十六页，共66页。严重肝病、慢肝、肝硬化患者：

清蛋白合成↓↓（<2.5以下）

-球蛋白合成↑↑临床意义:

A/G比值测定,帮助诊断慢肝、肝硬化A/G比值倒置（A/G＜1）第十七页，共66页。1)约80%的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解2)约85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒3)肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化2.氨基酸分解的主要场所第十八页，共66页。⒈帮助脂溶性维生素的吸收

分泌胆汁（含胆盐）⒉肝脏能储存多种维生素

Vit.A、D、E、K和VitB12⒊肝脏直接参与维生素的代谢过程（Vit.B2、PP、B1、泛酸B6）

FAD、NAD+、NADP+、TPP、HSCoA、磷酸吡哆醛

Vit.D的活化、-胡萝卜素Vit.A四、在维生素代谢中的作用第十九页，共66页。激素发挥作用后大多在肝内代谢转化、灭活随胆汁分泌，排出体外。肝病时（慢肝、肝硬化）：醛固酮、抗利尿激素在肝内灭活↓使醛固酮、抗利尿激素在血中过多积聚加强肾对Na+和水的重吸收引起水、盐在体内过多滞留水肿、腹水。雌激素灭活↓出现“蜘蛛痣”或“肝掌”。五、肝脏在激素代谢中的作用第二十页，共66页。第三节胆汁酸代谢第二十一页，共66页。一、胆汁（bile）肝细胞分泌胆囊浓缩十二指肠肝胆汁金黄色胆囊胆汁暗褐色促进脂类的消化吸收有助于代谢产物的排泄第二十二页，共66页。二、胆汁酸(bileacid)的种类初级胆汁酸次级胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸胆酸甘氨胆酸、牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸、牛磺石胆酸第二十三页，共66页。三、胆汁酸的代谢和功能初级胆汁酸的生成胆固醇7α-羟化酶7α-羟胆固醇胆酸、鹅脱氧胆酸反馈抑制甘氨酸、牛磺酸甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸第二十四页，共66页。部分初级结合胆汁酸水解胆酸鹅脱氧胆酸7-脱氧脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸的生成第二十五页，共66页。胆汁酸的肠肝循环第二十六页，共66页。使有限的胆汁酸（3~5g）反复利用（循环6~12次/天），满足脂类消化吸收肠肝循环生理意义第二十七页，共66页。促进脂类的乳化及形成胆汁酸混合微团避免胆固醇析出而形成结石胆汁酸的生理作用第二十八页，共66页。胆色素胆绿素胆红素胆素原胆素Hb、Mb、Cyt、H2O2酶、过氧化物酶珠蛋白血红素分解第四节胆色素代谢第二十九页，共66页。一、胆色素的正常代谢（一）胆红素的生成（肝、脾、骨髓）单核吞噬细胞系统血红素胆绿素胆红素血红素加氧酶COFe3+NADPH+H+NADP+第三十页，共66页。运输形式：胆红素+清蛋白有机阴离子竞争性结合特点：增加溶解度，有利于运输限制胆红素透过细胞膜，减少毒性（二）胆红素的转运第三十一页，共66页。游离胆红素进入脑组织与基底核的脂类结合——核黄疸1）葡萄糖醛酰移换酶活性较低；在生后2－3天出现，经过7－10天后自然消退。产生原因：2）未结合胆红素产生较多，胎儿血氧分压较低，血细胞数量相对较多，出生后改用肺呼吸，血氧分压升高，红细胞破坏较多；新生儿与肝胆红素血症第三十二页，共66页。摄取：肝细胞膜上的特异受体蛋白结合：胆红素+Y蛋白（Z蛋白）滑面内质网UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDPGAT）UDPGA葡萄糖醛酸胆红素（双、单）（结合胆红素）排泄：结合胆红素逆浓度梯度分泌入毛细胆管，随胆汁排入肠道（三）胆红素在肝细胞内的代谢第三十三页，共66页。未结合胆红素结合胆红素极性增加，易随胆汁排出不易透过生物膜，降低毒性第三十四页，共66页。肠道：结合胆红素肠菌水解、还原胆素原中胆素原粪胆素原尿胆素原（黄褐色）胆素大部分随粪便排出肝小部分经门静脉大部分血液少量肾胆素（尿）胆色素的肠肝循环（四）胆红素在肠道中的转变第三十五页，共66页。血红蛋白血红素胆绿素胆红素单核-吞噬细胞肾胆素原尿胆素O2胆红素-清蛋白复合物血液胆色素正常代谢粪胆素←胆素原←胆红素+葡萄糖醛酸肠管O2UDPGAUDP胆红素胆红素-Y蛋白胞液葡萄糖醛酸胆红素肝细胞第三十六页，共66页。项目未结合胆红素结合胆红素常见的其它名称间接胆红素直接胆红素

血胆红素肝胆红素是否与GA结合未结合结合与重氮试剂反应间接反应直接反应在水中的溶解度小

大透过细胞膜的能力大

小能否经肾随尿排出

不能

能两类胆红素的比较二、血清胆红素与黄疸

(一)胆红素的种类与性质第三十七页，共66页。

未结合胆红素+乙醇/尿素间接（反应）胆红素

正常人：0.8mg/dl，间接反应弱阳性；结合胆红素直接反应胆红素正常人：0.2mg/dl，直接反应阴性。胆红素与重氮试剂的反应重氮试剂重氮试剂第三十八页，共66页。黄疸：血浆中胆红素过高扩散组织黄染(二)黄疸类型与胆色素变化特征血清黄疸＞2mg/dl——显性黄疸1mg/dl＜血清黄疸＜2mg/dl——隐性黄疸二、胆红素的异常代谢第三十九页，共66页。原因：蚕豆病、误输异型血、恶性疟疾、败血症等特点：未结合胆红素↑（间接反应强阳性）⑴肝前性黄疸（溶血性黄疸）(hemolyticjaundice)⑵肝原性黄疸（肝细胞性黄疸）原因：肝炎、肝肿瘤、毒物或药物损伤肝细胞等特点：未结合、结合胆红素↑（间接、直接反应双阳性）(hepatocellularjaundice)⑶肝后性黄疸（阻塞性黄疸）原因：胆结石、胆道蛔虫、肿瘤压迫胆管特点：结合胆红素↑（直接反应强阳性）(obstructivejaundice)黄疸的三种类型第四十页，共66页。类型血液尿液粪便颜色未结合胆红素结合胆红素胆素原胆红素正常溶血性黄疸阻塞性黄疸肝细胞性黄疸有无或极微增加不变或微增不变或微增增加

增加增加少量无显著增加无减少或无有不定有黄色加深变浅或陶土色变浅三类黄疸的比较第四十一页，共66页。第五节肝脏的生物转化作用

biotransformation第四十二页，共66页。一、生物转化的概念非营养物质易排出代谢转变第一相反应第二相反应（极性低）（极性增加）内源性外源性生物转化：机体通过化学反应使非营养物质的极性增加，有利于随胆汁或尿液排出体外或改变其毒性、生物活性或药理作用的转变过程。第四十三页，共66页。二、生物转化反应类型第一相反应——氧化、还原和水解反应第二相反应——结合反应第四十四页，共66页。1、氧化反应（1）加单氧酶系（混合功能氧化酶、羟化酶）RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2OO2OO使RH羟化成ROH使NADPH+H+氧化成H2O以细胞色素P450为电子传递体（微粒体）第四十五页，共66页。羟化酶参与的羟化反应③VitD在肝、肾的羟化活化④药物、毒物在肝脏经单加氧酶的羟化转化①在肾上腺皮质和性腺，胆固醇羟化合成肾上腺皮质激素或性激素②在肝脏，从胆固醇的7α-羟化酶反应合成胆汁酸第四十六页，共66页。NH2NHOHNH2OH苯胺N-羟氨基苯对氨基苯酚羟化重排苯胺的羟化过程第四十七页，共66页。（线粒体）肠道腐败作用胺类（组胺、尸胺、酪胺）RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2（2）单胺氧化酶系第四十八页，共66页。（胞液、微粒体）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH醇脱氢酶（ADH）醛脱氢酶（ALDH）乙醇乙醛乙酸（3）脱氢酶系第四十九页，共66页。乙醇吸收：70%在小肠，30%在胃代谢：90%~98%在肝代谢（2%~10%经肾肺排出）乙醇清除率：70kg体重——7~14g/h乙醇代谢第五十页，共66页。乙醇代谢大量饮酒醇脱氢酶（ADH）微粒体乙醇-P450加单氧酶乙醛诱导醛脱氢酶（ALDH）催化氧化高浓度时，此系统才显示催化作用①不能使乙醇氧化产生ATP②增加耗氧与NADPH消耗肝内能量耗竭，耗氧剃度↑肝细胞损害基因型有活性完全无活性部分活性45：10：45乙醛不能分解（少）——面部潮红、脉速加快第五十一页，共66页。（微粒体）硝基还原酶NO2NONHOHNH2脱氧加氢加氢硝基苯亚硝基苯N-羟氨基苯苯胺2、还原反应第五十二页，共66页。偶氮还原酶N=NN-NHH加氢加氢NH2偶氮苯苯胺第五十三页，共66页。（微粒体、胞液）O=C-O-CH2-CH2-N(C2H5)2水解HO-CH2-CH2-N(C2H5)2O=COHNH2+普鲁卡因对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇3、水解反应第五十四页，共66页。许多非营养性物质第一相反应极性改变不大第二相反应（结合）进一步增加极性排出体外4、结合反应(conjugationreaction)第五十五页，共66页。葡萄糖醛酸（GA）UDPGA硫酸PAPS谷胱甘肽GSH乙酰基乙酰CoA氨基酸甘氨酸甲基SAM供结合的物质活化形式第五十六页，共66页。葡萄糖醛酸（GA）的供体：UDPGA（活性形式）HO+UDP-GAOOHOHHOCOOHO+

UDP3-羟苯并芘3-羟苯并芘葡萄糖醛酸酯UDPGA转移酶葡萄糖醛酸结合反应第五十七页，共66页。反应的连续性和多样性解毒致毒两重性三、生物转化的特点第五十八页，共66页。CH3-COOH

OHUDPGA/GlyUDPUDPGA/GlyUDP多种结合产物多种结合产物乙酰水杨酸（阿斯匹林）水解水杨酸羟化（一）反应的连续性与多样性第五十九页，共66页。黄曲霉素B12,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）

生物转化黄曲霉素B1醇解毒产物UDPGAPAPS（活化）（解毒）（二）解毒与致毒第六十页，共66页。第六节肝功能检查的意义肝功能检查注意的问题肝功能检查有一定的局限性，一项检查结果只能反映肝脏的某一方面，不能反映其全部由于肝脏的代偿能力很强，有时病变已