酒精使用障碍患者认知损害相关的事件相关电位研究进展

最新：酒精使用障碍患者认知损害相关的事件相关电位研究进展摘要酒精使用障碍是物质使用障碍中常见的一类疾病，由于其发病率高、并发症多、复发率高导致严重的社会经济负担，因而日益得到重视。近年来关于酒精使用障碍发病机制的研究已涉及认知功能损害方面。事件相关电位由于其具有高时间分辨率的特性，可为酒精使用障碍患者认知功能损害提供客观的量化指标。本文中对近年来事件相关电位在酒精使用障碍中的研究进行总结，综述酒精使用障碍患者在注意偏倚、抑制控制、错误反馈方面与酒精依赖行为相关的认知损害。酒精使用障碍（alcoholusedisorders，AUD）是一种复杂且动态变化的疾病，具体表现为患者在戒酒和复饮之间反复的特点［1］。目前人们普遍认为，AUD是一种复杂、多维度、多种因素的疾病，需要足够的认知技能来应对日常生活中威胁到保持清醒的高风险情况［2］。事件相关电位（event-relatedpotential，ERP）是脑电图技术的衍生，是与认知事件相锁定的反映认知处理的平均EEG。对于ERP中的不同成分进行分析，能够客观反映AUD患者的认知功能障碍。本文AUD患者在注意偏倚、抑制控制、错误反馈方面与酒精依赖行为相关的认知损害在ERP上的改变进行综述。一、ERP对AUD认知损害研究的可行性在被试者完成认知心理学实验范式的同时，同步采集脑电信号，进一步叠加平均可得到与认知心理学范式相关的ERP［3］。ERP将精细的时间单位与大量认知情感过程实时动态的结合，可揭示导致异常行为的潜在原因［4］。当健康个体执行认知心理学任务时，可观察到对应的代表“正常”个体的认知阶段的各种电生理学成分。因此，通过完成1项具有良好特异性及敏感性的任务，并分析哪些ERP成分与“正常”值相比具有异常的波幅和（或）潜伏期，可以推断出对应ERP成分反映的认知功能的损害。尽管ERP波形、波幅大小和潜伏期长短的差异在个体间较常见，但ERP的上述指标在单个被试者中却是高度稳定的5］。这为通过ERP成分的改变来研究AUD患者的认知功能障碍提供了可行性。现阶段使用反应抑制缺陷和激励显著性模型（impairedresponseinhibitionandsalienceattribution，iRISA）［6］来解释物质成瘾的形成。根据iRISA，有两个机制导致AUD的发生：一个为自动趋近过程，其特点是酒精相关线索的显著性增加，往往吸引有物质使用经历个体的注意力，为“注意偏倚（attentionbias）”的机制；另一个是抑制控制的缺乏，由于反复饮酒的神经毒性影响，缺乏必要的执行资源来抑制显著的自动趋近反应，为“抑制控制（inhibitorycontrol）”的机制。此外，错误反馈及反馈监测过程的受损，不能认识及纠正错误的行为，亦会导致AUD患者重复犯错［7］。因此，现阶段AUD患者ERP的研究主要在这3个不同的认知过程中开展。二、与注意偏倚相关的ERP1.与注意偏倚相关心理学范式：AUD患者存在注意力偏倚，生活中与酒精相关的线索更能引起AUD患者的注意，会导致对于酒精病理性记忆的唤起，引起饮酒的冲动增加，为“注意偏倚”的机制。为了暴露AUD患者这种认知缺陷，在认知心理学实验范式中，一般采用oddball范式。oddball范式是由同一感觉通道随机呈现的2种不同刺激构成，种刺激出现的频率差异较大。高频刺激为标准刺激，面对标准刺激时被试者不需要作出按键或计数反应；低频刺激为靶刺激，面对靶刺激时被试者需要作出按键或计数反应［8］。2.与注意偏倚相关的P3：对于oddball范式的ERP成分研究最多的P300（P3）。P3成分反映了将注意力资源分配于相关线索刺激的认知心理过程［9］。P3波幅的增加与动机参与、动机注意和大脑中唤醒系统的激活有关［10］。面对靶刺激时诱发出的P3波幅往往大于标准刺激时诱发出的P3波幅，提示被试者面对靶刺激时投入更多的认知资源。有研究显示，AUD患者会出现面对非酒精线索靶刺激注意力投入不足［11］；面对与酒精线索相关的靶刺激注意力投入增多12,13,14,15］。面对酒精线索投入的认知资源的增多，被认为是与对酒精的动机有关，对应的是“注意偏倚”的机制［16］。同样，面对酒精线索投入认知资源的减少，意味着对于酒精线索动机的贬值，这有希望作为一种神经生物学标志［17］。出院后3个月对接受住院戒酒治疗的患者进行随访，那些未复饮的患者，相对于复饮的患者表现出了对酒精线索诱发的P3波幅的降低。因此，酒精线索P3波幅的降低可以预测AUD患者在戒酒后3个月内的复饮情况［18］。而在自身前后对照研究中，那些接受规范抗渴求药物和心理治疗的AUD患者中并未发现治疗前和治疗后oddball范式中酒精线索P3波幅的明显变化19］。目前针对oddball范式P3波幅的自身前后对照的研究较少，因此还需要更多的研究论证。三、与抑制控制过程相关的ERP成瘾的特点是对行为的控制能力减弱。抑制控制是指建立一种机制来阻止正在进行的行动。由于抑制控制能够主动抑制冲动行为以达目标，因此抑制控制被认为是自我调节的一个重要组成。事实上，抑制控制的缺损已被证明与物质使用障碍相关，并预测物质使用的发展转归过程［20］。在AUD患者中不能充分抑制与酒精使用相关的行为，提示具有抑制控制缺陷所导致的行为冲动性。1.感觉门控缺损的P50研究：听觉P50成分是听觉ERP中最早的（约ms）成分［21］。当健康个体面对重复的听觉刺激时，抑制机制被激活以阻断不相关的无意义的刺激。P50反应的是与抑制机制相关的早期脑感觉处理阶段之一，它反映了神经元抑制过程，具体表现为当个体面对相同的重复刺激会导致P50波幅降低［22］。在AUD患者中急性酒精使用和长期使用酒精的患者出现P50门控缺损，具体表现为面对重复刺激时P50波幅未有降低，这提示早期感觉处理的抑制缺陷，并且这个特征可能为高度遗传。目前研究提示，戒酒维持4周的患者中仍可观察到P50门控的缺陷［23］。2.与抑制控制相关的心理学范式：目前最常用于测量抑制控制的任务范式是Go/NoGo范式、停止信号任务（stopsignal）范式、Stroop任务和EriksenFlanker任务。Go/NoGo任务中，参与者尽可能对频繁的Go刺激予以响应，在面对不频繁的NoGo刺激时需要抑制控制来克服自动反应倾向。在整个任务中，被试者必须尽可能快响应Go刺激，这是因为时间压力会在NoGo刺激中产生更高的误报率［24］。目前认为Go/NoGo任务中，2种ERP成分反映了与抑制控制相关的大脑活动的变化，即NoGo-N2和NoGo-P3［25］。在功能水平上，NoGo-N2被认为反映了冲突监测，NoGo-P3反映了运动和认知抑制功能［25］。3.抑制控制相关的N200（N2）：与抑制控制相关的ERP成分第一个N2，N2的神经起源包括前扣带皮质和右下额叶。N2被认为是实现抑制控制的早期认知过程指标［26］。Pandey等［27］研究发现，针NoGo刺激，酗酒者较健康对照者的NoGo-N2波幅显著降低。来自Meta分析的证据也表明，面对成瘾物质，物质使用障碍患者中NoGo-N2波幅降低［17］。失匹配负波（mismatchnegativity，MMN）N2家族中的一种成分，其通常由在一系列频繁的标准刺激中发生的偏离听觉物理刺激引起。MMN反映了没有主动注意下，听觉刺激变化所导致的大脑检测响应。在急性酒精中毒和长期酒精滥用者中MMN的波幅变小、潜伏期延长［11］，同时在那些AUD患者的后代中观察到MMN波幅的变小提示其发展为AUD患者的可能［28］。需要指出的是，MMN指标的变化在AUD患者中存在恢复正常的可能。有研究表明戒酒维持6个月以上的AUD患者与健康人群相比，MMN幅度和潜伏期差异无统计学意义［29］。4.抑制控制相关的P300（P3）：在NoGo任务中NoGo-P3已被确定为反映抑制能力的标志之一。NoGo-P3的头皮分布与其他任务范式所诱发出的P3不同之处在于其分布较顶叶偏前，因此认为NoGo-P3是额叶参与反应抑制过程的最佳指标［30］。在AUD患者NoGo-P3的研究中，有NoGo-P3波幅较健康人群增大的报道［31］，增大的NoGo-P3意味着AUD患者需要动用更多的认知资源，才能完成抑制控制任务［32］；亦有AUD患者NoGo-P3波幅降低的报道［26，33］，提示其抑制控制的损害，这种损害出现在听觉和视觉任务中，但在视觉任务中更为明显［34］。NoGo-P3波幅的变化对于AUD患者的预后判断有指导意义。Petit等［31］研究显示，在戒酒治疗结束后NoGo-P3波幅增加与日后复饮相关。复饮的患者较维持戒酒的患者NoGo-P3波幅增大，提示在抑制过程中复饮患者需要动用更多认知资源以实现足够的抑制控制［3］。而自身前后对照研究显示，戒酒治疗结束后3个月内仍保持戒酒的个体是经过治疗后NoGo-P3波幅增大的患者［19］。Meta分析的结果也证实，AUD患者在接受治疗后NoGo-P3波幅增大，表明患者能够动用更多的认知资源参与抑制控制过程，提示NoGo-P3波幅的改变对预后判断有一定指导意义［17］。这与通过认知训练或神经调控修复AUD患者抑制控制的认知损害的观点相吻合［35］。关于预后研究结果，我们更倾向于使用自身前后对照来比较NoGo-P3波幅的变化，因为ERP在单个被试者中是高度稳定的，自身前后对照可以避免个体之间的差异，但该论点亦需要更多的研究来论证。四、错误反馈相关的ERP1.错误反馈的受损：健康人群需要基于内部和外部环境的反馈去修正个人行为。AUD患者常有以决策受损为特征的病理特点（即尽管存在负性后果仍选择饮酒），表现出对行为导致的负性后果的认知反应损害，并倾向于从事高风险行为的选择［36］。对于错误及反馈相关ERP研究，是使用错误相关的实验范式以及与结/反馈相关的范式来进行。在ERP中的早期错误检测成分，包括反馈相关负波（feedback-relatednegativity，FRN），错误相关负波error-relatednegativity，ERN）和内侧额叶负波（medialfrontalnegativity，MFN）。FRN、ERN、MFN通常在文献中常被互换使用，这些ERP成分与错误监控广泛相关［37］。这些早期错误检测成分受反馈效价和意外结果的大小的影响，通常在负反馈（不利的情况下）引起更大的负向波幅。2.错误反馈相关的ERN：在物质使用障碍人群中，研究者认为负向波幅变小的ERN反映了针对潜在错误检测能力的减退［38］。在健康个体中的研究已表明，摄入低剂量和中等剂量的酒精会降低对错误信息的反应［39］。而目前在AUD患者的研究中多报道的是ERN波幅负向变大［40,41］，这与物质使用障碍患者常见的ERN波幅负向变小并不一致。有学者认为既往研究中被试者多为刚戒酒1~2个月的AUD患者，这些患者多合并焦虑，这可能是导致ERN波幅负向增大的结果。因此ERN波幅负向变小可能才是AUD患者的特点，同时那些保持相对正常ERN波幅的患者可能更有利于戒酒的维持［7］。五、小结在特定精神疾病的症状学和特定异常大脑活动之间建立直接联系较为困难，而AUD的形成又涉及了许多高级认知活动的参与，因此在考AUD时，其复杂性是显而易见的。在日后的工作中，应当设计更有针对性的与AUD患者酒精依赖行为相关的认知心理学实验范式，规范ERP实验的流程（如线索刺激出现的频率、选用中性刺激还是与酒精相关刺激作为靶刺激等）和ERP数据处理分析流程（如脑电信号处理流程、ERP成分分析所取的电极位点、ERP成分的提取指标等），这样可在日后Meta分析中减少研究偏倚，为今后的研究提供更多的循证医学证据。并且我们的研究工作，还应不局限在ERP的某些中、晚期成分（如N200、P300），而应对ERP早、中、晚成分（如P100、N170、N200、P3a、P3b、N450、负相慢波）进行整体研究［42］，以揭示认知加工的全流程。此外，当前的研究中，更多招募的是男性患者，针对不同性别AUD患者的研究