全方位保护心脏,改善心肌缺血

心血管疾病是健康和生命的主要威胁中国心血管病报告20132心血管疾病是全球目前最主要的死亡原因，预计将持续未来数十年。1估算我国心血管病（冠心病、脑卒中、心衰、高血压等）现患人数2.9亿，每10位成年人中有2位患心血管病。现患脑卒中至少700万，心肌梗死250万，心衰450万，肺心病500万，风心病250万，先心病200万。心血管疾病死亡率呈上升趋势。估计每年约350万人死于心血管病，即每10秒钟心血管病死亡1人。1.Beaglehole,R.,andR.Bonita.2008.Globalpublichealth:Ascorecard.Lancet372(9654):1988-1996.2.中国心血管病报告2013.第一页，共58页。冠心病的分类冠心病急性冠脉综合征慢性心肌缺血综合征非ST段抬高型ACSST段抬高型ACS慢性稳定性心绞痛隐匿型冠心病缺血性心肌病微血管性心绞痛不管冠心病的哪一型，其本质都是心肌供血不足所谓全方位保护心脏，就是能对冠心病不同类型，不同病变阶段的心肌供血不足有改善或预防作用第二页，共58页。一、麝香保心丸能对ACS有什么益处？有效期至2016/03/31第三页，共58页。有效期至2016/03/31ACS：冠脉粥样硬化基础上，斑块松动、裂纹或破裂，斑块内高度致血栓物质暴露于血流，血小板在受损表面黏附、活化、聚集，形成血栓，使冠脉完全或不完全闭塞。第四页，共58页。临床研究表明：

因为严重狭窄而引发的心梗只是很少一部分

大部分的心梗发生在管腔狭窄并不严重的的血管，罪魁祸首是斑块破裂。

因此维护斑块稳定对预防这些患者的ACS特别重要。50-70%Stenosis18%>70%Stenosis14%<50%Stenosis68%斑块破裂多发生在冠脉狭窄不明显的患者Pooleddatafrom4studies:Ambroseetal,1988;Littleetal,1988;Nobuyoshietal,1991;andGiroudetal,1992.(AdaptedfromFalkEetal,Circulation,1995.)第五页，共58页。NEnglJMed2011;364:226-35.术后主要不良心脏事件发生（%）时间（年）所有事件原罪犯斑块所致事件非罪犯斑块所致事件无法确定的事件原罪犯斑块和非罪犯斑块所致事件各占半数即使在ACS患者，非罪犯斑块也占再发心脏事件半数稳定非罪犯病变，对减少远期心血管事件具有重要作用PROSPECT研究：入选697名ACS-PCI术后患者，随访3.4年，观察术后主要不良心脏事件发生率。使用冠脉造影和IVUS寻找引起事件再发的斑块。第六页，共58页。ShishehborMH,BrennanML,AvilesRJ,etal.Statinspromotepotentsystemicantioxidanteffectsthroughspecificinflammatorypathways[J].Circulation,2003,108(4):426-431.如何稳定斑块一直是ACS防治热点易损斑块稳定斑块稳定易损斑块的措施纤维帽薄脂核大炎症细胞多平滑肌细胞少纤维帽厚脂核较小炎症细胞少细胞基质多？第七页，共58页。稳定斑块的可能途径保护血管内皮阻遏动脉粥样硬化进程抑制动脉壁炎症抑制动脉斑块内血管新生抑制金属蛋白酶的分泌和表达，加固纤维帽斑块第八页，共58页。有效期至2016/03/31研究发现麝香保心丸组的LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平。进一步表明麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。观察指标：血脂代谢免疫组织：LOX-1PCR：LOX-1基因表达LOX-1实时定量PCR分析朱莉董秋立刘忠志等，麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及基因表达的影响，上海中医药大学学报.2008,22(2).-43-45P<0.05对血管内皮早期损伤的保护

植物血凝素样氧化低密度脂蛋白实体-1（LOX-1）在黏附分子的产生及AS的形成中起重要作用，其表达上调是血管内皮出现功能异常的最早期标志。第九页，共58页。有效期至2016/03/31麝香保心丸抑制内皮细胞氧化应激，保护血管内皮升高SOD水平升高NO水平与对照组同期比较，*P<0.0580例冠心病患者在常规治疗基础上随机分麝香保心丸（SX）组和对照组随访期间SX组NO、NOS、SOD、ET均较对照组改善。SX组中18个月继续服用麝香保心丸，患者FMD、NO、NOS、SOD水平明显高于对照组NO（umol/L）SOD（U/mL）*结论：冠心病患者长期服用麝香保心丸6个月可明显改善血管内皮功能。朱慧，罗心平，等。麝香保心丸长期用药对冠心病患者血管内皮功能改善作用的研究。中成药2010；32（3）：363-366.与对照组同期比较，*P<0.05*第十页，共58页。有效期至2016/03/31麝香保心丸对血管内皮形态结构的保护罗心平等，麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究：中国中西医结合杂志1998；18（8）：486-489电镜观察：麝香保心丸组血管内皮细胞结构完整，细胞脱落减少。正常兔血管壁：内皮细胞完整，基底膜及内弹力膜完整，平滑肌细胞正常高脂模型兔血管壁：内皮脱落，内弹力膜消失，残存平滑肌被大量胶原纤维包围SX组兔：内皮细胞存在，吞噬脂质。内弹力膜完整，未见明显胶原纤维增生，平滑肌肿胀，基质变浅第十一页，共58页。入选对象：冠心病拟行PCI术患者患者(n=74例)麝香保心丸组介入前7d至介入后3天，麝香保心丸4粒tid(n=36)；对照组、常规治疗(n=38)分别于术前术后第1天术后第3天,测定VCAM-1,ICAM-1等心肌酶学指标开始入选随机分组检测分析2010.102012.2麝香保心丸对炎症介质的抑制作用中国老年保健医学杂志2012年第10卷第4期有效期至2016/03/31第十二页，共58页。中国老年保健医学杂志2012年第10卷第4期结果：两组PCI术后血清ICAM-1,hs-CRP均有升高(P＜0.05);两组术后第3天与术后第1天比较，血清ICAM-1，hs-CRP指标均有所下降，且观察组较对照组炎症指标下降更明显，P<0.05。注:*表示对照组和观察组术后第1天第3天分别与术前比较，P＜0.05;△表示观察组和对照组术后第3天与术后第1天比较，P＜0.05有效期至2016/03/31麝香保心丸对炎症介质的抑制作用**△**△***△*△ICAM-1(mmol/L)Hs-CRP(mmol/L)第十三页，共58页。抑制粥样硬化斑块内血管新生

CD34和VEGF都是促血管生长的因子免疫组织化学染色面积(％)CD34VEGF沈伟,范维琥,施海明,等.麝香保心丸对动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生影响的实验研究中国中西医结合杂志,2010,30(12):1284-1287.P<0.05P<0.05第十四页，共58页。麝香保心丸抑制MMPs分泌和表达有效期至2016/03/31巨噬细胞金属蛋白酶（MMPs）的变化结果：与正常人比，不稳定性心绞痛患者血清MMPs明显增高。

治疗后，与常规治疗组比，HMP能显著降低血清MMPs水平。冯培芳等，麝香保心丸防治急性冠脉综合征的临床与实验研究，中成药2004；26（suppl）：23－26方法：40例不稳定性心绞痛患者不同方法治疗20周检测血清MMPs并以单用常规治疗为自身对照，年龄相仿的健康人为正常对照。P<0.05第十五页，共58页。斑块内MMP-3阳性面积比较

对照组斑块麝香保心丸组斑块MMP-3免疫组化染色MMP-3免疫组化染色

麝香保心丸能改变斑块内的基质变化，抑制基质降解，有利于稳定斑块李天奇等.麝香保心丸和辛伐他汀对兔股动脉粥样硬化斑块稳定性的影响.中华老年心脑血管病杂志.2006;8(5):296-299

放大250倍麝香保心丸抑制MMPs分泌和表达第十六页，共58页。P<0.01沈伟,范维琥等.麝香保心丸对动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生影响的实验研究[J][J].中国中西医结合杂志,2010,30(12):1284-1287.兔子动脉粥样硬化随机分为对照组和麝香保心丸干预组，麝香保心丸组的主动脉斑块阳性面积小于对照组，提示麝香保心丸可减小动脉粥样硬化斑块。麝香保心丸可减小动脉粥样硬化斑块有效期至2016/03/31第十七页，共58页。麝香保心丸通过抑制氧化应激反应，保护内皮，抗炎，抑制斑块内血管新生，降低MMPs的表达、抑制基质降解而稳定斑块和缩小斑块面积，减少斑块破裂，起到预防ACS的作用。小结第十八页，共58页。治疗方面简化了药物治疗推荐微调了药物治疗地位重新评估了冠脉血运重建的价值EurHeartJ2013;34:2949-3003.doi:10.1093/eurheart/eht296

二、从ESC对稳定性冠心病的新指南

重新认识麝香保心丸在SCAD中的作用第十九页，共58页。2013年欧洲SCAD指南的治疗方案缓解心绞痛短效硝酸酯类（基础用药）β-受体阻滞剂或CCB降低心率，若心率较慢或不能耐受/存在禁忌症，考虑采用CCB-DHP若CCS心绞痛分级>2级，建议β-受体阻滞剂+CCB-DHP一线药物二线药物长效硝酸酯类依伐布雷定烟酸类雷诺嗪*三甲氧卞嗪*预防心血管事件调整生活方式控制危险因素+患者教育阿司匹林/氯吡格雷他汀类推荐用于所有SCADEurHeartJ2013;34:2949-3003.doi:10.1093/eurheart/eht296心衰，高血压及糖尿病时考虑ACEI及ARB+考虑血管造影→PCI支架植入或CABG根据并发症及耐受性，某些患者可作为一线药物第二十页，共58页。长效硝酸酯类的用药地位下降硝酸酯类药物是目前唯一能终止发作的西药，但副作用多头痛发生率20-30%，易产生耐药性，长期获益存在争议；与2006年ESC稳定性心绞痛指南相比，长效硝酸酯的用药推荐从“I”下降至“IIa”TheTaskForceonthemanagementofstablecoronaryarterydiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology.EurHeartJ.2013Aug30指南指出：由于长效硝酸酯并不持续有效，且可能会加重内皮功能障碍，所以其作为心绞痛一线治疗的地位需要再评估。第二十一页，共58页。结果：SBP(麝香保心丸)组患者不论CAG正常或异常服药后冠状动脉血管直径均较本组服药前明显增大(均P＜0.01)，与对照组同期比较，冠状动脉血管直径亦增大明显(P＜0.05，P＜0.01)。冠脉造影术评价麝香保心丸对冠状动脉的扩张作用张现朝，侯亚敏，等。冠脉造影术评价麝香保心丸对冠状动脉的扩张作用。中国中西医结合杂志2014年12月第34(12)：1432-1435.第二十二页，共58页。P<0.05P<0.05P<0.05最快30秒起效83.4%的病人在5分钟内症状缓解。缓解心绞痛与硝酸酯类无显著性差异。P>0.05王受益,戴瑞鸿,金椿.麝香保心丸治疗冠心病心绞痛的临床观察.中国中西医结合杂志,1996,16(12):717-720麝香保心丸和硝酸酯类缓解心绞痛作用比较P>0.05与硝酸异山梨酯相比，副作用更小头痛不良反应更少，无直立性低血压麝香保心丸保护内皮功能第二十三页，共58页。资料来源：上海医药1995年第11期麝香保心丸快速起效、无禁忌有运动平板试验证实疗效的中成药改善胸闷、气短临床症状无低血压等禁忌，使用安全有效期至2016/03/31（单位：秒）总运动时间运动至心绞痛发作时间运动至ST段压低1mm时间运动终点至ST段回复时间第二十四页，共58页。HaydenM,etal.Aspirinfortheprimarypreventionofcardiovascularevents:asummaryoftheevidencefortheU.S.PreventiveServicesTaskForce.AnnInternMed.2002Jan15;136(2):161-72.抗血小板药物阿司匹林的效应总结：利弊入选研究：1）既往无已知的心血管疾病患者应用阿司匹林至少1年的随机试验；2）评估使用阿司匹林二级预防的出血性卒中和胃肠道出血的系统性综述、近期试验、观察性研究阿司匹林减小非致命性心肌梗死和致命性冠心病的复合终点的风险；增加出血性卒中和主要胃肠道出血事件的风险。在决定使用阿司匹林治疗时，其预防的心血管风险和引起的相关临床危害是必须考虑的问题。阿司匹林结局OddsRatio(95%CI)益处心肌梗死0.72(0.60–0.87)冠心病死亡0.87(0.70–1.09)全因死亡率0.93(0.84–1.02)危害出血性卒中1.4(0.9–2.0)主要的胃肠道出血事件1.7(1.4–2.1)第二十五页，共58页。ThrombHaemost.2010;103:1128-1135.对无禁忌的冠心病患者应无限期进行抗血小板治疗血小板聚集的抑制出血风险缺血风险缺血事件风险高出血事件风险高最佳平衡随着ACS抗栓力度增强，缺血事件↓，而出血并发症↑第二十六页，共58页。麝香保心丸适合与抗血小板药物联用抗血小板药物芳香温通药物阿司匹林氯吡咯雷麝香保心丸特点治“血”为主治“脉”为主其安全性比与某些有抗凝作用的活血化瘀药物联用要高作用机理抗血小板聚集整体血管保护，促进治疗性血管新生临床获益改善预后改善缺血、减轻症状、改善预后不良反应出血；胃肠道不良反应含服偶有麻舌感，偶见胃肠道不适麝香保心丸作用于“脉”注重血管整体保护与抗血小板药物合理搭配“血”、“脉”两条途径治疗冠心病第二十七页，共58页。与抗血小板药物联用显著提高疗效张瑞霞，刘会君。麝香保心丸联合氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛。中西医结合心脑血管病杂志2009；7（9）：1114-1115.入选115例不稳定型心绞痛患者，随机分成四组，治疗2周；麝香保心丸加氯吡格雷组的心电图改善的总有效率达77.9%，明显高于其他3组麝香保心丸和氯吡格雷均可改善患者的症状及心肌血供，二者合用效果更显著安全性良好，4组患者在治疗过程中均未发现明显出血及过敏现象。*与常规治疗组比较，P<0.05；#与麝香保心丸组和氯吡格雷组比较，P<0.05A常规治疗组B麝香保心丸组C氯吡格雷组D麝香保心丸+氯吡格雷组***#第二十八页，共58页。甘莉等，麝香保心丸治疗轻度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇升高患者的体会，中成药2005；27（5）：附15-17两组的SBP和DBP的变化值有显著性差异89例轻度高血压患者(140mmHg<收缩压(SBP)<160mmHg和／或90mmHg<舒张压(DBP)<100mmHg)L）随机分为对照组(43例)和治疗组(46例)对照组氨氯地平5mgqdpo治疗组麝香保心丸2#tidpo.连续使用8周结论：两组经治疗后血压均有所下降，但治疗组血压下降较对照组明显，差异有显著性麝香保心丸与钙拮抗剂合用的临床疗效第二十九页，共58页。关注他汀类治疗的不良事件及药物依从性差

JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease9%高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加P＜0.001P＜0.001第三十页，共58页。麝香保心丸降低高血压病人低密度脂蛋白（LDL-C）结论：改善生活方式，降压调脂治疗加用麝香保心丸，明显降低LDL-C甘莉等，麝香保心丸治疗轻度高血压合并低密度脂蛋白胆固醇升高患者的体会，中成药2005；27：附15－1789例高血压合并LDL-C升高病人治疗组46例降压降脂治疗＋麝香保心丸，治疗8周对照组43例降压降脂治疗；治疗前后血脂水平测定、血压测定。第三十一页，共58页。麝香保心丸

对2型糖尿病合并心绞痛患者胰岛素敏感的改善184例2型糖尿病合并心绞痛患者，治疗期26周在各自服用糖尿病药物的基础上加用麝香保心丸（HMP）组92例2#tid复方丹参片（DSP）组92例3#qd林甲宜等，麝香保心丸治疗糖尿病合并冠心病对患者外周胰岛素抵抗、β-细胞功能、心肌缺血和生活质量的影响，中成药．2004；26（12）：13-16P<0.01P<0.01第三十二页，共58页。PCI术后仍存在很多问题，能否进一步提高疗效？COURAGE研究：稳定性冠心病PCI+最佳药物

治疗后1年仍有34%的患者有心绞痛发作PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面无优势。BodenWE,etal.NEnglJMed.2007;356:1503-16第三十三页，共58页。麝香保心丸预防PCI术后再灌注损伤P＜0.05P＜0.05P＜0.05各组治疗后与治疗后比较，P＜0.05麝香保心丸可降低PCI术后的AMI患者NT-proBNP水平，预防PCI术后再灌注损伤。贾敏，麝香保心丸对急性心肌梗死PCI术后患者NT-proBNP的影响，中医临床研究，2013，5（18）第三十四页，共58页。疗效判定显效：无心绞痛症状发作；有效：胸痛症状减轻或发作次数减少；无效：症状无改善或有进展；P<0.05张红英等.

麝香保心丸对冠心病不完全血运重建多支病变患者的临床疗效观察.首都医药.

2011；06（下）：32麝香保心丸对不完全血运重建多支病变临床价值麝香保心丸对减少多支病变不完全血运重建患者心绞痛发作有显著疗效。第三十五页，共58页。TheTaskForceonthemanagementofstablecoronaryarterydiseaseoftheEuropeanSocietyofCardiology.EurHeartJ.2013Aug30传统定义的SCAD传统定义左冠脉主干狭窄≥50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄≥70%导致的由运动或应激引起的胸部症状本指南定义的SCAD新定义不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管障碍和冠脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状SCAD：阻塞性+非阻塞性冠脉疾病三、从ESC对稳定性冠心病的新定义认识麝香保心丸在SCAD治疗中的潜力第三十六页，共58页。各种血液动力学药物的联合

对心绞痛控制均不够理想FamilyPractice2005;22:43–505.36.0每周硝酸甘油用量（片/喷）6.04.5每周心绞痛发作（次）全球中国指标采用该方案的患者比例BB+CCBBB+NitrateCCB+NitrateBB+CCB+NitrateTotalBB：β受体阻滞剂；CCB：钙离子拮抗剂；Nitrate：硝酸酯类药物第三十七页，共58页。PCI及血流动力学药物局限性原因分析仅仅针对已有明显狭窄的局部血管技术的局限性未干预实际已发生病变的其余血管主要针对血流动力学未涉及心肌细胞层面的干预血流动力学药物PCI第三十八页，共58页。

降低氧耗量 增加供氧 硝酸酯类 旁路手术

ß阻滞剂 溶栓治疗 钙离子拮抗剂PCI

药物冠脉扩张(硝,钙) 激光,旋切,旋磨 主动脉内气囊反搏

心肌缺血治疗

仅仅改变血流动力学已不够！

第三十九页，共58页。诊断理念也要相应改变

冠脉造影及血管内超声被认为是“金标准”，但仅能评价狭窄程度，不能反映远端血流。真实反映远端血流及是否会导致心肌的缺血，要测定冠脉血流储备分数（CFR）。测定冠脉血流储备对中等度狭窄患者是否介入治疗有指导意义。第四十页，共58页。长期应用麝香保心丸可改善冠状动脉血流储备（CFR）宋开友等，麝香保心丸对冠状动脉血流缓慢患者冠状动脉血流储备作用的研究，长春中医药大学学报，2011，27（5）P＜0.05第四十一页，共58页。微血管性冠心病的发生机理小冠状动脉内皮受损，内皮依赖性舒张功能障碍心肌细胞代谢障碍异常的神经刺激，如交感张力增强对刺激疼痛敏感性增高。第四十二页，共58页。

微血管性心绞痛10~30%的心绞痛症状病人接受CAG检查提示冠脉正常在美国每年有1.7million人因胸痛而行冠脉造影，大约有17-50万人冠脉造影正常而不能明确诊断1973年Kemp提出了心脏X综合征的概念第四十三页，共58页。麝香保心丸可扩张小动脉血管低浓度：直接舒张血管高浓度：内皮依赖性舒张血管内皮依赖性舒张直接舒张张高峰等，麝香保心丸对大鼠离体主动脉环的药理作用《中国新药与临床杂志》1998年第11月17（6）：339-341P＜0.05P＜0.05P＜0.01P＜0.01P＜0.01麝香保心丸扩张动脉血管作用机制%第四十四页，共58页。范维琥等.麝香保心丸对动脉粥样硬化斑块和缺血心肌中血管新生影响的实验研究.中国中西医结合杂志2010年12月第30卷第12期促进治疗性血管新生，改善微循环

两组主动脉血管壁VEGF和VEGFR-2表达有效期至2016/03/31*表示用麝香保心丸组与对照组比较P<0.05结果：在梗死边缘区VEGF和VEGFR-2的表达保心丸组强于高脂组在主动脉血管壁VEGF和VEGFR-2的表达保心丸组低于高脂组两组梗死边缘区VEGF和VEGFR-2表达第四十五页，共58页。汪珊珊，李勇等。麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用。中国中西医结合杂志2003,23(2)促进培养的内皮细胞管腔结构形成促进鸡胚绒毛尿囊膜血管生成促进心肌梗塞大鼠缺血心肌的血管新生促进治疗性血管新生，改善心肌缺血心肌血管面密度（血管数量/mm2）P<0.01有效期至2016/03/31第四十六页，共58页。冠脉介入治疗中的无复流现象全球每年PCI量约为200万例无复流定义为正确处理冠脉阻塞后仍不能获得正常的冠脉血流发生率为0.6～5%，在大隐静脉移植的PCI中发生率高达30%具体发生机制尚不清楚，可能与以下因素有关远端血栓栓塞再灌注损伤微循环损伤血小板聚集中性粒细胞栓塞（neutrophilicplugging）微小血管层面第四十七页，共58页。

无复流发生机制微血管阻塞和痉挛的缓解可改善无复流Circulation.2008;117:3152-3156第四十八页，共58页。麝香保心丸改善PCI术后缺血心肌微循环谭巨涛等，麝香保心丸改善行冠状动脉介入术的急性冠状动脉综合征患者心肌微循环的研究，山西医药杂志,2011,40(6):612-613.P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05AT：造影剂灌注开始时间(s)

APT：灌注达峰时间(s)麝香保心丸可改善ACS患者PCI治疗后的心肌微循环，改善心肌缺血第四十九页，共58页。心肌缺血导致能量产生途径发生紊乱脂肪酸氧化脂肪酸氧化增加葡萄糖氧化受到抑制无氧糖酵解和葡萄糖氧化之间解耦连无氧糖酵解细胞酸中毒钙超载需要更多的ATP用于维持细胞稳态StanleyWC,etal.CardiovascRes.1997;34:25-33.PilzS,etal.ClinChemLabMed.2008;46:429-434.第五十页，共58页。麝香保心丸代谢组学总结AldosteroneCorticosteroneCortisolEpinephrineCreatineUridineGlutamateOxalosuccinicacidLTA4DeoxyinosineGlycerateThymidineDeoxycorticosterone抑制心肌肥大纠正能量代谢紊乱减轻炎症反应调控代谢物作用效应下调上调第五十一页，共58页。IF=4.015麝香保心丸主要通过调控能量代谢途径，抑制心肌肥大及氧化损伤来多途径治疗心肌梗死引起的危害，其中以恢复三羧酸循环相关能量代谢通路为主要手段。《分子生物学系统》麝香休心丸改善心肌能量代谢第五十二页，共58页。有效期至2016/03/31四、麝香保心丸改善长期预后临床价值第五十三页，共58页。

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对照组时间（月）事件发生率（