神经内分泌肿瘤疾

定义神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NEN可以是功能性或非功能性常见于消化道，约70-75%非常罕见，发病率约为5.25例/100000人所有NEN都有恶性潜能，难以早期发现——大部分NEN生长缓慢——淋巴结和肝脏为最长转移部位非所有NEN都有恶性潜能，难以早期发现第一页，共19页。NEN的命名NEN(neuroendocrineneoplasm)是指所有高、中、低分化的肿瘤NETs（neuroendocrinetumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤NEC（neuroendocrinecarcinoma）是指低分化的神经内分泌癌2010版病理分级通过Ki-67及核分裂象将NENs分为G1/G2/G3。G1/G2称之为神经内分泌瘤（neuroendocrinetumors，NETs）；而G3称之为神经内分泌癌（neuroendocrinecancer，NECs）第二页，共19页。NEN的分类分类复杂：最早根据胚胎时期的不同起源将NENs按前中后肠进行分类：其中前肠包括：肺、胰腺、胃、十二指肠、近端空肠；中肠包括：远端空肠、回肠、盲肠、阑尾；后肠包括：结直肠。根据不同原发灶，GEP-NENs可以分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）和胃肠神经内分泌肿瘤（gastrointestinalneuroendocrineneoplasms，GI-NENs），而GI-NENs再根据不同的原发部位进行命名。由于不同部位的肿瘤所表现出来的特征各不相同，目前更加推荐以具体的原发灶进行分类。第三页，共19页。NEN的常见发病部位17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏第四页，共19页。NEN流行病学其中”类癌”占56%胰腺来源NET占30%从有症状到诊断时间：5-10年发病高峰年龄为60-70岁(10年)5年生存率：病灶局限98%

局部浸润64%82%

远处转移18%第五页，共19页。胃肠胰腺神经内分泌肿瘤胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreaticneuroendocrine Tumours，GEP-NETs)

–由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成

–原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺

–GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤胃第六页，共19页。通过活检或手术切除获得肿瘤组织

病理学诊断•

手术标本其他肿瘤信息•

HE发现具有内分泌特征•

必选检测和可选检测

TNM分期•

ENETS的TNM分期系统•

AJCC/UICC的TNM分期系统NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程提示NENs的 临床表现基因检测

预后分层•

TNM分期•分级•肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETS第七页，共19页。诊断NEN的系统方法

病史和体格检查肿瘤标记物3嗜铬蛋白A(CgA)尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)其它生物标记物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像（Octreoscan™SRS)CT超声内镜(仅对于胰腺NEN)正电子发射断层扫描(PET)病理诊断第八页，共19页。NEN的临床表现NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类NEN能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的第九页，共19页。NEN的临床表现常见的有胰岛素及胃泌素。胰岛素瘤的患者通常表现为低血糖，另外功能性的pNETs还会分泌如胰高糖素导致糖尿病、促肾上腺皮质激素导致库欣综合征等，这部分患者大多首诊于内分泌科；而对于胃泌素瘤，患者由于胃泌素水平升高，导致难治性胃痛、腹泻、消化道溃疡等症状，则长期在消化内科诊治。所以如果内分泌科以及消化内科医生对这种疾病能有更加深刻的认识，将帮助更多的功能性，尤其是早期、未出现转移的GEP-NENs的患者尽早明确诊断，从而接受对症的治疗。第十页，共19页。NEN的诊断现有NEN标记物中CgA检测的灵敏度与特异度结合得最好1-3正常的CgA水平根据不同标本和检验方法而不同一般认为超过正常上限2-3倍为CgA水平升高在健康人群和NEN患者人群中，CgA每日的水平可波动在25%之间进食后能使CgA水平升高，因此应空腹检查CgA第十一页，共19页。NEN的影像学诊断生长抑素受体显像

(SRS)1,2敏感性约86%-95%特异性80%电脑断层扫描(CT)和核磁共振成像(MRI)1有助于肿瘤定位对于<1cm的肿瘤，诊断有困难胰腺NEN超声内镜1敏感性约80%-90%

(胰岛素瘤为94%)可发现最小5mm的胰头肿瘤正电子发射断层扫描（PET）318F标3PET与[Ga-68]标记的生长抑素类似物(SSA)可能用于诊断转移性NEN3第十二页，共19页。NEN的病理诊断按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和（或）Ki-67指数两项指标。2010年世界卫生组织神经内分泌肿瘤分级分级核分裂象数（/10HPF）aKi-67指数（%）+低级别（G1）1≤2中级别（G2）2~203~20高级别（G3）>20>20第十三页，共19页。Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,.局限性疾病 手术切除 肝为主导的病变手术切除非胰腺NEN系统化疗

消融治疗考虑临床试验或其他研究药物

NEN治疗流程诊断NEN

如果有症状可以考虑切除原 发灶胰腺神经内分泌NEN

靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*

转移性疾病生长抑素类似物 肝外病变第十四页，共19页。NEN的治疗目前研究最为透彻、治疗最为多样的即胃肠胰神经内分泌肿瘤手术是pNENs的主要治疗手段手术是目前唯一可能治愈pNENs的方法手术目的是争取R0切除第十五页，共19页。NEN的治疗目前尚无高质量的循证医学证据支持长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使R0或R1切除术后的pNENs患者获益，故不推荐对根治术后的G1级和G2级患者常规给予辅助性药物治疗；对有肿瘤复发高危因素的患者，如淋巴结转移、血管内癌栓、切缘阳性，可考虑进行辅助治疗。对根治术后病理报告为G3级的患者，可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和（或）局部治疗。第十六页，共19页。NEN的治疗对初始合并转移的pNENs，转移灶和原发灶均获得R0切除时，因复发率高，建议给予辅助治疗预防复发。但采用何种治疗方法或药物，目前尚无成熟方案，建议开展前瞻性随机对照研究。第十七页，共19页。NEN的术后随访所有pNENs均有恶性潜能，应进行长期随访。根治性切除术后的pNENs患者：每6～12个月随访1次，随访10年，若出现症状随时复查。未手术切除的低危患者：第1年应每3个月随访1次，之后每半年随访1次，至少3年，之