微生物学第二十四章 人疱疹病毒

第二十四章人疱疹病毒

（Herpesvirus）教学大纲掌握：疱疹病毒的共同特点掌握：疱疹病毒的生物学性状，致病性与免疫性熟悉：HSV和VZV的潜伏感染特性；CMV与先天性感染；EBV与鼻咽癌的关系了解：疱疹病毒的微生物学检查法，防治原则

疱疹病毒

一类中等大小、有包膜的双链DNA病毒。现已发现114种，分3个亚科已知的人类疱疹病毒有：单纯疱疹病毒1型和2型（HSV1&2）水痘-带状疱疹病毒

（VZV）巨细胞病毒 （CMV）EB病毒 （EBV）人类疱疹病毒6型、7型、8型（HHV6,7,8）病毒亚科潜伏细胞单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)α神经元细胞（三叉神经节、颈上神经节）单纯疱疹病毒Ⅱ型(HSV-2)α神经元细胞（骶神经节）水痘－带状疱疹病毒(VSV)α神经元细胞（脊髓后跟神经节等）EB病毒(EBV)γB淋巴细胞巨细胞病毒(CMV)β淋巴细胞及分泌腺体疱疹病毒的特点形态结构：球形有包膜病毒，180～300nm，线性dsDNA有刺突。致病特点：被感染宿主细胞病变明显，常形成多核巨细胞。感染类型：表现为增殖性感染和潜伏性感染。具有潜在致癌性：细胞转化引起先天性感染：通过胎盘或产道引起感染1、形态结构：

基因：一、生物学性状第一节单纯疱疹病毒Herpessimplexvirus,HSV

单纯疱疹病毒（HSV）电镜图单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus,HSV）由于在感染急性期发生水疱性皮疹而得名。分两型:HSV-1、HSV-2，两种病毒有50％同源性细胞培养：明显细胞病变，出现嗜酸性包涵体人群感染率高（80%-90%），广泛存在潜伏感染二、致病性与免疫性传染源：病人和带毒者传播途径：密切接触与性接触为主（包括垂直传播）

HSV-1：通过口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤侵入人体HSV-2：通过性接触传播易感人群：人群感染率高，多为潜伏感染

致病性

致病特点典型的水疱疹，浆液中含有大量病毒颗粒HSV-1主要引起生殖器以外的皮肤、粘膜和器官感染HSV-2则主要引起生殖器疱疹、新生儿疱疹等HSV感染类型原发感染：皮肤与黏膜的局部疱疹、溃疡HSV-1：婴幼儿易感，引起咽颊、口腔黏膜疱疹，皮肤疱疹，疱疹性脑膜炎和疱疹性结膜炎HSV-2：生殖器疱疹潜伏感染与复发感染:神经元细胞为其潜伏场所HSV-1：三叉神经节,颈上神经节和迷走神经节HSV-2：骶神经节先天性感染与新生儿感染HSV-1：通过胎盘感染胎儿流产、早产、死胎或先天畸形

HSV-2：通过产道感染新生儿新生儿疱疹潜伏感染和复发感染致病过程：

HSV原发感染产生免疫力部分病毒沿神经髓鞘到达三叉/颈上/迷走神经节（HSV-1）和骶神经节（HSV-2）

潜伏状态不引起临床症状，非特异性刺激下

潜伏的病毒激活增殖

病毒沿神经纤维轴索下行至感觉神经末梢，在其支配的皮肤/黏膜细胞内继续增殖，引起复发性局部疱疹特点：每次复发病变往往发生于同一部位，最常见在口唇皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹HSV感染较普遍

密切接触和性接触

经粘膜和破损皮肤上皮细胞内复制，水疱浆液充满病毒颗粒，细胞碎片，基底部多核巨细胞；神经细胞则为潜伏感染。皮肤损伤性水疱13

唇疱疹-HSV-1感染口咽部疱疹----HSV-1感染原发感染：常见于儿童，少数人出现临床症状：发热、咽痛、口腔粘膜疱疹溃疡等复发感染：口唇皮肤与粘膜交界处，初期疼痛、烧灼感，继而出现水疱、破溃为溃疡一周左右病愈疱疹性角膜结膜炎---HSV-1感染急性和复活性感染发生在眼部，表现为树枝状角膜炎或角膜溃疡。重症波及角膜，影响视力。生殖器疱疹---HSV-2感染所致（急性）原发感染症状较重，感染部位斑丘疹，进而形成水疱、脓庖溃疡，伴有发热，淋巴结肿大，病程3周。复发感染症状较轻，或无症状性传播----宫颈癌有关先天性感染

胎盘传播：致胎儿畸形、智力低下、流产等产道感染：新生儿疱疹----头皮等处，并可累及内脏

（肺、肝、脑）死亡率50%

HSV-2与宫颈癌（相关）证据：患生殖器疱疹的妇女宫颈癌的发生率高宫颈癌患者体内HSV-II抗体阳性率高宫颈癌组织内有HSV-II抗原两者好发部位相同宫颈癌组织中含HSV-IImRNA

免疫力IFN和NK细胞：限制原发感染发展中和抗体：清除游离病毒，阻断病毒扩散细胞免疫：控制和消除胞内HSV感染三、微生物学检查1、病毒分离培养

采取病人标本（水疱液、唾液、脑脊液、眼角膜刮取物等）接种易感细胞中培养1～2天，细胞肿胀，变圆，相互融合等病变，可作初步诊断2、快速诊断：抗原/核酸检测---用IFA、ELISA等方法直接检测细胞内或分泌液中抗原-----原位核酸杂交和PCR检测HSVDNA。

四、防治原则预防避免同患者密切接触剖宫产预防新生儿感染包膜蛋白亚单位疫苗正在研制中治疗对症：减少疼痛、预防继发感染、缩短病程阿昔洛韦（ACV）对疱疹病毒选择性很强第二节水痘-带状疱疹病毒

（varicellazostervirus，VZV）

儿童感染引起水痘，成人复发表现为带状疱疹由同一种病毒引起两种不同的病症。人是VZV的唯一自然宿主皮肤是病毒的主要靶细胞

一、生物学性状与HSV相似

细胞培养：人上皮细胞或人、猴成纤维细胞

形成多核巨细胞，核内嗜酸性包涵体对实验动物不敏感

二致病性传染源：患者（水痘病人急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒）传播途径：呼吸道或接触传播好发年龄为3～9岁，儿童普遍易感，多在冬春季流行。水痘(ChickenPox)病毒经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体在局部粘膜组织增殖进入血液散布到各个内脏继续大量增殖皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹再次入血扩散全身带状疱疹儿童时期患过水痘潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中机体免疫力下降等条件刺激病毒沿感觉神经轴索下行该神经所支配的皮肤细胞内增殖沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状带状疱疹与HSV相似：①潜伏神经细胞，引起复发感染②皮肤损伤以水疱为特征与HSV不同（原发感染时）：

①呼吸道感染

②通过病毒血症播散至皮肤VZV与HSV比较三微生物学检查及防治诊断：典型临床症状预防：减毒活疫苗治疗：无环鸟苷和高剂量干扰素第三节EB病毒（EBV）形态结构：类似HSVEpstein和Barr于1964年在Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞中发现一、生物学性状主要侵犯B淋巴细胞在细胞内引起两种形式的感染

增殖性感染潜伏感染不同感染状态时表达的抗原不同EBV感染类型增殖性感染：

----病毒增殖，子代病毒释放，感染细胞溶解死亡

----见于初次感染和复发感染潜伏性感染

----病毒基因组处于潜伏状态

----感染的B细胞的“转化”或“永生化”

EBV增殖期抗原早期抗原（EA）：DNA多聚酶活性。

--EBV增殖活跃，感染细胞进入溶解性周期的标志

--EA抗体：早期抗体,持续几个月，表示近期感染衣壳抗原(VCA)：结构蛋白，构成核衣壳--IgM出现早，消失快；IgG出现晚，持续几年膜抗原(MA)：包膜糖蛋白，出现在受染细胞表面，

诱导机体产生中和Ab--IgM用于早起诊断，IgG可持续存在

核抗原（EBnuclearantigen，EBNA）B细胞核内，为DNA结合蛋白，维持V基因组存在于感染细胞内抑制抗原处理和提呈，靶细胞逃避CTL杀伤与细胞永生化有关潜伏膜蛋白（latentmembraneprotein,LMP）

在B细胞表面,致癌蛋白改变细胞功能，抑制细胞凋亡，阻止潜伏病毒激活功能与细胞永生化有关

EBV潜伏期抗原二、EBV的致病性与免疫性易感人群：人群中广泛感染（>90%）

---多数无症状

---青少年原发感染：传染性单核细胞增多症传播途径：主要唾液传播，也可经输血传染传染源：隐性感染者或病人流行病学

EBV感染过程EB病毒口咽部上皮细胞内增殖排出后感染局部粘膜B淋巴细胞进入血循环，造成全身性感染病毒可长期潜伏感染----无症状免疫力低下时，潜伏病毒复发---增殖感染所致疾病传染性单核细胞增多症非洲儿童恶性淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）鼻咽癌霍奇金淋巴瘤（1）传染性单核细胞增多症急性淋巴组织增生性疾病，多见于青春期初次感染，预后好三个典型症状：

-----发热、咽炎和颈淋巴结肿大其他表现：

----肝、脾肿大、肝功能异常

----外周血单核细胞增多，出现异型淋巴细胞（可杀伤表面有EBV抗原表达的B细胞）

----偶尔累及中枢神经系统（2）非洲儿童恶性淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤）于中非、新几内亚和美洲温热带地区呈地方性流行多见于5～12岁儿童，好发颜面、腭部所有BL病人血清均含EBV抗体，其中80%效价高于正常人在肿瘤组织中发现EBV基因组（3）鼻咽癌我国南方（广东、广西）及东南亚高发多见于40岁以上中老年人EBV与鼻咽癌关系密切

①癌组织：EBV基因组存在和表达病毒抗原

②病人血清：高效价EBV抗体（抗VCA和EA）

抗体升高常在肿瘤之前

病毒抗原和核酸检测：免疫荧光或核酸杂交/PCR等方法检测细胞内EBV基因组及其表达产物EBV特异性抗体检测

VCA-IgA或EA-IgA≥1:5～1:10---有助于鼻咽癌诊断非特异性抗体的检测

辅助诊断：传染性单核细胞增多症异嗜性抗体：IgM型抗体，非特异凝集牛、绵羊SRBC；

早期诊断意义，效价>1:224

三、微生物学检查法四、防治原则预防：避免接触疫苗：研制中治疗：95％传染性单核细胞增多症患者能恢复无环鸟苷可降低EBV在组织和体内的增殖第四节巨细胞病毒

（cytomegalovirus,CMV）

感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体有高度的种特异性，人巨细胞病毒（HCMV）

只能感染人细胞培养增殖缓慢，复制周期长核内包涵体呈“猫头鹰眼”状一、生物学性状CMV的包涵体二、CMV的致病性流行病学传染源：患者、携带者传播途径：密切接触（性传播、体液传播）垂直传播（胎盘、产道、哺乳）血液传播易感人群：广泛易感（60~90%）多为隐性或潜伏感染致病性

通常呈隐性感染，少数感染者有临床症状可长期带毒形成潜伏感染潜伏部位常在唾液腺、乳腺、肾、白细胞及其他腺体等

长期或间歇地从尿液、唾液、泪液、乳汁、精液、宫颈及阴道分泌物排出病毒。先天性感染：通过胎盘引起胎儿感染，造成畸胎、早产、流产或死胎巨细胞包涵体