丙戊酸钠在农村治疗癫痫的

丙戊酸钠在农村治疗癫痫的第1页，共57页，2023年，2月20日，星期三丙戊酸的历史1882年合成的一种无色液体有机溶剂。1962年法国Eymard作为溶剂筛查抗惊厥药1963年Meunier证实有抗惊厥作用。1964年开始临床观察。1967年在法国上市，1978年获美国FDA批准用于临床1977年湖南湘中制药厂开始生产并用于临床。第2页，共57页，2023年，2月20日，星期三丙戊酸钠丙戊酸镁第3页，共57页，2023年，2月20日，星期三类型：丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺和丙戊酸及其钠盐的寡

聚复合物。剂型：胶囊、片剂、喷剂、口服液、肠溶片、缓释片和静脉制剂等。药物类型和剂型第4页，共57页，2023年，2月20日，星期三激活GABA合成酶、抑制GABA分解酶增加GABA浓度；抑制兴奋性神经递质的释放；调节电压门控性钠电流，降低细胞兴奋性。VPA作用机制第5页，共57页，2023年，2月20日，星期三VPA药代动力学VPA口服——平均生物利用度近100%蛋白结合率高（85%～95%）

生物半衰期：单药治疗时为9～17hr有效血药浓度：40～100mg/L达到稳态时间：2～4天主要以葡萄糖醛酸的形式从尿中排出第6页，共57页，2023年，2月20日，星期三药物相互作用丙戊酸本身没有自身诱导作用，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥合用，会加速丙戊酸的代谢。如与卡马西平、苯妥英或苯巴比妥合用，停用卡马西平、苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸的浓度会明显升高。丙戊酸抑制其它药物的氧化代谢。服用苯巴比妥病人如添加VPA，会使苯巴比妥浓度升高，而出现不良反应。服用苯妥英或卡马西平病人添加丙戊酸后，血清中苯妥英或卡马西平浓度变化可以增加、减少或不变。丙戊酸能明显抑制拉莫三嗪的代谢，因此拉莫三嗪与VPA合用时剂量可以减少一半。第7页，共57页，2023年，2月20日，星期三丙戊酸的临床应用第8页，共57页，2023年，2月20日，星期三抗癫痫丙戊酸是广谱抗癫痫药，目前公认是典型失神、肌阵挛和全身强直-阵挛发作的首先药。以往认为丙戊酸对部分性发作疗效不如卡马西平和苯妥英，作为二线药物选用。近年临床观察丙戊酸对部分性发作疗效与卡马西平、苯妥英和妥泰没有明显差别。特别是患者多种发作类型并存时为最佳选择。第9页，共57页，2023年，2月20日，星期三原发性全身性发作失神发作强直－阵挛发作部分性发作肌阵挛发作失张力发作适应症第10页，共57页，2023年，2月20日，星期三原发性阅读性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫LGS婴儿良性肌阵挛性癫痫获得性癫痫性失语婴儿重症肌阵挛癫痫适应症综合征11第11页，共57页，2023年，2月20日，星期三丙戊酸的剂量成人儿童口服起始剂量500～600mg/日20mg/kg体重.日10～15mg/kg体重.日

口服维持剂量500～2500mg/日20～60mg/kg体重.日

20～30mg/kg体重.日

第12页，共57页，2023年，2月20日，星期三癫痫持续状态丙戊酸钠注射液15-30mg/kg静脉推注后,以1mg/kg/h速度静脉滴注维持。第13页，共57页，2023年，2月20日，星期三VPA与其他AEDs联合应用与卡马西平合用：抗癫痫作用增加，毒副作用不增加。控制难治性部分性与继发性全面性发作有效。与拉莫三嗪合用：VPA可延长LTG的半衰期两者有良好的协调性，常用于难治性癫痫。不宜与苯巴比妥联合使用。第14页，共57页，2023年，2月20日，星期三停药停药时机：完全控制症状3～5年无脑部器质性损害的病因停药方法：缓慢减量，减药至停用的时间应在1年以上每1～3个月减停目标剂量1/3～1/4。第15页，共57页，2023年，2月20日，星期三偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛双相情感障碍，指既有躁狂又有抑郁发作的一类心境障碍其他精神疾病如气功偏差所致精神障碍锥体外系疾病其他疾病如高热惊厥、呃逆、心律失常、艾滋病等VPA治疗其他疾病第16页，共57页，2023年，2月20日，星期三国外临床疗效观察（1）国外丙戊酸（德巴金）临床观察很多，系统临床疗效评估大多在上世纪七、八十年代。对失神发作、全面性发作有效率大约在80%左右。丙戊酸对儿童癫痫的应用得到更广泛的认可。丙戊酸通常作为特发性和症状全面性发作和多种发作类型的癫痫首先药。第17页，共57页，2023年，2月20日，星期三近期报告主要是VPA与其他抗癫痫药比较。结论是对新诊断的全面性发作（包括继发性）或部分性发作病人VPA的疗效和卡马西平、苯妥英、苯巴比妥是一样的。

2008年Gerstner总结VPA对所有类型发作都有效。对新确诊癫痫病人包括部分性发作伴或不伴继发全面性发作、原发全面性强直-阵挛发作疗效和卡马西平、苯妥英、苯巴比妥是一样的。VPA通常作为特发性和症状全面性发作和多种发作类型的癫痫首先药。国外临床疗效观察（2）第18页，共57页，2023年，2月20日，星期三国内报告（1）

1983年谢光洁等（湖南医学院学报第八卷第三期）报告300治疗各型癫痫的随访观察。总有效率75%，其中显效56%。对典型大发作（76例）、失张力（10例）和肌阵挛（8例）总有效率均在80%以上。对局限性发作（50例）有效率为76%。第19页，共57页，2023年，2月20日，星期三国内报告（2）

1986年孙道开在临床儿科杂志上报告丙戊酸钠治疗小儿癫痫100例，对各种类型癫痫均有效，控制59%，显效21%，有效7%，总有效率为87%。对大发作和失神发作疗效更好，本组该两类型79例，有效者达94%。第20页，共57页，2023年，2月20日，星期三国内报告（3）

1984年乐卫东（周孝达，陈俊宁的研究生论文）在“新药与临床”上报告78例不同类型的癫痫丙戊酸钠单药治疗，64例患者的发作得到了完全控制或基本控制。丙戊酸钠对失神性和强直一阵挛性发作的疗效（显效率>90%）明显优于对部分性发作的疗效（显效率>37%）。并对脑电图上的普遍性痫样放电有显著的抑制作用。第21页，共57页，2023年，2月20日，星期三国内近期观察完全控制50.5%有效39.6%总有效率90.0%无效4.0%恶化5.9%洪震教授牵头“丙戊酸钠缓释片（德巴金）治疗癫痫的临床观察研究”

21家大医院，990例癫痫患者，6个月的临床观察。第22页，共57页，2023年，2月20日，星期三丙戊酸钠疗效总结年代作者单位显效总有效率1983年谢光洁湖南医学院学56751984年乐卫东上海瑞金医院821984年侯郁馥哈医大55.988.91986年卓安华广州82.71986年孙道开上海儿童医院

80872000年朱世海江苏省盐城68.42001年陈英才大庆总医院62.2802001年崔尧元上海中山医院72.386.22003年欧阳珊广州市儿童医院85.72008年张文娟武汉82.52008年韩兴凯宁夏医学院83.32008年唐敦立湖南57.481.72009年洪震上海50.590总有效率：68.4%到90%第23页，共57页，2023年，2月20日，星期三常见不良反应胃肠反应：可见食欲不振、消化不良、恶心、呕吐、腹泻或便秘等。继续治疗这些症状有减轻的趋势。神经系统反应：可见头痛、头昏，镇静、失眠等，少数可诱发共济失调、震颤，有些患者却出现中枢兴奋现象。丙戊酸钠对认知影响报道不一。体重增加比较常见脱发复视第24页，共57页，2023年，2月20日，星期三少见应重视的不良反应肝功能损害：主要见于2岁以下儿童，特别是合并用药时。成人大约是1/40000。治疗前、后肝功能。皮疹、皮肤搔痒，注意过敏反应。丙戊酸可致血小板减少，干扰血小板功能。出现原因不明的皮下出血、青紫，应该查血像。出现严重恶心、呕吐和腹痛时，应该查淀粉酶，排除胰腺炎的可能性。第25页，共57页，2023年，2月20日，星期三对女性的特殊不良反应偶而引起闭经，少数可以发生多囊卵巢。致畸性：丙戊酸可以引起胎儿畸形。第26页，共57页，2023年，2月20日，星期三洪震教授牵头的临床观察研究消化道症状32例，1例严重呕吐停药神经系统症状：嗜睡（14例）、头晕（17例）、头痛（2例）、失眠（1例）均不严重，开始有10例记忆力减退，逐渐好转，一例学习成绩下降停药。肝功检查4例转氨酶升高，2例停药，2例保肝后继续治疗。体重增加（27例）脱发（29例）手抖（10例）双下肢浮肿（7例）月经紊乱（6例，其中一例闭经停药）第27页，共57页，2023年，2月20日，星期三唐敦立收集986例丙戊酸治疗的不良反应头痛、头昏、失眠、兴奋23.8%胃肠道反应16.8%脱发2.5%体重增加2.2%血小板减少1.2%震颤或走路不稳1.1%肝功能异常1.0%复视0.9%皮疹0.7%第28页，共57页，2023年，2月20日，星期三国内有关丙戊酸不良反应的报告2000年上海华山医院报告5例VPA引起高血氨，其中一例出现意识障碍，5例均有肝功异常。2001年青岛于荣,解学孔报告一例丙戊酸钠致可逆性听力损害。2001年山东平邑县陈西萍报告丙戊酸钠致胃出血一例。2004年无锡市温浩等报告丙戊酸钠缓释片致狼疮样皮疹、药物性肝炎一例。2005年河南省南阳王书举报告一例6岁患儿丙戊酸钠致脑损伤。2006年北京儿童医院吴洁报告丙戊酸钠缓释片致一例6岁癫痫患儿重症多形红斑。2006年四川成都报告一例丙戊酸钠致8岁儿童高敏综合征.2006年莱芜市李云霞报告丙戊酸钠致过敏一例。2007年解放军63672部队门诊部闫迎鸽报告丙戊酸钠致小儿肝损害一例。第29页，共57页，2023年，2月20日，星期三结论丙戊酸治疗各种类型癫痫疗效明显，不良反应较少。国产丙戊酸钠价格合理，每例病人一年费用在200元左右。丙戊酸钠属常用处方药，药源充足。可以逐步在农村推广使用国产丙戊酸钠。第30页，共57页，2023年，2月20日，星期三丙戊酸钠在农村治疗癫痫的

有效性和安全性评估—607例一年随访—第31页，共57页，2023年，2月20日，星期三背景（1）GCAE“示范项目”在中国农村由经过培训的基层医师，用苯巴比妥治疗惊厥性癫痫获得成功。“示范项目”已经在中国15个省的79个县进行，3万多惊厥性癫痫病人正在接受苯巴比妥治疗，同样获得良好反应。第32页，共57页，2023年，2月20日，星期三在“示范项目”实施过程发现有些病人因各种原因不适合苯巴比妥治疗，因此需要考虑选用其他抗癫痫药。为此我们选用国内生产的价格不贵，容易买到，广谱抗癫痫药—丙戊酸钠（VPA)进行观察。背景（2）第33页，共57页，2023年，2月20日，星期三2007年7月至2009年5月在广西田东县和湖北天门市农村地区进行了丙戊酸钠(VPA)治疗各种类型癫痫的疗效及其不良反应观察。背景（3）第34页，共57页，2023年，2月20日，星期三对象和方法患者来自湖北省天门市和广西田东县农村地区。由经过培训的乡镇卫生院医生进行初筛，再经神经科医师复查确诊为癫痫后，按WHO“示范项目”模式，治疗药物改用VPA，进行为期12个月的随访管理。第35页，共57页，2023年，2月20日，星期三入选标准

6岁至70岁，调查前12个月内至少有过两次以上（含2次）发作的各种类型癫痫；患者及其监护人同意进行治疗和观察。第36页，共57页，2023年，2月20日，星期三排除标准有药源性黄疸个人史或家族史患者、有肝病或明显肝功能损害者；有血液病，肾功能损害及高血压；对丙戊酸类抗癫痫药有过敏史；存在进行性神经系统疾患；正在接受正规抗癫痫药物治疗的患者；伴有活动性精神病患者；发作仅与酒精或药物依赖有关者。第37页，共57页，2023年，2月20日，星期三治疗方法本方案要求使用VPA单药治疗。对原来服用其他抗癫痫药，发作未得到控制的患者，可以入组，在加用VPA后，逐渐撤掉其他抗癫痫药，最终改为VPA单药治疗。入组前均详细问病史、进行神经系统检查，并检测肝功能和血常规。服VPA后第一个月及第六个月复查肝功能、血常规各一次。第38页，共57页，2023年，2月20日，星期三VPA剂量成人：开始治疗时每日600mg，分3次服用，如无发作，维持此量。如仍有发作，继续增加剂量，每次递增200mg，直至能控制发作为止。每日最大剂量不超过1600mg。儿童：开始每日20mg/kg体重,分2-3次服用，如无发作，维持此量。如仍有发作，继续增加剂量，每周增加5-10mg/kg,至能控制发作为止。每日最大剂量不超过30mg/kg体重。第39页，共57页，2023年，2月20日，星期三患者的随访和管理接受VPA治疗患者，为调整药量、评估不良反应、检查依从性和发放药物，开始治疗第二周末和一个月末各随访一次，以后每个月随访一次。主管医师对患者的发作情况、服药期间的不良反应和依从性等按统一要求进行记录。第40页，共57页，2023年，2月20日，星期三疗效评估标准

以发作频率改善为标准：VPA剂量达到维持剂量后，患者服药满6个月和12个月的发作频率分别与治疗前6个月、12个月内的发作频率对比。无发作:完全控制，无癫痫发作；显效:癫痫发作频率减少>75%；有效:发作频率减少50%～75%；无效:发作频率减少<50%；加重:发作频率增加25%以上。

无发作、显效和有效三者之和为总有效率。第41页，共57页，2023年，2月20日，星期三患者一般情况

广西湖北合计男（%）190(61.5)205(68.8)395(65.1)女（%）119(38.5)93(31.2)212(34.9)年龄

中位数25岁29岁26岁病程

中位数6年4年5年首发年龄中位数17岁18岁17岁近1年发作中位数9次5次7次第42页，共57页，2023年，2月20日，星期三以往治疗情况广西湖北合计从未治疗例数（%）103(33.3)119(39.9)222(36.6)西药人次（%）168(54.4)160(53.5)328(54.0)其他治（中药等）70(22.6)87(29.2)157(25.8)从未治疗过的病人(36.6%)略低于示范项目调查（41%）。第43页，共57页，2023年，2月20日，星期三调查前一周内服药情况广西湖北合计未治疗例数(%)193(62.3)177(59.2)370(61.0)服AEDs人次(%)102(40.3）110(43.2)212(41.7)其他药物人次(%)22(7.4）19(6.4)41(6.9)治疗缺口为61%，与示范项目62.6%接近第44页，共57页，2023年，2月20日，星期三VPA疗效从2007.06到2009.05，607例中579例完成12个月VPA12个月单药治疗238例无发作（41%）164例（28.3%）发作减少﹥75%93例（16.1%）发作减少50%～74%总有效率85.5%第45页，共57页，2023年，2月20日，星期三治疗6和12个月发作频率改变发作频率改变服药满6个月病人数（%）服药满12个月病人数（%）无发作249（42.3%）238（41.1%）发作减少＞75％95（16.1%）164（28.3%）发作减少50％～75%100（16.9%）93（16.1%）发作减少＜50%75（12.8%）54（9.4%）发作增加＞25％70（11.9%）30（5.1%）合计589（100%）579（100%）总有效率：6个月为75.3%；12个月达85.5%第46页，共57页，2023年，2月20日，星期三治疗6和12个月后发作频率改变第47页，共57页，2023年，2月20日，星期三不良反应神经系统反应41例：包括困倦、嗜睡、疲乏、头晕、震颤、头痛、记忆力减退)

消化系统反应23例：上腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振体重增加10例转氨酶升高7例，仅1例因转氨酶升高终止治疗。第48页，共57页，2023年，2月20日，星期三症状人次（%）困倦、嗜睡12（2.0）疲乏10（1.6）头晕10（1.6）震颤4（0.7）头痛3（0.5）记忆力减退2（0.3）神经系统不良反应41人次第49页，共57页，2023年，2月20日，星期三消化系统不良反应23人次症状例数（%）恶心呕吐13（2.1）转氨酶升高7（1.2）上腹不适2（0.3）食欲不振1（0.3）第50页，共57页，2023年，2月20日，星期三其他不良反应15人次症状例数（%）体重增加10（1.6）脱发2（0.3）血小板减少2（0.3）心慌1（0.2）第51页，共57页，2