中药缓释和控新

中药缓释和控新第1页，共52页，2023年，2月20日，星期三

普通释药缓释给药控释给药靶向给药延缓药物体内过程延长作用时间减轻毒副作用狭义：预定时间内以零级或接近零级速率释放广义：控制药物释放的速率、方向、时间第2页，共52页，2023年，2月20日，星期三药物动力学研究贯穿中药缓释、控释、靶向给药系统研究的始终。通过药物动力学研究掌握药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，药动学模型嵌合情况，以及相关的药动学参数（如半衰期、消除速率常数、吸收速率常数、表观分布容积等），再结合药物的理化性质、药效学性质和临床需要，确定是否有必要将该药物制成缓释、控释或靶向给药系统。再利用药物动力学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率以及速释与缓释部分比例等因素加以综合设计，并通过药物动力学研究来评价和监控该系统是否达到了缓释、控释或靶向给药的预期效果。第3页，共52页，2023年，2月20日，星期三(二)药物动力学研究(三步曲)1.考察药物的体内过程2.判断制备缓释和控释制剂的必要性3.综合设计(剂型,剂量,释药模式,释药时间,释药速率,速释与缓释部分比例等)及结果的评价与监控第4页，共52页，2023年，2月20日，星期三中药缓释和控释制剂的概念

中药缓释制剂又叫中药缓释给药系统（sustained-releasesystem），是指通过适宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延长药物作用的时间或者减轻药物的毒副作用的制剂。近年来研究的缓释系统主要是采用高级脂肪醇、酸、酯或其它高分子材料等作为辅料延缓、阻滞药物的释放，其释放速率符合一级速率过程，口服缓释制剂的释药持续时间一般在6~24小时。注射型缓释制剂则可持续释放数天到数年。第5页，共52页，2023年，2月20日，星期三中药控释制剂又叫中药控释给药系统（controlled-releasesystem），由缓释系统发展而来，有广义和狭义之分:狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或接近零级速率释放药物的制剂；广义的控释制剂包括控制药物释放的速率、方向和时间，因此靶向制剂、透皮给药系统也属于控释制剂的范畴。第6页，共52页，2023年，2月20日，星期三Ⅰ.设计基础一、优点及常见类型(一)中药缓释和控释制剂优点1.减少服药次数2.血药浓度平稳3.增加药物治疗的稳定性4.避免对胃肠道的刺激5.避免夜间给药第7页，共52页，2023年，2月20日，星期三（二）缓释控释制剂有如下几种类型（1）骨架型缓释和控释制剂，如亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸。（2）膜控型缓释和控释制剂，如微孔膜包衣片，肠溶膜控释片、膜控释小丸等。（3）渗透泵控释制剂。（4）植入型缓释控释制剂。（5）透皮给药系统。（6）脉冲式释药系统或自调式释药系统。第8页，共52页，2023年，2月20日，星期三二、药物的选择1.剂量2.物理化学性质3.药物动力学性质(1)半衰期问题(2)胃肠道吸收问题(3)代谢问题(4)血浆蛋白结合问题4.药理性质第9页，共52页，2023年，2月20日，星期三剂量：一般不能超过0.5g，因此，必须通过各种手段对中药进行精制，尽可能除去无效成分和杂质。理化性质：在水中溶解度小于0.01mg/ml的药物；溶解度与胃肠道生理pH值关系密切的药物；在胃肠道中易水解、易被消化道酶分解的药物一般不宜制成口服缓释控释制剂。第10页，共52页，2023年，2月20日，星期三药物动力学性质（1）半衰期短于1h，或半衰期大于24h的药物一般不宜制成缓释控释制剂，前者会导致缓释控释制剂剂量过大而难以制备，且临床难以接受；后者可能增加药物在体内的蓄积性而致毒副作用增加。半衰期为3~6h的药物较理想。（2）口服后在胃肠道吸收不规则、或吸收太慢、或有特定吸收部位（如十二指肠等）的药物，由于制成缓释或控释制剂后难以控制药物的吸收，达不到缓释控释的目的，或生物利用度太低，一般不宜制成口服缓释或控释制剂，一般而言在胃肠道整段或较长部分都能吸收的药物是缓释控释制剂的良好候选药物。第11页，共52页，2023年，2月20日，星期三（3）对肝药酶有诱导或抑制效应，肝脏或肠道菌丛首过作用大的药物一般不宜制成口服缓释或控释制剂，因为生物利用度太低。（4）与血浆蛋白质结合率高的药物不宜制成缓释控释制剂。第12页，共52页，2023年，2月20日，星期三药理性质：抗菌药物一般不宜制成缓释和控释制剂。抗心率失常药、抗心绞痛药、降血压药、降血糖药、降血脂药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、抗哮喘药、支气管扩张药、抗组胺药、治疗风湿性类风湿性关节炎药等适合于制备缓释或控释制剂。第13页，共52页，2023年，2月20日，星期三二.生物药剂学原理缓释制剂在给药后9-12h内大部分应被吸收设计成每12h服药一次。缓释、控释制剂给药速率的限速步骤应是药物的释放而非吸收。药物胃2-3h小肠4-6h第14页，共52页，2023年，2月20日，星期三因此与释药速率相比，药物的吸收速率应该快得多，对于一些吸收速率很快的药物（Ka>>0.25h-1），如果缓释制剂的一级释放速率常数小于0.17h-1，则在很多病人中的生物利用度将很差。对于吸收慢的药物，则很难制备生物利用度高的缓释控释制剂。第15页，共52页，2023年，2月20日，星期三缓释控释制剂经过胃肠道时，需经受胃肠道不同pH值的影响，胃内pH值约为1，而远端小肠pH值大于7。弱酸或弱减性药物制成缓释制剂时应该考虑在胃肠道不同部位释放与吸收的差异。有很多因素可引起药物生物利用度低，如分配系数小，酸水解，代谢和特殊部位吸收等，这些问题可以通过合适的设计克服。缓释或控释制剂的生物利用度一般应设计在普通制剂80%~120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计成每12小时服药一次；若药物在大肠也可吸收，则可设计成每24小时服药一次。第16页，共52页，2023年，2月20日，星期三（四）口服缓释或控释制剂的药物动力学原理缓释或控释制剂稳态时峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）之比应小于相应普通制剂，且不应大于药物的治疗指数。根据此项要求，一般半衰期短，治疗指数窄的药物可设计成每8小时或12小时服药一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物可设计成24小时服药一次。若设计成零级释放型控释制剂如渗透泵，其峰谷浓度比应显著低于相应普通制剂，这是降低Cmax/Cmin的根本办法，此类制剂血药浓度平稳。第17页，共52页，2023年，2月20日，星期三体内过程模型Ds

：缓释制剂的药物量X：体内药物量Dgi

：在胃肠道释放的可供吸收的药物量Kr1：一级释放速率常数ka:一级吸收速率常数K：一级消除速率常数

Kr1

Ka

K

Ds

Dgi

X

释放

吸收

清除第18页，共52页，2023年，2月20日，星期三（一）对于缓释制剂

①Kr1<<Ka，则符合单室模型：

（16-1）第19页，共52页，2023年，2月20日，星期三②如果不能满足Kr1<<Ka，则

（16-2）第20页，共52页，2023年，2月20日，星期三③若要缓释制剂起效快---加上速释剂量Di，

又药效持久---缓释剂量Dm

，则

（16-3）缓释部分速释部分第21页，共52页，2023年，2月20日，星期三（二）控释制剂

1.药物以零级速率释放，药物很快被吸收：

Kr0：零级速率常数

（16-4）第22页，共52页，2023年，2月20日，星期三2.药物以零级速率释放，药物不能很快被吸收

（16-5）同式（16-4）第23页，共52页，2023年，2月20日，星期三3.如果控释部分以零级速率释放药物，同时有速释部分剂量Di

（16-6）

速释部分正常控释部分第24页，共52页，2023年，2月20日，星期三Ⅱ.剂量设计

普通制剂：100mg×4=400mg

（每次剂量）（次）（日剂量）

缓释制剂：

200mg×2=400mg但如果想得到理想的血药浓度-时间曲线，则应根据药物动力学参数，以及需要的治疗血药浓度和给药时间间隔设计。第25页，共52页，2023年，2月20日，星期三一、控释制剂的剂量计算

1.稳态时，为维持C稳定，体内

药物消除速率=药物释放的速率。

控释制剂的维持剂量

Kr0:零级释放速率常数T:维持时间

Db:产生希望疗效的体内药量

（16-7）

（16-8）第26页，共52页，2023年，2月20日，星期三如以希望达到的平均稳态血药浓度Css计算，则:则由(16-8)可知:

（16-9）

（16-10）

第27页，共52页，2023年，2月20日，星期三2.为了很快达到有效血药浓度，需要给予速释剂量Di

，但Di不可为普通剂量（维持剂量）D，应低于D：

若在速释部分的达峰时开始释放维持剂量，则可避免给药开始阶段血药浓度过高。

（16-11）

第28页，共52页，2023年，2月20日，星期三

控释制剂的总剂量Dtot=Di+Dm

（16-12）

或

（16-13）

DiDm第29页，共52页，2023年，2月20日，星期三

例16-1某药常规给药是每天给药4次，每次20mg，现研制每天给药2次控释制剂，试设计剂量。（已知K=0.3h-1，Ka=2.0h-1，V=10L，F=1）。

解：

（mg/L）

τ=24/4=6第30页，共52页，2023年，2月20日，星期三=1.11×10=11.1mg=0.3×11.1=3.33mg/h=3.33×12=39.96mgT=24/2=12第31页，共52页，2023年，2月20日，星期三

若该药在体内符合单室模型，产生期望的血药浓度所需的速释部分剂量可用下式计算：

h

速释部分达峰时，维持剂量开始释放。可避免给药开始阶段血药浓度过高。第32页，共52页，2023年，2月20日，星期三

Di=15.5mg第33页，共52页，2023年，2月20日，星期三

①若控释部分与速释部分同时释药，则速释部分剂量需要校正mg=11.78+39.96=51.74mg第34页，共52页，2023年，2月20日，星期三

1.给予普通剂量D后的C-t曲线2.给予维持剂量Dm后的C-t曲线3.同时给予速释剂量D与维持剂量Dm后的C-t曲线，(开始部分C已超出期望值,故不能以普通剂量作为速释剂量。)需校正4.校正后的速释剂量所产生的血药浓度曲线5.Di+Dm的C-t曲线第35页，共52页，2023年，2月20日，星期三②如果控释部分是在速释部分释放后血药浓度达峰值时释放，则：（16-7）式：T为维持时间，此处为

=15.5mg=3.33（12-1.12）=36.2mg第36页，共52页，2023年，2月20日，星期三T-tmaxTmax（速释部分达峰时）0T=12（给药间隔）

=15.5+36.2=51.7mg第37页，共52页，2023年，2月20日，星期三1.速释部分所产生的C-t曲线2.维持剂量所产生的C-t曲线3.是控释制剂所产生的血药浓度曲线第38页，共52页，2023年，2月20日，星期三二、缓释制剂剂量计算

1.查表直接求算法表16-1不同半衰期药物的缓释-速释剂量比

半衰期（h）

缓释6h缓释8小时

缓释12h14.605.548.3222.082.774.1631.391.852.7741.011.292.0850.831.111.6660.690.921.3970.590.791.1980.520.691.0490.460.620.92100.420.550.83

第39页，共52页，2023年，2月20日，星期三

如某药t1/2=3小时，常用剂量为200mg，希望维持12小时的治疗血药浓度,

则缓释剂量

Dm=200×2.77=554mg

(表中Dm/Di=2.77,Di=200)第40页，共52页，2023年，2月20日，星期三2.根据缓释部分达峰时间设计给药剂量

:缓释制剂药物释放速率常数；:缓释部分达峰时间:

速释部分达峰时间；Dm:缓释部分剂量；Di:速释部分剂量；Dtot:总剂量；D:产生理想血药浓度的剂量；K:消除速率常数。

（Ka>>K>>Kr1）

（16-14）

第41页，共52页，2023年，2月20日，星期三

（16-15）

（16-16）

（16-17）

（16-18）

第42页，共52页，2023年，2月20日，星期三

例16-2：某抗生素一次口服100mg可获得较理想的血药浓度，现欲设计其每12小时给药一次的缓释片，请按上述公式确定速释剂量、缓释剂量、总剂量和缓释速率常数（已知K=0.1h-1，Ka=3.0h-1，F=1）。第43页，共52页，2023年，2月20日，星期三

解：

（mg）

（h）第44页，共52页，2023年，2月20日，星期三

（mg）