不良反应肝损伤

不良反应肝损伤第1页，共60页，2023年，2月20日，星期三主要内容药物性肝损害概况药物在肝脏内的代谢药物性肝损害发病机制药物性肝损害临床特点药物性肝损害的防治第2页，共60页，2023年，2月20日，星期三定义药物性肝脏疾病：是指药物治疗过程中，由于药物及（或）代谢产物损伤所致或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害引起肝组织炎症。第一节药物性肝损害概况第3页，共60页，2023年，2月20日，星期三药物性肝损害的发生率占整个药物不良反应的10%～15％。占所有黄疸住院病人的2％～5％；或急性肝炎住院病人的10％。老年肝病患者中，药物性肝病的比例可达20％以上。暴发性肝衰竭患者中，20～50％与药物有关。流行病学统计：第一节药物性肝损害概况第4页，共60页，2023年，2月20日，星期三第一节药物性肝损害概况目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来。第5页，共60页，2023年，2月20日，星期三第一节药物性肝损害概况在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。第6页，共60页，2023年，2月20日，星期三第一节药物性肝损害概况药物性肝损伤的分类肝损伤：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项>2×ULN肝细胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5胆汁淤积性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5第7页，共60页，2023年，2月20日，星期三第一节药物性肝损害概况药物性肝病临床分类急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤

单纯性炎症性混合性损伤慢性肝实质损伤

慢性肝炎Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型脂肪变性

血管病变

肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病 第8页，共60页，2023年，2月20日，星期三第一节药物性肝损害概况药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%；其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常；美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律)。HymanZimmerman1917-1999第9页，共60页，2023年，2月20日，星期三第二节药物在肝脏内的代谢

肝脏有最丰富代谢酶系统，是药物在体内代谢的主要场所。绝大多数药物都在肝脏经过生物转化而被清除。

肝脏对药物代谢具有双重性，既可以将药物代谢为无毒物质，也可以增加毒性。因此，DILD可由药物本身毒性引起，也可为肝脏增毒作用的结果。第10页，共60页，2023年，2月20日，星期三第二节药物在肝脏内的代谢第11页，共60页，2023年，2月20日，星期三第二节药物在肝脏内的代谢环磷酰胺代谢活化第12页，共60页，2023年，2月20日，星期三对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等；P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素；CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质；CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物。第二节药物在肝脏内的代谢第13页，共60页，2023年，2月20日，星期三药物肝细胞P450酶系

氧化、还原和水解反应

极性、水溶性高而活性低的代谢物

少量毒性代谢物

结合物第二相反应

结合反应第一相反应

需借助各种转移酶与乙酰基、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等结合分子量大于400～500者直接从胆汁排泄分子量小于300者进入血液，从肾脏排出

第二节药物在肝脏内的代谢第14页，共60页，2023年，2月20日，星期三第二节药物在肝脏内的代谢CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。

第15页，共60页，2023年，2月20日，星期三药物相互作用：

当两个药物由同一酶代谢时，若这两个药同时使用，则其中一个药物会降低CYP450对另一个药物的代谢，使另一个药物的体内浓度增加，可能会增加其药效和毒性。第二节药物在肝脏内的代谢第16页，共60页，2023年，2月20日，星期三生理因素对药物代谢的影响1.年龄对药物代谢的影响胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20~40%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢。第二节药物在肝脏内的代谢第17页，共60页，2023年，2月20日，星期三4-5岁10-15日1-2日第二节药物在肝脏内的代谢第18页，共60页，2023年，2月20日，星期三2.药物代谢酶的活性有性别差异保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症,女比男性高3倍,氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。不良反应男性发生率占7.3%,女性则为14.2%。第二节药物在肝脏内的代谢第19页，共60页，2023年，2月20日，星期三3.种族和个体差异异丁苯丙酸：欧美地区有较大潜在的心血管风险，但在日本、中国等国家则较小。第二节药物在肝脏内的代谢第20页，共60页，2023年，2月20日，星期三4.

饮食对药物代谢的影响（1）、糖、蛋白质和脂肪的影响磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性（2）、金属元素的影响钙、磷、锌等缺乏细胞色素P450减少（3）、维生素的影响仅在严重缺乏时才表现出第二节药物在肝脏内的代谢第21页，共60页，2023年，2月20日，星期三（4）酒精对药物代谢的影响“双硫仑样反应”第二节药物在肝脏内的代谢第22页，共60页，2023年，2月20日，星期三（4）酒精对药物代谢的影响乙醇为许多药物的代谢酶诱导剂，可加速一些药物在人体内的代谢转化，降低药效；少量酒精可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，引起一些不良反应；长期饮酒可引起肝脏功能损伤，影响药物的体内代谢；“双硫仑样反应”：应用药物后饮用含酒精的饮品导致体内“乙醛蓄积”的中毒反应。第二节药物在肝脏内的代谢第23页，共60页，2023年，2月20日，星期三第三节药物性肝损害发病机制

发病机制药物代谢异常所致肝损害免疫介导所致肝损害直接毒性作用干扰细胞代谢间接毒性作用第24页，共60页，2023年，2月20日，星期三药物及其代谢产物的直接毒性

肝细胞膜及细胞骨架被破坏

核酸转化和突变

肝细胞坏死可预测、与剂量、疗程有关特点直接毒性作用第三节药物性肝损害发病机制

第25页，共60页，2023年，2月20日，星期三肝毒性扑热息痛＋葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合物排出体外＋90％10％药酶细胞色素p450

乙酰对苯醌＋GSH催化谷胱甘肽转移酶

结合物无毒≤2g/日安全请见下页服用过多

第三节药物性肝损害发病机制

第26页，共60页，2023年，2月20日，星期三服用过多谷胱甘肽耗竭肝细胞死亡一般情况特殊情况一次服用10g致大范围肝组织坏死甚至肝衰竭一次服用6g一次大量或经常饮酒严重营养不良致谷胱甘肽严重不足忌用扑热息痛乙酰对苯醌与肝细胞蛋白结合第三节药物性肝损害发病机制

第27页，共60页，2023年，2月20日，星期三第三节药物性肝损害发病机制

异烟肼的代谢及肝毒性机制第28页，共60页，2023年，2月20日，星期三异烟肼与利福平合用增加肝毒性！第三节药物性肝损害发病机制

第29页，共60页，2023年，2月20日，星期三干扰细胞代谢的某些环节：如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程造成肝功能降低如氟甲酰胺：可抑制线粒体呼吸和影响三磷酸苷生成而导致肝细胞损伤

干扰细胞代谢第三节药物性肝损害发病机制

第30页，共60页，2023年，2月20日，星期三有酶诱导剂作用的药物可加速药物本身及其他药物的代谢产生更多毒性产物而损害肝细胞有酶抑制剂作用的药物可提高其他药物的浓度，增加其毒性或使药物在肝内蓄积造成肝损害间接毒性作用第三节药物性肝损害发病机制

第31页，共60页，2023年，2月20日，星期三免疫介导所致肝损害机制

药物及其代谢产物引起过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至造成重症肝炎。非甾体消炎镇痛药在体的中间代谢产物可与肝细胞蛋白质结合，获得内抗原性，通过变态反应机制而导致肝组织损伤。第三节药物性肝损害发病机制

第32页，共60页，2023年，2月20日，星期三①不可预测性；②仅发生在某些特异体质的人；③与药物剂量和疗程无关；④具有免疫异常表现；⑤可有肝外组织器官损害的表现。特点第三节药物性肝损害发病机制

第33页，共60页，2023年，2月20日，星期三典型药物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般在用药后的28天内出现肝损；3.女性和过度肥胖者易发；4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P4502E1、GRP94等；P4501E1CF3COCl与肝细胞内质网膜中含赖氨酸残基的ε-氨基多肽结合形成抗原，刺激机体产生相应抗体，造成免疫性肝细胞损伤。第三节药物性肝损害发病机制

第34页，共60页，2023年，2月20日，星期三临床特点潜伏期临床表现实验室检查不同肝损害特点常见肝损害药物及特点第四节药物性肝损害临床特点

第35页，共60页，2023年，2月20日，星期三潜伏期2周内发病者占50～70%；8周内发病者达80～90%；3个月以上发病者很少。第四节药物性肝损害临床特点

第36页，共60页，2023年，2月20日，星期三发热，约57～75%的患者用药后7～23天（平均14天）出现不规则的发热。

消化道症状（约60%）；皮肤瘙痒（约35～65%）；黄疸（约25～60%）；皮疹（约30～45%）。临床特点第四节药物性肝损害临床特点

第37页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

实验室检查以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点；其次是血清胆红素、γ-谷氨酸转肽酶、血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少,尿三胆（+）等。血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占15～30%。

第38页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

急性肝损害慢性肝损害瘀胆性肝炎中毒性肝损害免疫介导性肝损害不同肝损害特点第39页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

急性肝损害临床表现：乏力、呕恶、食欲不振、黄疸、瘙痒、发热、皮疹等，重者可表现急性肝衰竭特征，包括深度黄疸、出血倾向、腹水、昏迷、死亡。

理化检查：ALT、AST、AKP升高，胆红素升高；自身抗体（＋）、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多等。＋异烟肼、苯妥英纳、氟烷四环素、解热镇痛药等

第40页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

慢性肝损害一般有长期服药史

临床表现：与慢性肝炎相似鉴别：自身免疫性肝炎第41页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

瘀胆性肝炎

氯丙醇、激素类、镇静药抗精神病、抗甲状腺药抗生素、解热镇痛药等

黄疸、瘙痒、发热、高胆固醇血症、皮肤黄瘤、胆管硬化、胆汁性肝硬化。第42页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

中毒性肝损害剂量依赖、可预测潜伏期：数天至数月临床表现：

多为肝细胞损伤特点。第43页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

免疫介导性肝损害无剂量依赖不可预测与体质有关

特点：50％以上潜伏期：1～4周，数天至数月

发热、黄疸、瘙痒、皮疹；外周血象嗜酸性粒细胞增多第44页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类大环内酯类：阿奇霉素、螺旋霉素、红霉素、利君沙

多发于成年人，孕妇禁忌。首次使用多在10～20天发生肝损害，再次使用48小时内迅速出现损害。发热、腹痛、黄疸。肝细胞损伤和胆汁淤积。

药物直接毒性、过敏反应四环素类：四环素土霉素

4～10天发生。包括肝损害、氮质血症、胰腺炎。病死率较高。药物直接毒性喹诺酮类：环丙沙星氧氟沙星

1%肝细胞损伤和胆汁淤积药物直接毒性常见肝损害药物及特点1第45页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

药物种类发病率临床特点发病机制抗生素类Β-内酰胺类：头孢菌素、青霉素类

5%潜伏期1～6周。肝细胞损伤和胆汁淤积。

特异质反应磺胺类：柳氮磺胺吡啶

0.5~1%在14～30天出现损害，发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。

病死率10％。免疫介的过敏反应

抗结核类抗结核药：利福平异烟肼

12.9%易感因素：年龄、联合用药、剂量。多在1～2月后发生，以消化道症状为主要表现，病死率超过10％。利福平可影响胆红素的代谢，临床多伴黄疸。

毒性代谢产物常见肝损害药物及特点2第46页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

药物种类

发病率临床特点发病机制解热镇药：扑热息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等

14.1%与剂量过大、醉酒有关，潜伏期1天至数月。病死率高，美国10％自杀者服用。以肝细胞损伤为主。胃黏膜损伤、胃溃疡、出血

药物直接毒性、特异质抗肿瘤药：丝裂霉素、环磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤药、抗嘧啶药

14.9%细胞损伤与胆汁淤积。慢性肝损害可见：肝硬化、血管损害、肿瘤。药物直接毒性抗甲亢药：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等

2.12%

2～4周出现。除外丙硫氧嘧啶，大部分为胆汁淤积型。

与甲亢性肝炎鉴别药物直接毒性、过敏反应常见肝损害药物及特点3第47页，共60页，2023年，2月20日，星期三药物种类发病率临床特点发病机制降糖药：优降糖、拜糖平、曲格列酮等，(磺酰脲类）

55%潜伏期1－6个月之间。肝细胞损伤和胆汁淤积。与糖尿病性肝病鉴别

药物直接毒性（硝基苯基）

过敏反应女性激素与口服避孕药：

40%消化道症状、瘙痒、黄疸。肿瘤、血管损害、胆石症。

细胞损伤与胆汁淤积。药物直接毒性抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静

1~2%1～5周出现、瘙痒、黄疸、发热、消化道症状。淤胆多见。多1～2月痊愈。免疫介导的过敏反应抗惊厥、癫痫药物：苯妥英纳、卡马西平、丙戊酸钠潜伏期1周～4年不等。发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。病死率30％免疫介导的过敏反应常见肝损害药物及特点4第四节药物性肝损害临床特点

第48页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

药物种类发病率临床特点发病机制抗抑郁药：阿米替林托洛沙酮14.1%

肝细胞损伤与胆汁淤积药物毒性镇静药：安定佳乐定少

以胆汁淤积多见。

心血管用药抗心律失常药奎尼丁、异搏定、胺碘酮

9.8%

肝细胞损伤与胆汁淤积

与心源性肝病鉴别中毒及免疫损伤抗高血压药：甲基多巴、肼曲嗪等

2~5%降脂药：苯氧芬酸类常见肝损害药物及特点5第49页，共60页，2023年，2月20日，星期三第四节药物性肝损害临床特点

药物种类发病率临床特点发病机制麻醉类药：氯仿、氟烷异氟醚

55%由于手术中经常出现缺氧、休克、输血反应感染，往往掩盖了肝损伤的发生。多急性发作，病死率高约50％。常表现发热、黄疸等。

中毒及免疫性损伤中草药：黄药子、雷公藤、首乌、柴胡、大黄、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合欢皮、贯众、半夏、薄荷、天花粉、丁香。

发病多隐匿。临床可表现为急、慢性肝损害、胆汁淤积、肝硬化、肿瘤。中毒及免疫性损伤常见肝损害药物及特点6第50页，共60页，2023年，2月20日，星期三第五节药物性肝损害的防治

预防用药前应慎重选择

①抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂,

引起过敏的可能性较大；②新药特别是化学合成剂,未经长期验证的,

要防止“试试看”的错误做法；③用药量偏大及长期应用,

肝损害机遇较多,也不能大意；④用药品种宜少而精；⑤联合用药，应警惕药物间的代谢产物,

形成新的肝毒性物质。第51页，共60页，2023年，2月20日，星期三第五节药物性肝损害的防治

用药时应避开不利情况空腹或饥饿，营养缺乏，嗜酒或醉酒之后等服药。②避免巴比妥或冬眠灵类药物同服，或异烟肼与利血平同服。③儿童或年龄在55岁以上者药物对肝脏毒性增加，慎用。④对已患有肝病的病人及肝功能不正常者，更应慎重：如降糖药的应用。

预防