低分子肝素的临床应用

低分子肝素的临床应用第1页，共63页，2023年，2月20日，星期三内容一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素—克塞第2页，共63页，2023年，2月20日，星期三血栓性疾病：

1、动脉血栓性疾病

2、静脉血栓性疾病第3页，共63页，2023年，2月20日，星期三动脉粥样硬化血栓形成的临床表现

DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6短暂性脑缺血发作缺血性脑卒中心绞痛:稳定不稳定心肌梗死外周动脉疾病间歇性跛行静息痛坏疽坏死第4页，共63页，2023年，2月20日，星期三心脑血管事件是全球首要死亡原因暴力自伤卒中交通事故结核冠心病HIV/AIDS高血压心脏病糖尿病气管、支气管、肺病下呼吸道感染慢性气道阻塞性疾病卒中冠心病15-59岁60岁以上78.3万133.2万468.9万582.5万2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）WHO统计数据,/en/第5页，共63页，2023年，2月20日，星期三深静脉血栓形成第6页，共63页，2023年，2月20日，星期三第7页，共63页，2023年，2月20日，星期三第8页，共63页，2023年，2月20日，星期三DVT–BasicScience第9页，共63页，2023年，2月20日，星期三DVTPEPE

+DVT=VTE

静脉血栓栓塞症（VTE）深静脉血栓形成（DVT）PE定义:当部分栓子从原发部位脱落，经循环到达肺部，则成为肺栓塞。栓子嵌顿于肺动脉内，阻断肺部血流临床表现：大块肺栓塞猝死心源性休克非大块肺栓塞呼吸困难胸痛咯血第10页，共63页，2023年，2月20日，星期三DVT（年发生率）<16year少见30/100,00040岁90/100,00060岁260/100,00080岁第11页，共63页，2023年，2月20日，星期三病理基础Virchow三角:静脉瘀滞内皮损伤高凝状态第12页，共63页，2023年，2月20日，星期三DVT危险因素既往VTE 妊娠年龄肥胖外伤及手术不活动长时间旅行静脉曲张遗传性、恶性肿瘤口服避孕药、吸烟、激素治疗、糖尿病、高脂血症、甲亢、菌血症、肾病综合征等等第13页，共63页，2023年，2月20日，星期三每4例骨科大手术患者中，可能即有1例发生PE1：THR：0.9-28.0%TKR：1.5-10.0%HFS：3.0-11.0%*THR:全髋关节置换；TKR，全膝关节置换；HFS：髋部骨折手术1.中国骨科杂志，2009，29（6）：602-604第14页，共63页，2023年，2月20日，星期三预防普通肝素(UFH)低分子肝素(LMWH) enoxaparinsodium(Lovenox™) dalteparinsodium(Fragmin™) (tinzaparinsodium[Innohep™])第15页，共63页，2023年，2月20日，星期三内容一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素—克塞第16页，共63页，2023年，2月20日，星期三凝血级联反应凝血过程复杂

，多种机制参与血栓形成IXIXaXXaII(凝血酶原)IIa(凝血酶)I(纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性通路组织损伤TFPITFPIvWF+VIIITFPI,tissuefactorpathwayinhibitor;vWF,vonWillebrandfactor第17页，共63页，2023年，2月20日，星期三

低分子肝素优于普通肝素

较高的抗Xa/IIa比值,较高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更强，出血风险小较长的半衰期,依诺肝素一天1-2次皮下注射即可保持抗凝效果生物活性稳定,皮下注射几乎100%吸收，生物利用度接近100%

抗凝作用具有可预测性肝素诱导的血小板减少症发生率低对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH第18页，共63页，2023年，2月20日，星期三内容一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素—克塞第19页，共63页，2023年，2月20日，星期三低分子肝素之间的不同点化学结构不同药代动力学不同临床疗效不同指南推荐不同低分子肝素的抗Xa：IIa比值不同生物利用度及半衰期不同；临床适应症及疗效的不同针对各种低分子肝素的循证医学所获得的指南推荐程度的差异第20页，共63页，2023年，2月20日，星期三一.化学结构不同第21页，共63页，2023年，2月20日，星期三

依诺肝素（克赛）

Clexane苯甲基酯碱性解聚法

那屈肝素Nadroparin硝酸解聚法

达肝素Dalteparin硝酸解聚法化学结构&解聚方法CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2HNHROHHOOOOROOHHOOOR降解端LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16第22页，共63页，2023年，2月20日，星期三(1)MARDIGUINJ.,Moded’obtentiondeshéparinesdebaspoidsmoléculaire-ObtentiondeLOVENOXpardépolymérisation.SymposiumLOVENOXParis,Octobre1987普通肝素活性位点活性位点标准低分子肝素亚硝酸脱氨基作用活性位点变性活性位点克赛

Beta消除2个完整的活性位点依诺肝素（克赛）：独特的制备工艺碱性解聚在终末基团形成双键第23页，共63页，2023年，2月20日，星期三R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645产品(通用名，商品名)平均分子量（道尔顿）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin达肝素6100Enoxaparin依诺肝素－克赛4170Nadroparin那屈肝素4470Parnaparin帕肝素6610Tinzaparin亭扎肝素6100平均分子量不同依诺肝素（克赛）平均分子量最低第24页，共63页，2023年，2月20日，星期三J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin那屈肝素Enoxaparin依诺肝素克赛Dalteparin 达肝素Parnaparin 帕肝素ardeparintinzaparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段<2500道尔顿低分子肝素的分子量分布不同第25页，共63页，2023年，2月20日，星期三欧洲药典显示低分子肝素

依诺肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.11.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510SAnti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4

Anti-Xa Anti-Iia比率

(IU/mg干质) (IU/mg干质)Enoxaparin1 依诺肝素 102.8 24.9 4.1Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5Reviparin2 瑞肝素

127 36 3.5Dalteparin1 达肝素 167.2 64.2

2.4Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1 亭扎肝素

99.6 53.7 1.9UFH3

普通肝素 193 193 1.0第26页，共63页，2023年，2月20日，星期三二.药代动力学不同第27页，共63页，2023年，2月20日，星期三0%20%40%60%80%100%速碧林克赛法安明栓复欣ardeparintinzaparin普通肝素抗Xa抗IIa皮下注射的生物利用度抗Xa或抗IIa活性(%)

灵长类皮下注射不同种类低分子肝素克赛显示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值克赛®——生物利用度最高第28页，共63页，2023年，2月20日，星期三依诺肝素克赛那屈肝素达肝素小时00.511.522.533.544.5p<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间（均值±标准差）

依诺肝素达到最大抗因子Xa活性时间明显短于达肝素或那屈肝素克赛——达峰时间最短第29页，共63页，2023年，2月20日，星期三1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-401在被批准预防深静脉血栓的剂量下,各低分子肝素的血浆抗Xa浓度1.02.03.04.005.0半衰期(h)NS2P<0.052P<0.052AUC(1000IUanti-Xa/ml)00.40.81.21.6P<0.0011P<0.0011P<0.0011达肝素5000IUanti-Xa

依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)

那屈肝素3075IUanti-Xa

Tinzaparin50IUanti-Xa/kg较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用LMWH,low-molecular-weightheparin克赛——半衰期最长第30页，共63页，2023年，2月20日，星期三

FromtheFoodandDrugAdministration

StuartLNightingaleMD

AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHs

cannot

beused

interchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother."“FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。FDA的告诫第31页，共63页，2023年，2月20日，星期三美国心脏学学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南“

尽管低分子肝素有许多相似的药理学特点，它们在一些重要的方面仍有所不同，因此，很重要的是，要考虑到每种药物的个体特点，而不是将它们作为一个整体来看待。AlthoughLMWHssharemanypharmacologicalsimilarities,theyalsovaryinimportantrespects,anditisimportanttoconsidereachdrug

individuallyratherthanasmembersofinterchangeablecompounds.”Fromthe1999UpdateofAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationPracticeGuidelines

RyanTJ,etal.JAmCollCardiol1999;34:890-911第32页，共63页，2023年，2月20日，星期三美国胸科医师学会(ACCP)指南“一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上。正由于此，针对某一特定的低分子肝素的临床研究的结果不能推广到其它的低分子肝素PropertiesassociatedwithoneLMWHcannotbeextrapolatedtoadifferentLMWH.Forthisreason,thefindingsofclinicaltrialsapplyonlytotheparticularLMWHevaluatedandshouldnotbegeneralizedtotheLMWHsatlarge”5thACCPConsensusConferenceonAntithromboticTherapyHyersTM,etal.Chest1998;114(5suppl):561S-78S第33页，共63页，2023年，2月20日，星期三内容一、血栓性疾病是临床的常见病二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物三、低分子肝素之间存在差异四、依诺肝素的临床应用五、指南推荐的低分子肝素—克塞第34页，共63页，2023年，2月20日，星期三几种低分子肝素的适应症克赛是目前中国批准的适应症最多的低分子肝素克赛——唯一有VTE的预防和伴有PE的DVT治疗适应症的低分子肝素。克赛——基于里程碑式研究Extract-TIMI25，FDA唯一获得STEMI适应症。第35页，共63页，2023年，2月20日，星期三低分子肝素在静脉血栓预防和治疗的循证第36页，共63页，2023年，2月20日，星期三内科治疗病人预防静脉栓塞在内科治疗病人中预防静脉栓塞,依诺肝素的有效性在四个临床试验被研究及证实1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-8002.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl):15523.Kleberetal.UnpublishedData4.Hillbometal.ThrombHaemost1999;(suppl):177VTE,venousthromboembolicevents;DVT,deepveinthrombosis;PE,pulmonaryembolism;普通肝素,unfractionatedheparinTheMEDENOXstudy1

确定两种剂量克赛用于有VTE风险急症患者DVT和PE预防的有效性 和安全性ThePRINCEstudy2

研究克赛在严重心肺疾病患者中预防VTE(DVT或PE)的有效性和安 全性是否和普通肝素相当ThePRINCE-IIstudy3

评价NYHAIII/IV级心力衰竭患者发生DVT或PE的风险，并研究克赛 用于这些患者VTE(DVT或PE)的预防是否和普通肝素同样有效和安全

ThePK555study4 研究在急性缺血性中风病人中预防静脉栓塞(深静脉栓塞/肺梗)克赛是 否至少和标准肝素一样有效和安全第37页，共63页，2023年，2月20日，星期三内科治疗病人预防静脉血栓形成依诺肝素是唯一一种LMWH证明其可有效预防内科治疗患者的静脉血栓形成VTE,venousthromboemboliceventsLMWH,low-molecular-weightheparin1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-800.2.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl)1552.3.Kleberetal.UnpublishedData4.MEDENOXn=11021PRINCEn=4512PRINCEIIn=2063PK555n=21240246810121416VTE;days1-14(%)P<0.001024681012VTE(%)024681012141618VTE(%)0510152025303540VTE(%)P=0.015equivalencetestAP=0.014equivalencetestAP=0.044依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd依诺肝素20mg(2000IUanti-Xa)qd安慰剂qd肝素钙

5000IUs.c.tidA.Equivalencetest:twotreatmentswereequivalent,whereequivalencewasdefinedasamaximumdifferenceof4%betweenthetwogroups第38页，共63页，2023年，2月20日，星期三膝关节置换术预防深静脉栓塞依诺肝素是唯一一个被证实在全膝置换术优于常规深静脉栓塞预防的低分子肝素DVT,deep-veinthrombosisLMWH,low-molecular-weightheparin;INR,internationalnormailzedratio‡1988-2000Embaseliteraturedatabasesearchondrugcomparisoninkneearthroplasty,kneeprosthesis,totalkneereplacement,andkneesurgeryLeclercJR,etal.ThrombHaemost

1992;67:417-23n=131ColwellCW,etal.ClinOrthop

1995;321:19-27n=453HullR,etal.NEnglJMed

1993;329:1370-6n=1436*hipandkneeLeclercJR,etal.AnnIntMed1996;124:619-26n=6700102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)0102030405060TotalDVT(%)70依诺肝素30mg(3000IUanti-Xa)bidTinzaparin75IUanti-Xa/kgod

华法林INR2.0-3.0普通肝素5000IUtidPlacebo

P<0.0001P=0.02P=0.0030102030405060TotalDVT(%)P=0.03*外科治疗病人预防静脉血栓形成第39页，共63页，2023年，2月20日，星期三肿瘤外科病人静脉栓塞预防在行腹部手术的肿瘤病人,依诺肝素显示出有效性(极高危组)EnoxacanStudyGroup.BrJSurg1997;84:1099-103普通肝素,unfractionatedheparinVTE,venousthromboembolismENOXACAN(n=641)05101520TotalVTE(%)NS普通肝素s.c.5000IUtid依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd第40页，共63页，2023年，2月20日，星期三ACCP8指南推荐确诊DVT的患者，推荐予皮下注射低分子肝素短期治疗（1A），优于不给予急性治疗。急性DVT的患者，推荐给予低分子肝素每日1－2次皮下注射作为初始治疗，优于静脉普通肝素治疗。该措施在住院患者中为必须的（1A），在门诊患者中为可选择的（1C）。第41页，共63页，2023年，2月20日，星期三2009年内科住院患者

静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议内科VTE高危患者可以皮下注射LMWH进行预防。预防VTE的有效剂量：依诺肝素40mg，1次/天；建议治疗时间为6～14天。LMWH皮下注射预防内科住院患者VTE的疗效明显。多中心随机对照临床研究结果显示，LMWH组的总体VTE危险比安慰剂组减少50％。LMWH治疗时间为6～14d，而疗效可长达3个月。第42页，共63页，2023年，2月20日，星期三低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证

NSTEACS（不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗患者）

STEMI（急性心梗患者）第43页，共63页，2023年，2月20日，星期三14天的复合终点

FRAXIS(那屈肝素)n=3468FRIC(达肝素)n=1482TIMI11B(依诺肝素)n=3910ESSENCE

(依诺肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%-14.9%-16.2%低分子肝素占优UFH占优相对风险比(RRR)显著性

NSP=0.03P=0.02NS在ACS治疗领域依诺肝素是唯一被证实疗效优于UFH的LMWH[1-5]1）[CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-21.2）[TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.3）KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.4）AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.5）CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.

第44页，共63页，2023年，2月20日，星期三克赛在UA/NSTEMI领域拥有最充分循证医学证据~22,000患者，ESSENCE（N=3171）TIMI11B（N=3910）ACUTEII（N=525）INTERACT（N=746）ATOZ（N=3987）SYNERGY（N=9978）ARMADA（N=141）EVET（N=438）1997年起，至今研究的脚步仍未停止……第45页，共63页，2023年，2月20日，星期三TIMI11B(n=3910)23.8%P=0.026

48小时起效，显著降低复合终点危险事件死亡、MI或紧急血运重建相对风险降低依诺肝素在住院期间确切的临床疗效

显著降低14天复合终点危险16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低14.9%P=0.029TIMI11B(n=3910)死亡/MI/紧急血运重建相对风险降低第46页，共63页，2023年，2月20日，星期三ESSENCE(n=2915)10%P=0.022TESSMA-PCI(n=445)62%P=0.005依诺肝素在2－8天短期使用，长期保护可持续1年1年时死亡/MI/再发心绞痛相对风险降低1年时死亡或MI相对风险降低TESSMA(n=6646)10%P=0.008第47页，共63页，2023年，2月20日，星期三依诺肝素良好安全性，确保更佳临床净获益

克赛®：不增加大出血事件发生危险[7]

TIMI11B研究ESSENCE研究UFH克赛®UFH克赛®OR(95%CI)0.91(0.47-1.78)P=NSOR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=NS患者（%）患者（%）UFH克赛®（n=3171）

（n=3910）克赛®[7]Circulation1999;100:1602-1608.*大出血定义：明显出血导致死亡、腹膜后出血、颅内出血、或眼底出血，血红蛋白降低≥3g/dl，需输血的量≥2U全血。第48页，共63页，2023年，2月20日，星期三低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证

NSTEACS（不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗患者）

STEMI（急性心梗患者）第49页，共63页，2023年，2月20日，星期三抗凝治疗作为STEMI再灌注的辅助治疗已成共识ACC/AHA指南辅助治疗在STEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能Antmanetal.2004ACC/AHApracticeguideline:e672007年ACC/AHASTEMI指南更新对抗凝的建议I IIa IIb III接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗C第50页，共63页，2023年，2月20日，星期三2006年ACC公布了ExTRACT-TIMI25

——STEMI抗凝治疗里程碑研究全球首个大型STEMI溶栓辅助抗凝研究2003年10月启动，48个国家成功入组20，506名患者中国24个中心贡献近500名患者。1北京高润霖中国医学科学院阜外心血管医院心内科16上海葛均波复旦大学中山医院心内科2北京霍勇北京大学第一医院心内科17上海范维琥复旦大学华山医院心内科3北京毛节明北京大学第三医院心内科18上海魏盟上海第六人民医院4北京朱文玲北京协和医院心内科19上海孙宝贵上海第一人民医院5沈阳李占全辽宁省人民医院

心内科20哈尔滨李为民哈尔滨医科大学附属第一医院6北京胡大一首都医科大学北京同仁医院心内科21哈尔滨于波哈尔滨医科大学附属第二医院7北京贾三庆首都医科大学北京友谊医院心内科22大连周旭晨大连医科大学附属第一医院8北京杨新春首都医科大学北京朝阳医院心内科23天津赵丙让天津胸科医院9北京吴其明首都医科大学北京天坛医院心内科24天津党群天津第一中心医院10北京吕树铮首都医科大学北京安贞医院心内科11北京盖鲁粤中国人民解放军总医院12广州马虹中山大学附属第一医院心内科

13广州陈纪言广东省人民医院心内科

14沈阳韩雅玲沈阳军区总医院

15武汉朱国英武汉亚洲心脏病医院

第51页，共63页，2023年，2月20日，星期三研究设计STEMI<6小时

符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂(TNK,TPA,rPA,SK)普通肝素

60U/kg负荷剂量

12U/kg/h维持48小时以上依诺肝素

<75y:30mg负荷剂量

皮下1.0mg/kgq12h(HospDC)

≥75y:无负荷剂量

皮下0.75mg/kgq12h(HospDC) CrCl≤30ml/min:1.0mg/kgq24h双盲双模拟期30天随访主要有效性终点：死亡或非致命性卒中

主要安全性终点：TIMI严重出血事件阿司匹林(ASA)TNK:Tenecteplase;TPA:Tissueplasminogenactivator;rPA:Reteplase;

SK:Streptokinase;UFH:Unfractionatedheparin;CrCl:CreatinineclearanceSTEMI:ST-segmentelevationmyocardialinfarction;

MI:Myocardialinfarction;TIMI:ThrombolysisinMyocardialInfarction97%在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，平均住院时间10天第52页，共63页，2023年，2月20日，星期三依诺肝素显著降低主要终点

事件（死亡或非致命性心梗）相对风险17％相对风险:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依诺肝素普通肝素051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28并且依诺肝素的显著优势

在早期（48小时）即显示出来(2006年3月ACC上首次公布的对所有患者的分析结果)仅3例失访第53页，共63页，2023年，2月20日，星期三每1000例接受依诺肝素治疗的患者,较UFH减少缺血事件28次

仅增加4次TIMI非致命性出血风险-15-7-64-20-15-10-505事件/1000患者非致命性心梗紧急血运重建死亡TIMI

严重出血(非致命)(不增加非致命性颅内出血)依诺肝素显示更佳的临床净获益第54页，共63页，2023年，2月20日，星期三ExTRACT-TIMI25研究PCI亚组依诺肝素组10,256例ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被随机分组30天中共有2,272例患者接受了PCI治疗UFH组10,223例30天中共有2,404例患者接受了PCI治疗4676例患者（23％）接受了PCI治疗PCI-ExTRACT患者用药原则在随机分组后48小时内不推荐行择期PCI如需进行治疗时，仅能使用研究提供的双盲药物无交叉用药—使用依诺肝素的患者在接受PCI时，仍然继续使用依诺肝素最后一次皮下注射给药后8小时内进行PCI球囊扩张时，不必额外追加负荷剂量如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3mg/kg负荷剂量依诺肝素第55页，共63页，2023年，2月20日，星期三PCI-ExTRACT研究中，在所有接受PCI手术治疗的亚组中，依诺肝素同样有效ENOX更好比值比UFH更好Enox(%)UFH(%)ORadj10.312.513.217.30.760.599.412.313.414.50.650.8210.311.515.111.80.620.8910.210.911.714.30.820.707.8820.89.213.923.20.820.510.829.517.112.320.20.720.8112.49.81314.20.890.65亚组n非糖尿病患者糖尿病患者3884755无心梗既往史有心梗既往史27701889从症状发作到溶栓的时间≤中位值从症状发作到溶栓的时间>中位值27851858链激酶特异性溶栓药9763678从开始到接受PCI治疗的时间≥5天从开始到接受PCI治疗的时间2～5天从开始到接受PCI治疗的时间<48小时213911851110未使用GPllb/llIa拮抗剂使用了GPllb/llIa拮抗剂3865811未使用氯吡格雷使用了氯吡格雷15163160第56页，共63页，2023年，2月20日，星期三事件 克赛

普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI大出血 1.4%

1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3%

2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI大出血或轻度出血 4.6%

4.0% 1.15(0.88-1.51) 0.310 颅内出血 0.2%