抗生素的应用与特点课件

抗菌药PK/PD研究与临床合理用药

1抗菌药细菌人体耐药性药效学(pharmacodynamics,PD)感染抗感染（免疫）不良反应药动学(pharmacokinetics,PK)抗菌药、细菌、人体相关示意图2选择抗菌药时需考虑的因素药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生3抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：以药效学（PharmacodynamicPD）（即药物体外细菌培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90

值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来确定。5

PK/PD—药代条件下的药效PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC6抗菌药物的药代动力学1、吸收吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等2、分布

表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率3、代谢肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。血浆清除半衰期(T1/2β)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(CL)7抗菌药物的药效动力学1、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌清除率以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。9103、杀菌曲线

以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数115、抗生素后效应（PostantibioticEffect,PAE)

指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。

136、抗生素后促白细胞效应(PLAE)

指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。

14抗菌药物PK/PD研究基本理论上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学参数合二为一。15PK/PD关系曲线17抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义18

抗菌药物的PK/PD分类抗菌药分类PK/PK参数药物时间依赖型（短PAE）T>MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型AUC24/MICorCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B19β内酰胺类抗生素的％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。％T＝A/B×100％21时间依赖性抗生素细菌成活率头孢氨苄在体外的抗菌实验22β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）抗生素用药规程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐药菌MIC90T>MICMIC90T>MICMIC90T>MIC阿莫西林500mgtid0.0345825640头孢氨苄500mgtid0.1052831640头孢克肟200mgbid0.2068455845头孢丙烯500mgbid0.25822453226头孢呋辛500mgbid0.25642403224头孢曲松1g.qd.im0.061000.51001802325三种抗生素-绿脓杆菌26氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类29氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）抗菌药剂量规程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC环丙沙星500mgbid142.007.016.008.0加替沙星400mgqd240.5048.08.0035.0吉米沙星400mg(320mg)qd60.0358.00.2540.0格帕沙星600mgqd100.2540.04.0015.0左氧氟沙星500mgqd351.0035.08.0033.0莫西沙星400mgqd150.2560.04.0050.0曲伐沙星200mgqd7.50.1262.54.0031.0氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)30药动/药效参数与左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠肺炎链球菌感染的药效的相关性

24小时AUC/MIC峰值/MIC血药浓度大于MIC的时间24小时Log10CFU/大鼠31MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（MutantPreventionConcentration；MPC）的新概念32MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞M