合理使用氟喹诺酮专家幻灯片-氟喹诺酮的合理应用课件

合理应用氟喹诺酮类有效应对当前挑战合理应用氟喹诺酮类面临的挑战：挑战一：是否可广谱覆盖常见病原体挑战二：对常见病原体的敏感率如何挑战三：能否强效治疗常见感染性疾病挑战四：安全性是否更加可靠氟喹诺酮类能否有效应对当前所面临的挑战？挑战一：是否可广谱覆盖常见病原体？喹诺酮类药物抗菌谱的变化喹诺酮类药物抗菌谱应用范围分代代表药第一代萘啶酸、吡哌酸G-杆菌尿路、肠道感染氟喹诺酮第二代氧氟沙星、环丙沙星G-杆菌为主、G+球菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌各系统感染第三代帕珠沙星、司帕沙星G-杆菌、G+球菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌各系统感染第四代曲伐沙星、莫西沙星G-杆菌、G+球菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌各系统感染肖永红主编。临床抗生素学。2004年。化学结构的改变增加药物的抗菌谱氟喹诺酮通过抑制DNA复制过程中的DNA螺旋酶或拓扑异构酶IV，阻碍DNA合成而导致细菌死亡喹诺酮基本结构xR8R5R7R1R61234567860年代：吡哌酸Pipemidicacid增加对铜绿假单胞菌作用70/80年代：环丙沙星Ciprofloxacin增加对铜绿假单胞菌作用70/80年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋体)左旋氧氟沙星(左旋异构体)烷基增加对G+菌作用90年代：莫西沙星Moxifloxacin大分子/降低外排/增强对G+菌作用甲氧基/增强对厌氧菌作用氟喹诺酮类可广谱覆盖常见病原体病原体氟喹诺酮类环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星G+菌链球菌±±++粪肠球菌++屎肠球菌OOO±G-菌大肠杆菌/克雷伯菌++++肠杆菌++++大肠埃希菌++++变形杆菌++++衣原体++++肺炎支原体++++厌氧菌脆弱拟杆菌OOO±梭菌属±±++消化链球菌±±+++：通过临床有效或敏感菌超过60%；±：缺乏临床试验或30%-60%敏感菌；O：临床无效或敏感菌少于30%；空白：尚无资料。桑福德《热病》第37版。肺炎链球菌是CAP主要病原体之一CAP是常见的社区感染，即使是在抗生素相当发达的今天病死率仍然很高在美国居第7位1肺炎链球菌是CAP主要病原体之一2据1966-1995年122篇英文文献荟萃分析，CAP病原体中肺炎链球菌占65%近30年间北美l5篇研究显示住院CAP中肺炎链球菌占20%~60%门诊CAP痰培养肺炎链球菌占9%~22%ICU的重症CAP肺炎链球菌仍占1/3左右“病原体未明”的CAP，仍以肺炎链球菌最为常见1、MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:27–72。2、何礼贤,陈雪华.中国实用内科杂志.2007;27(20):110-113。社区获得性感染近年耐青霉素肺炎链球菌分离率高居不下阳性率(%ISP*PRSP*2005年-2006年我国各大城市及地区耐青霉素肺炎链球菌分离率现状一项自2005年10月-2006年8月对全国6个地区6家医院确诊为CAP患者分离506株病原体的监测结果张秀珍等。中国感染与化疗杂志。2007;7(3):164-168.*PISP：青霉素中敏肺炎链球菌；PRSP：耐青霉素肺炎链球菌社区获得性感染肺炎链球菌耐药率的增加带来众多严重影响加重患者的临床症状1延长患者的住院时间2发热率(%)P=NSPSSPPRSP血培养天数(天)一项前瞻性的研究结果显示：PRSP加重临床症状，临床治疗失败率增加。1、YuVictorLetal.CID2003:37(15July)230-237。2、RuheJ.etal.CID2003;36:1132–8.3、住院天数(天)P=0.001P=0.199P=0.290研究表明：不同的抗菌药物治疗6个月，PNSP明显延长患者住院时间，增加患者负担。社区获得性感染大肠埃希菌耐药率较高大肠埃希菌主要耐药问题集中在产ESBLs菌株1大肠埃希菌中产ESBLs菌株的分离率约为28.67%2社区感染的产酶大肠埃希菌耐药率显著高于非产酶菌21、肖永红主编。临床抗生素学。2004年版。2、唐朝贵等。中国感染控制杂志。2007;6(4):255-258。耐药率(%)非产ESBLs大肠埃希菌产ESBLs大肠埃希菌P<0.05社区获得性感染肺炎链球菌、大肠埃希菌的耐药率显著增加，给患者健康及生命安全带来极大影响氟喹诺酮类对社区获得性感染病原体的抗菌活性如何？社区获得性感染氟喹诺酮类对肺炎链球菌活性较高抗菌药物例数(%)MIC(ug/ml)PSSPPISPPRSPMIC50MIC90范围青霉素55(79.7)12(17.4)2(2.9)0.0320.500.008-4阿齐霉素17(24.6)0(0.0)52(75.4)256﹥2560.032-512阿莫西林/克拉维酸66(95.7)2(2.9)1(1.4)0.03210.032-8头孢克洛50(72.5)6(8.7)13(18.8)1160.125-512头孢丙烯62(89.9)4(5.8)3(4.3)0.12540.32-64头孢曲松67(97.1)2(2.9)0(0.0)0.0320.250.032-2左氧氟沙星65(94.2)0(0.0)4(5.8)120.5-16加替沙星65(94.2)0(0.0)4(5.8)25-4莫西沙星66(95.7)2(2.9)1(1.4)0.1250.250.064-41、刘又宁等。中华结核和呼吸杂志2006年1月第29卷第1期。3-8页。2、王辉等。中华检验医学杂志。2007年11月11期第1242页-1247页。69株肺炎链球菌对常用抗生素的敏感性1417株肺炎链球菌对多种抗菌药物的敏感性2抗菌药物PSSP(%)PISP(%)PRSP(%)阿莫西林/克拉维酸99.590.653.9头孢克洛头孢丙烯头孢曲松10087.558.8阿奇霉素11.97.30左氧氟沙星10096.9100莫西沙星10097.9100社区获得性感染氟喹诺酮类对肺炎链球菌具有良好的抗菌活性，但其对大肠埃希菌的活性却相对较低为什么？抗菌药物的过度应用导致细菌敏感率降低氟喹诺酮类的大量应用导致大肠埃希菌对其敏感率相对较低目前我国氟喹诺酮类主要为国产仿制品我国ims数据显示：喹诺酮仿制品用量较大市场份额(亿)Source:IMSCHPAAUDIT(3Q08)。国产氟喹诺酮类用量远大于进口产品(总计：5001731077)我国用量前10位的氟喹诺酮类药物中7种为国产仿制品市场份额(亿)氟喹诺酮类用量逐年增加

但莫西沙星的耐药率仍维持在较低水平总体氟喹诺酮使用量10000/人处方量肺炎链球菌(%)左氧氟沙星耐药率莫西沙星耐药率CanadianBacterialSurveillanceNetwork，March2006铜绿假单胞菌是院内常见病原体经验治疗时，可联合抗铜绿假单胞菌氟喹诺酮类药大肠杆菌(28%)铜绿假单胞菌(18.3%)肺炎克雷伯菌(14.1%)本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%鲍曼不动杆菌(10.2%)大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)报告。2007年8月院内获得性感染铜绿假单胞菌的耐药率逐年升高0510152025198619881990199219941996199820002002年亚胺培南头孢他定铜绿假单胞菌耐药率DriscollJAetal.Drugs2007:67(3):351-368.院内获得性感染铜绿假单孢菌耐药性变迁与氟喹诺酮相关耐药率(%)左氧氟沙星及氧氟沙星与铜绿假单孢菌耐药率升高相关环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星PetersonQuin.etal.Agents1993.Bhavnanietal.AmJHealth-SysPharm2003;60:1962-1970.院内获得性感染环丙沙星对铜绿假单胞菌耐药率较低亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)报告。2007年8月耐药率(%)院内获得性感染环丙沙星对铜绿假单胞菌的MPC

较左氧氟沙星低3~4倍氟喹诺酮的浓度临床分离铜绿假单胞菌株菌落计数cfuMPC环丙左氧

HansenGTetal.InternatJAntimicrobAgen.2006;27:120–124院内获得性感染AUIC>100可最小化MSW预防耐药，确保疗效MSW越小可减少耐药突变株生成1AUIC>100可最小化MSW，预防耐药2，3血药浓度药物浓度MSWMICMPC给药后时间1、刘又宁等。国外医学呼吸系统分册2003年第23卷第6期第312页-316页。2、Zinneretal.AAC2003;47:1604-1613。3、Thomasetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521-527。4、BlondeauJMetal.JChemother.2004;16:1-19。与左氧氟沙星比较，莫西沙星MSW较小挑战三：能否强效治疗常见感染性疾病？有效的抗感染治疗方案需基于药效学和药代动力学两者相结合的原则制订，缺一不可氟喹诺酮类广谱覆盖及良好的抗菌活性证实其具有良好的药效学汪复主编。实用抗感染治疗学。2004年版第92页。氟喹诺酮类的药代动力学如何？氟喹诺酮具有良好的组织穿透率部位环丙沙星a左氧氟沙星a加替沙星a莫西沙星a房水0.130.23

脑脊液0.370.160.363

胆道胆道组织

1.53

4.42

胆汁5.081.28

42

炎性水泡液1.170.961.170.84前列腺前列腺液2.26

1.75

前列腺组织1.861.28

1.74

呼吸道肺泡巨噬细胞10.618.526.524.5支气管粘膜1.71.551.652.07上皮细胞粘膜液1.921.676.95唾液

0.730.80.83痰液0.581.371.27

皮肤1.91.44

0.461.ZhanelGGetal.Drugs.2002;62(1):13-59;2.SchwabDetal.AlimentPharmacolTher.2005;22:417-22.3.《热病》2008年第38版4.WagenlehnerFMetal.JChemother.2006Oct;18(5):485-9.5.WagenlehnerFMetal.IntJAntimicrobAgents.2008Jan;31(1):21-6.6.莫西沙星国外说明书a组织/血清的比值或组织液/血清的比值氟喹诺酮类良好的药效学及药代动力学保证其可强效治疗常见感染性疾病莫西沙星可有效治疗吸入性肺炎总体人群吸入性肺炎肺脓肿吸入性肺炎+肺脓肿有效率(%)一项多中心、前瞻性、随机、非盲研究，目的在于比较莫西沙星与氨苄西林/舒巴坦治疗肺脓肿和/或吸入性肺炎的疗效。BAY12-8039/10381(MAP)Meeting,10November,2004,Elberfeld。DRAGON研究证实：莫西沙星可有效治疗腹腔感染细菌学有效率(TOC)病原体莫西沙星组对照组(头孢曲松/甲硝唑)革兰阳性需氧球菌粪肠球菌7/8(87.5%)4/5(80.0%)革兰阳性厌氧杆菌迟缓真杆菌8/10(80.0%)5/5(100%)大肠埃希菌(产β-内酰胺酶)23/25(92.0%)14/16(87.5%)大肠埃希菌(非产β-内酰胺酶)67/74(90.5%)77/80(96.3%)肺炎克雷伯杆菌17/17(100%)16/18(88.9%)铜绿假单胞菌16/18(88.9%)12/13(92.3%)睾丸酮丛毛单胞菌9/9(100%)8/8(100%)脆弱拟杆菌23/27(85.2%)25/26(96.2%)多形拟杆菌9/10(90.0%)7/7(100%)一项前瞻性、随机、双盲、多国、多中心、Ⅲ期非劣效性临床试验,旨在比较每24小时静脉滴注莫西沙星400mg与每24小时头孢曲松2g和每12小时甲硝唑500mg静脉滴注治疗cIAI的有效性和安全性。莫西沙星治疗皮肤软组织感染疗效显著百分比(%)莫西沙星治疗皮肤软组织感染的临床有效率及细菌清除率均显著优于对照组一项对88例皮肤软组织感染患者进行的多中心、随机、双盲、对照研究，目的在于比较莫西沙星和左氧氟沙星治疗皮肤软组织感染的临床疗效和安全性。治疗组：莫西沙星400mgQd；对照组：左氧氟沙星200mgBid；疗程：7-14天。曹育春。中国皮肤性病学杂志。2002,16(6);379。莫西沙星治疗非淋菌性尿道炎疗效显著总体有效率*(%)细菌清除率(%)*总体有效率包括：痊愈及显效。CT：沙眼衣原体；UU：解脲脲原体。419504260/313159/191傅志宜等。中华皮肤科杂志。2007;40(2):83。莫西沙星治疗NGU的总体有效率达83.1%莫西沙星治疗NGU的细菌清除率达86.4%471545320/367151/178一项自2006年2月至5月在全国20家三级医疗单位进行的多中心开放性临床观察，目的在于评价莫西沙星治疗CT和UU引起的非淋菌性尿道炎的疗效和安全性。环丙沙星可有效治疗重症肺炎n=86n=83n=83n=76n=95n=94n=98n=104P=0.069P=0.021临床有效率细菌学有效率TOC有效率(%)重症HAP*重症HAP*重症HAP及CAP重症HAP及CAP环丙沙星亚胺培南/西司他汀*P值未定Finketal.AntimicrobAgentChemother.1994;38:547-557一项对1990年至1992年的重症肺炎患者进行的双盲研究，目的在于评价环丙沙星与亚胺培南治疗重症肺炎的疗效。环丙沙星联合甲硝唑可有效治疗腹腔感染倾向于β-内酰胺酶类倾向于环丙沙星/甲硝唑组比值比研究年代面积大小意味研究提供样本量所有研究比值比集合MatthaiouDKetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2006;28:159–165.环丙沙星治疗非复杂性泌尿道感染的

有效率及细菌清除率均较高药物用法用量疗程患者数(n)临床有效率(%)细菌清除率(%)研究者环丙沙星100mgbid32299394McCartyJ

1994复方新诺明160/800mgbid32289593氧氟沙星200mgbid32319697环丙沙星100mgbid31689588KowalskySF

1994复方新诺明160/800mgbid71749793呋喃妥因100mgbid71799386环丙沙星500mgqd11149192CordonF

1995诺氟沙星400mgbid31129492环丙沙星500mgqd11829081GuibertJ

1995培氟沙星800mgqd11758781环丙沙星250mgbid71209896IravaniA

1993氟罗沙星400mgqd11729485200mgqd71809796环丙沙星500mgqd31519792IravaniA

1995500mgqd51519790诺氟沙星400mgbid51429794DavisRetalDrugs.1996Jun;51(6):1019-74.环丙沙星治疗复杂性泌尿道感染的

有效率及细菌清除率同样较高药物用法用量疗程患者数(n)临床有效率(%)细菌清除率(%)研究者与氟喹诺酮药比较环丙沙星500mgbid10-14709696CoxCE1992洛美沙星400mgbid10-14729997环丙沙星500mgbid7-14708796NaberKG1992洛美沙星400mgqd7-14729297环丙沙星500mgbid14-212979

Schaeffer1992诺氟沙星400mgbid10-212972

与其他抗菌药比较环丙沙星200mgivqd序贯500mgbid438100100CoxCE1989头孢他定500mgivq8h9399292环丙沙星500mgbid7-10378163FangG1991庆大霉素或妥布霉素1-1.7mg/kgq8h7288215环丙沙星250mgbid10347682Boerema1989复方新诺明160/800mgbid10366486DavisRetalDrugs.1996Jun;51(6):1019-74.挑战四：安全性是否更加可靠？氟喹诺酮类药物不良反应大多程度较轻，易为患者耐受不同品种引起不良反应的种类和程度有较大差异肖永红主编。临床抗生素学。2004年版。氟喹诺酮类具有良好的安全性抗菌药常见少见备注青霉素类过敏反应；皮疹(氨苄西林.阿莫西林尤为常见)；腹泻(氨苄西林尤为常见)胃肠道反应(口服制剂)；药物热；Coomb’s试验阳性；静脉炎及肌注处硬结；赫氏反应(用于梅毒及其他螺旋体感染时)可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，所有病人应用青霉素类药物前均必须做皮肤试验，肾功能不全时大剂量应用易引起抽搐、癫痫发作头孢菌素静脉炎；腹泻(头孢哌酮.头孢克肟尤为常见)；肌注时臀部疼痛过敏反应(过敏性休克少见)；腹泻及艰难梭菌肠炎；低凝血酶原血症而致出血(头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢)部分病人(5%～7%)应用头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏亚胺培南消化道反应；恶心；呕吐(快速滴注时多见)过敏反应；肝毒性(一过性)；癫痫发作(见于大剂量快速滴注、肾功能不全、老年人、有癫癎史)有癫癎史及肾功能不全者慎用氨基糖苷类肾功能损害；与合用肾毒性药及脱水等有关听力及前庭功能损害；与其他耳毒性药物合用时易发生有神经肌肉接头阻滞者慎用阿奇霉素胃肠道反应胃肠道反应(4%)低于红霉素；腹泻、恶心、腹痛；阴道炎腹泻、恶心、腹痛；阴道炎可发生可逆性听力丧失、多形红斑；艰难梭菌性肠炎；肝酶增高氟喹诺酮类——胃肠道反应；中枢神经系统反应；过敏反应；腹泻；光敏反应(司氟及洛美沙星多见)；肝酶增高；QT延长偶可发生癫痫；不推荐用于小于18岁以下儿童及孕妇汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2004年。临床常用氟喹诺酮药总体耐受性比较常见不良事件环丙沙星左氧氟沙星加替沙星莫西沙星胃肠道恶心++++呕吐±±腹泻++神经系统眩晕±±头疼±过敏反应皮疹±±±搔痒±--±皮肤光反应±±--味觉倒错±±ZhanelGGetal.Drugs.2002;62(1):13-59－未发现有类似报道；±<1%的患者发生；++6-10%的患者发生是否可广谱覆盖常见病原体广谱覆盖常见病原体，包括G-菌、G+菌、支原体、衣原体、厌氧菌对常见病原体的敏感率如何具有强大抗菌活性，同时还可有效防止耐药产生能否强效治疗常见感染性疾病治疗常见感染性疾病临床有效率及细菌清除率均较高安全性是否更加可靠具有良好的安全性挑战氟喹诺酮类优势氟喹诺酮类有效应对当前挑战氟喹诺酮类可有效应对当前挑战；因此，众多指南均推荐其用于治疗常见的感染性疾病CAP治疗指南推荐建议CAP指南患者类型推荐用药证据等级2007年IDSA/ATS门诊患者(有基础疾病或近3月用抗生素)呼吸氟喹诺酮类(如莫西沙星)或ß-内酰胺类+大环内酯1级证据住院患者(非ICU)呼吸氟喹诺酮类(如莫西沙星)或ß-内酰胺类+大环内酯1级证据2006年中国青壮年、无基础疾病患者呼吸氟喹诺酮类(如莫西沙星)

老年人或有基础疾病患者呼吸氟喹诺酮类(如莫西沙星)

入院治疗(非ICU)患者静脉注射呼吸氟喹诺酮类(如莫西沙星)；头孢曲松单用或联合注射大环内酯类腹腔内感染治疗指南推荐建议轻-中度感染重度感染单药疗法氨苄西林/舒巴坦a替卡西林/克拉维酸厄他培南

哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南/西司他丁美罗培南联合疗法氟喹诺酮(莫西沙星等B)-为基础治疗

+甲硝唑头孢唑啉或头孢呋新+甲硝唑头孢噻肟,头孢三嗪,头孢唑肟,头孢他定,头孢吡肟+甲硝唑氨曲南+甲硝唑氟喹诺酮(FQ)+甲硝唑A因为大肠埃希菌对氨苄西林和氨苄西林/舒巴坦耐药增加，使用前应参考当地药物敏感性资料；

B莫西沙星（拜复乐）已有临床研究证明其对于厌氧菌的良好活性，2005年11月美国FDA批准用于单药治疗cIAI的喹诺酮类药物。AdaptedfromSolomkinetal.IDSAGuidelines.ClinInfectDis.2003Oct15;37(8):997-1005.早发VAP治疗指南推荐建议IDSA/ATS亚洲HAP共识头孢曲松或莫西沙星,左氧氟沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南头孢吡肟或亚胺培南，美罗培南或哌拉西林/三唑巴坦

环丙沙星，左氧氟沙星或三代头孢+大环内酯类或阿米卡星，庆大霉素，妥布霉素万古霉素，利奈唑胺ATSAmJRespirCritCareMed,2005,171:388-416.SongJH,etal.AmJInfectControl2008;36:S83-92晚发HAP治疗指南推荐建议IDSA/ATS亚洲HAP共识头孢吡肟，头孢他啶或亚胺培南，美罗培南或哌拉西林/三唑巴坦

环丙沙星,左氧氟沙星或三代头孢+大环内酯类或阿米卡星,庆大霉素,妥布霉素+万古霉素,利奈唑胺头孢吡肟，头孢他啶或亚胺培南，美罗培南或哌拉西林/三唑巴坦环丙沙星，左氧氟沙星或阿米卡星,庆大霉素,妥布霉素头孢哌酮/舒巴坦+氟喹诺酮类或