EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展

EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展

主要内容EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗的博弈…化疗靶向交替治疗策略：化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？二线治疗策略：EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？精选课件EGFR突变患者一线治疗策略EGFR-TKI与化疗的博弈…精选课件IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线

治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化疗腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2吉非替尼250mgqd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**

主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志2009年全文发表*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗MokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.精选课件EGFR突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验

p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月

卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月HR(95%CI)=2.85(2.05,

3.98)

p<0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月

卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月月月IPASS：

EGFR突变阳性与阴性患者的PFSMokTS,etal.NEJM2009;361(10):947-957.无进展生存率精选课件IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗

快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率(%)P<0.00140%n=131n=128

吉非替尼组中位症状改善仅需8天ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.精选课件IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者

生活质量改善率显著高于化疗FACT-L改善的患者(%)n=131n=128P<0.000158%ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.FACT-L：癌症治疗功能评估-肺量表，评分从0-136分，分值越高代表生活质量越好精选课件IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者

较化疗显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼

(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420无恶化率15.63.0P<0.0512.6个月ThongprasertS,etal.JThoracOncol2011;6(11):1872-1880.精选课件IPASS研究结果得到了另外两项研究的印证NEJ002研究WJTOG3405研究男性：36％吸烟：38％腺癌：93％男性：31％吸烟：41％腺癌：97％MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.晚期NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOGPS0-1吉非替尼卡铂+紫杉醇主要终点PFSR晚期或术后复发NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOGPS0-1吉非替尼顺铂+多西他赛主要终点PFSR精选课件两项研究均证实，对于EGFR突变阳性患者

一线吉非替尼较化疗显著延长PFSNEJ002研究WJTOG3405研究1.00.80.60.40.20.00时间(月)9无进展生存概率1827HR=0.3095%CI=0.22-0.41P<0.001时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.5295%CI=0.378-0.715P<0.0001MaemondoM,etal.NEnglJMed2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2010;11:121-128.MitsudomiT,etal.ASCO2012;Abstract7521吉非替尼(n=114)：中位10.8个月

卡铂/紫杉醇(n=110)：中位5.4个月吉非替尼(n=86)：中位9.6个月

卡铂/紫杉醇(n=86)：中位6.6个月精选课件LUX-Lung6：阿法替尼对照顺铂/吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究迄今最大规模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期PS0-1既往未化疗A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他滨1000mg/m2d1,8+顺铂75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要终点PFS（独立评估）R2:1患者特征AGC女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016精选课件LUX-Lung6：主要终点PFS（独立评估）12个月PFS：阿法替尼组47%vs

化疗组2%0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼(n=242)：中位11.0个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P<0.0001时间(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016精选课件LUX-Lung6：PFS（研究者评估）12个月PFS：阿法替尼组56%vs

化疗组4%0.00.20.40.60.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼(n=242)：中位13.7个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0.2695%CI=0.19-0.36P<0.0001时间(月)PFSWuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016精选课件LUX-Lung6：PFS亚组分析160.36(0.21-0.35)0.46(0.22-1.00)0.39(0.07-2.41)0.24(0.16-0.34)0.29(0.20-0.43)0.22(0.12-0.41)0.55(0.22-1.43)0.32(0.19-0.52)0.20(0.13-0.33)0.25(0.18-0.35)0.16(0.07-0.40)0.30(0.21-0.43)0.24(0.16-0.35)0.28(0.20-0.63)(95%CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者数基线年龄性别男性其他：正/曾吸烟<15包年+戒烟>1年不吸烟史10基线ECOGPS其他(罕见)L858RDel19Del19/L858R/罕见EGFR突变类型>=65岁<65岁女性全组因素1/161/414阿法替尼更好化疗更好WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016精选课件LUX-Lung6：其他研究结果疗效终点组A组GCHRP值ORR(独立评估)66.9%23.0%-<0.0001DCR(独立评估)92.6%76.2%-<0.0001OS(基于43%事件)--0.950.7593AGC≥3级药物相关AE36%60.2%因药物相关AE中止5.9%39.8%常见AE（发生率>20%）≥3级发生率(%)常见AE（发生率>20%）≥3级发生率(%)皮疹/痤疮14.6中性粒细胞减少症17.7腹泻5.4呕吐15.9口炎/黏膜炎5.4白细胞减少症13.3WuYL,etal.2013ASCO.abstr.8016患者报告结局(PRO)：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组精选课件EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的缓解率MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%ORR(%)精选课件EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的PFSMoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月中位PFS(月)精选课件EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的OS由于后线治疗高度交叉，EGFR突变患者一线使用TKI或标准化疗，OS无显著差异MoketalNEJM2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RoselletalLancetOncol2012,WuYLetalASCO2013中位OS(月)精选课件研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28八项随机研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013Evidencehasbeenenough.Weneednomoresuchstudies!精选课件化疗靶向交替治疗化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？精选课件FASTACT-II：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.精选课件FASTACT-II：主要终点PFS0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.精选课件FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS081624320.20.40.60.81.00中位PFS：16.8vs.6.9个月时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P<0.0001ORR：83.7%vs.14.6%00.20.40.60.81.0824360中位OS：31.4vs.20.6个月时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.4895%CI=0.27-0.84P=0.0092MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.精选课件FASTACT-II：EGFR野生型亚组的PFS与OS00.20.40.60.81.08162440032中位PFS：6.7vs.5.9个月时间(月)GC-安慰剂(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.9795%CI=0.69-1.36P=0.8467ORR:26.1%vs.19.4%00.20.40.60.81.03601224中位OS：14.9vs.12.2个月时间(月)GC-安慰剂(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.7795%CI=0.53-1.11P=0.1612MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.基于FASTACT-II研究结果，非选择性晚期NSCLC患者可以从一线化疗/EGFT-TKI交替治疗模式获益；但亚组分析显示，该获益仅来源于EGFR突变患者！精选课件一线培美曲塞/吉非替尼交替治疗EGFR突变的

晚期NSCLC患者的II期单臂研究N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P精选课件研究结果N.Yoshimural,etal,2012ESMO1258P疗效N%CR0PR18SD3PD1总计22RR1881.8(65.7-97.9%)DCR2195.5(86.8-100%)00.20.40.60.81.0800060040020000.20.40.60.81.08000600400200中位PFS18.2个月6/12个月PFS率：85.1%/58.6%中位OS未达到时间(天)该项前瞻性研究再次证实，EGFR突变患者可从一线交替治疗获益（与历史数据对照，PFS获益优于EGFR-TKI单药治疗）！精选课件一线吉非替尼与多西他赛/顺铂交替治疗

EGFR突变的晚期NSCLC的II期研究主要终点：2年PFS率（≥11/33）截止2013-3-31，33例患者中25例可再次使用吉非替尼中位随访时间36.3个月12例PFS>2年（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂80mg/m2多西他赛60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.精选课件研究结果KandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.疗效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年(%)67.0(47.3-80.7)2年(%)40.2(22.9-56.9)3年(%)36.9(20.2-53.9)中位(月)19.5OS95%CI1年(%)90.6(71.3-96.6)2年(%)71.9(51.9-83.0)3年(%)64.8(41.5-78.8)中位(月)未达到100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860时间(月)OS(%)精选课件与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比研究对照组PFS(月)OS

(月)试验组PFS

(月)OS

(月)IPASS

(M+)CBDCA+PTX6.321.9吉非替尼9.521.6WJOG3405CDDP+DTX6.638.8吉非替尼9.635.5NEJ002CBDCA+PTX5.427.7吉非替尼10.828.8OPTIMALCBDCA+GEM4.628.9厄洛替尼13.122.7EURTAC含铂双药5.218.5厄洛替尼9.719.3FASTACTII(组织M+)铂+GEM6.920.6铂+GEM/厄洛替尼16.831.4Yoshimural单臂研究PEM/吉非替尼18.2NRKanda单臂研究吉非替尼/CDDP+DTX19.5NRKandaS,etal.2013ASCOAbstract8064.YoshimuralN,etal,2012ESMO1258P.MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.精选课件比较PC/G交替与PC治疗吸烟或

EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究主要终点：ORR次要终点：PFS，OSChoiYJ,etal.2013ASCOAbstracte19079.PC=紫杉醇/卡铂；G=吉非替尼既往未经治疗的晚期NSCLC，除外：不吸烟腺癌EGFR敏感突变PS0-1

紫杉醇/卡铂q3w×4+吉非替尼d2-15

(n=44)紫杉醇/卡铂q3w×4(n=46)R基线特征：中位年龄59岁，男85.6%，腺癌63.3%，吸烟90.0%，EGFR野生型/未知－24.4%/75.6%交替组标准组ORR(%)40.937.0P=0.701mPFS(月)4.134.13HR=0.941;95%CI0.61-1.45;P=0.781mOS(月)9.3310.53HR=0.95;95%CI=0.58-1.54;P=0.827EGFR野生型或“非IPASS人群”不能从化疗/TKI交替模式获益！研究方案仅包括一线化疗/TKI交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰精选课件关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考FAST-ACTII研究显示，交替治疗vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组；对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式；近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究；EGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式。精选课件二线治疗策略EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？精选课件野生型患者PFS：INTEREST&TITAN研究TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640时间(月)吉非替尼(n=106)：中位1.7个月多西他赛(n=123)：中位2.6个月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126时间(周)厄洛替尼(n=75)：中位1.4个月化疗(n=74)：中位2.0个月HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算精选课件局限性：回顾性亚组分析检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能野生型患者OS：INTEREST&TITAN研究081624324000.61.00.80.40.2061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼(n=119)：中位6.4个月多西他赛(n=134)：中位6.0个月HR=1.02;95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼(n=75)：中位6.4个月化疗(n=74)：中位4.5个月HR=0.85;95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS时间(月)时间(月)TudorCiuleanuJLancetOncol2012J-YDouillardetal,JClinOncol2009*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算精选课件DELTA&TAILOR研究Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501主要终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案ECOGPS0-2厄洛替尼150mgqdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛60mg/m2,q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析晚期NSCLC含铂方案化疗后进展EGFR野生型ECOGPS0-2多西他赛60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼150mgqdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOR精选课件EGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间(月)01234567时间(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILORPFS精选课件EGFR野生型患者ORR（DELTA&TAILOR）Y.Okano,etal2013ASCOAbstr8006Garassino,etal2012ASCOAbstr.LBA7501DELTA最佳总体疗效厄洛替尼(n=106)n(%)多西他赛(n=85)n(%)CR0(0.0)0(0.0)PR6(5.6)17(20.0)SD50(47.2)43(50.6)PD50(47.2)25(29.4)ORR(%)5.620.0P值0.003DCR(%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳总体疗效厄洛替尼(n=92)(%)多西他赛(n=94)(%)CR0.04.3PR2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR(%)2.213.9P值0.004DCR(%)22.841.5P值0.007精选课件比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型

非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、随机、对照、开放、II期研究主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点4/6个月PFS率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(FACT-L问卷)安全性评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC既往接受含铂化疗外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.精