纯化水系统再验证方案依据新版GMP

******集团******药业有限公司编号******页数第1页/共6页生效日期题目固体制剂车间纯化水系统再验证方案颁发部门GMP办公室起草人及起草日期审核人及审核日期审核人及审核日期审核人及审核日期批准人及批准日期分发部门质量管理部、工程部、生产部1 目的：纯化水系统已到再验证周期，依照《GMP》（2020年修订）要求，对该系统进行运行效能与性能再确认，验证该系统有能力稳固地供给规定数量和质量合格的纯化水，其水质符合《中国药典》2020年版及企业内控标准要求，并确认现执行的《纯化水制备系统利用标准操作规程》、《纯化水系统清洁标准操作规程》的可操作性及纯化水系统警戒限、行动限的可执行性。2范围：固体制剂车间纯化水制备系统运行效能与性能再确认。3责任：验证领导小组、验证项目小组。4万案：概述：该系统大体情形：本系统采纳深井抽送到泵房通过预处置的饮用水，通过锰砂过滤器、活性碳过滤器，再通过阳树脂软化器、一、二级反渗透等工艺制取的纯化水，要紧作为固体制剂车间生产的工艺用水、设备、器具的清洁用水，纯化水利用点15个。本纯化水系统于2002年通过验证后投入正常生产至今，依照验证周期每一年进行一次再验证，最后一次再验证时刻为2020年9月，在一年的日常监测中，水质始终符合规定，本次是按再验证周期进行的再验证。该系统流程图：见下页。

该系统要紧技术参数：该系统设备名称：HT2000-^型二级反渗透纯化水制备系统。生产厂家：吉林华通制药设备。该系统要紧技术参数：生产能力：2T/H。监控参数电导率＜口s/cm-1（25℃）。4.2验证项目小组组成及职责：小组职务3 小岗 位责 任组长生产部部长审定验证方案、报告，组织实施工程部部长审核验证方案、报告，组织仪器仪表的校正，组织该纯化水系统运行效能确认QA主管审核验证方案、报告，组织实施现场监控并复核工程主管负责仪器仪表的校正，纯化水系统运行确认车间主管编制验证方案、报告，组织人员实施QA实施现场监控并复核工艺员整理验证数据，对结果进行分析汇总QC主管实施取样、检验操作制水岗位操作人员负责按照相关的标准操作程序进行操作、清洁和维护保养验证依据：《中国药典》2020版、98版GMPGMP（2020年修订）药品GMP实施指南、《验证明施指南》（2003年版）题目纯化水系统再验证方案编号******页数第3页/共6页风险评估确信验证的范围及内容:本次固体制剂车间纯化水系统验证方案中的验证项目及内容是依据风险评估来确信的，见所附：固体制剂车间纯化水系统质量风险评估报告。运行确认（OQ）：运行前检查确认所需要的文件应齐全，检查确认与本次验证有关的所有仪器、仪表是不是校验，是不是在有效期内，设备是不是完好，检查记录见下附表1：纯化水系统运行操作进程：按《纯化水制备系统利用标准操作规程》操作纯化水系统，每隔2小时监测一次纯化水中的氯化物、酸碱度、钙盐和电导率，按规程要求对锰砂进行处置，对树脂进行再生。按《纯化水系统清洁标准操作规程》要求，每周对原水箱清洁一次，每周或停产72小时以上再生产时对纯化水储罐及管道消毒一次，消毒采纳巴氏消毒和臭氧消毒的方式，每周轮换一次，每一个月对纯化水贮罐及管道用5%碳酸氢钠溶液清洁一次，并消毒。系统操作参数的检测：检查纯化水的预处置设备运行情形：见（附表2）。检查纯化水系统输送泵运行情形：见（附表3）。检查阳树脂柱运行情形，标准规定电导率W150肥・cm-1。见（附表4）。检查一级反渗透装置运行情形：见（附表5）。检查二级反渗透装置运行情形见（附表6）。检查该系统是不是能达到每小时2吨的产水量。运行确认终止后，项目小组组长做出结论，确认运行是不是符合要求，是不是进行下一项性能确认，填报时期确认结果报验证领导小组。（附录：时期确认结果报告表）纯化水系统性能确认通过性能确认，证明纯化水系统能持续生产并向各利用点输送符合标准要求的纯化水。详见《各用水点取样周期及时刻散布表》，取样对纯化水水质进行检测（见附表7：纯化水系统运行确认水质检测报告）应符合《纯化水质量标准》。在系统开机前，应检查系统状况，确认状态正常后才能进行性能确认。性能确认共分三个周期：共验证21天，7天为一周期，于储罐、送水点、回

水点及各用水点依照《各用水点取样周期及时刻散布表》确信的取样点天天取水样依照《纯化水质量标准》全项检验；并在线监测纯化水的电导率指标应在规定范围内，检测合格后通过趋势分析确信纯化水系统性能情形。纯化水贮罐及管道清洁成效的再确认：依照《纯化水系统清洁标准操作规程》每一个月用5%的碳酸氢钠清洗，每周对贮罐及管道题目纯化水系统再验证方案编号******页数第4页/共6页消毒，消毒方式为臭氧消毒与巴氏消毒轮换利用。取储罐、总送水点、总回水点纯化水样，全项查验，并在线监测纯化水电导率、酸碱度，再次确认清洁成效及确认清洁后碳酸氢钠无残留。因本次验证属于再验证，故只进行一次。操作方式为：在纯化水贮罐内配制5%碳酸氢钠溶液，配制量为吨，然后打开给水阀，开启循环水泵，回水经清洗球再进入贮罐，循环清洗1小时后停止，将贮罐内碳酸氢钠溶液全数排掉，然后从头接水进行循环冲洗，冲洗至排水的电导率、酸碱度合格为止。检测结果见附表8：纯化水系统运行确认水质检测报告。查验项目及可同意到的标准:检验项目可接收到的标准检查方法性状本品为无色的澄清液体;无臭、无味。纯化水检验标准操作规程酸碱度应符合规定。硝酸盐W006%亚硝酸盐W002%氨W03%电导率应符合规定不挥发物遗留残渣不得过1mg。重金属W01%。微生物限度采用薄膜过滤法，2喃、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。总有机碳测定Wmg/L总有机碳测定法标准操作规程4.6.4取样方式及取样频次检验项目取样方法取样频次性状执行工艺用水取样方法。总送水口、总回水口、贮罐每天取样，其他用水点在一个消毒周期内取样一次酸碱度硝酸盐亚硝酸盐氨

电导率易氧化物不挥发物重金属微生物限度总有机碳测定清洁后取样题目纯化水系统再验证方案编号******页数第5页/共6页各用水点取样周期及时刻散布表:取样部位取样周期及时间排布顺序第(周期第1天第2天第3天第4天第5天第6天第7天月日月日月日月日月日月日月日纯化水贮罐VVVVVVV总送水口VVVVVVV总回水口VVVVVVV批混室V冲浆室V包衣室V洗衣室V容器具清洗室V配制室V干燥室V一步制粒(I)V一步制粒(II)V湿法制粒室(I)V湿法制粒室(II)V溶胶室(I)V溶胶室（II）V软胶囊配制室V洁具室V4.7验证明施情形:题目纯化水系统再验证方案编号******页数第6页/共6页验证方案批准后，对要紧验证小组成员应进行培训，并做好人员培训记录，确保验证的顺利实施。在验证明施进程中如显现异样情形应组织小组成员进行讨论分析，并作出正确的判定，保证验证工作的实施。如验证进程如显现误差，应进行分析，得出结论方可进行验证。（附件9异样情形处置记录）在纯化水制备系统性能确认进程中，应严格依照系统标准操作程序、保护保养程序、取样程序、查验规程进行操作；按质量标准进行判定，当个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按以下程序处置：在不合格点从头取样，从头检测不合格项目或全项；必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确信不合格缘故；假设附属系统运行方面的缘故，需报验证小组，调整运行参数或对系统进行处置。验证明验终止，验证小组搜集各项验证实验结果，依照统计分析结果，确信纯化水微生物限度的警戒限、行动限，用于纯化水的工艺操纵。集体讨论，起草验证报告，作出评判和结论，会签。纯化水制备系统日常监测。持续3周（每7天为一个持续周期）的检测结果均在合格范围内，可做运行性能确认通过的评判。纯化水制备系统验证的结果评判及建议：搜集运行确认各项验证实验结果记录，依照验证、实验结果起草验证报告、标准操作程序、保护保养程序，报验证领导小组。验证领导小组对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认纯化水系统日常监测程序及验证周期。对验证结果的评审应包括：验证明施进程中对验证方案有无修改，修改缘故、依据和是不是通过批准。验证记录是不是完整。验证实验结果是不是符合标准要求，误差及对误差的说明是不是合理，是不是需要进一步补充实验。验证方案如有变更执行变更操纵流程，车间主管提出申请，质量治理部审核意见后报验证领导小组审批，见附表10，验证方案变更审批表。验证明施终止，验证小组搜集各项验证实验结果，集体讨论，依照统计分析结果，作出正确结论，填写验证结果审查表，见附表11，报验证领导小组审批，出具审批意见，并确信再验证周期。颁发验证合格证书。该验证打算实施时刻：2012年09月03日至2021年9月23日。附表1：运行前检查确认所需要的文件。序号文件名称文件编号有“J”无“义”1纯化水制备系统完好标准2纯化水制备系统使用标准操作规程3纯化水系统清洁标准操作规程4固体制剂车间纯化水检验标准操作规程5DDS-11A型（指针式）电导率仪使用标准操作规程6PHS-25型酸度计使用标准操作规程结论检查人： 日期：确认人： 日期：（续表）验证所需仪器仪表检查确认表:序号仪器仪表名称型号生产厂家校验有效期1电导率仪上海雷磁新泾仪器有限公司2pH计上海精密仪器仪表有限公司3总有机碳测定仪杭州泰林生物技术设备有限公司4直感压力表上海正宝压力表仪表厂5隔膜压力表进口

6直感压力表（2块）沈阳大成仪表有限公司7面板压力表（4块）进口8温度表进口9电导率监视仪（2个）石家庄科达仪器仪表有限公司10塑料管转子流量计浙江余姚自动仪表厂11流量计（4个）进口结论检查人： 日期：确认人： 日期：（续表）各设备完好情形检查表:序号设备名称设备产地及型号检查标准结果1二级反渗透制水系统整洁、完好、无泄漏2紫外线杀菌器整洁、完好3换热器整洁、完好4多介质精密过滤器整洁、完好、无泄漏5板式换热器整洁、完好6臭氧发生器整洁、完好结论检查人： 日期：确认人： 日期：（续表）贮水罐及电子液位计测试结果:测试项目设计容积电子液位计实测结果日期检查人确认人

指示是否准确2L月日月日月日附表2：对预处置段水压及流量、水温进行测试:水压〈，流量＜4t/h,水温4-25℃。时间水压MPa流量t/h水温℃结果检查人确认人日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分

日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分附表3：纯化水系统输送泵运行确认记录纯化水系统一级、一级输送泵运行确认记录检查项目要求检查结果润滑采用纯水本身润滑电压380V电流三相平衡，符合电气要求转动方向与标识方向一致声音无异常渗漏无渗漏及进气现象检查人复核人检查日期复核日期附表4：阳树脂柱运行情形：标准规定电导率＜150吃・cm-i-检测指标时间 -电导率(4s・cm-i)结果检查人确认人日时分日时分日时分附表5：一级反渗透膜运行情形：标准规定：电导率＜10肥・cm-i,流量＜h,进水压力维持一检测指标时间f电导率(As,cm-i)流量t/h压力MPa结果检查人确认人日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分

附表6：二级反渗透膜运行情形：标准规定：电导率（肥-cm-i，流量＜h,氯化物、酸碱度、硫酸盐、钙盐合格。检测指标时间、、、、标准规定电导率(As・cnti)流量t/h酸碱度氯化物硫酸盐钙盐检查人确认人日时分电导率:•cm-i流量控制在h氯化物、硫酸盐、钙盐、酸碱度合格日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分日时分

附录7、8：纯化水系统运行确认水质纯化水检查记录******集团******药业纯化水检验记录纯化水来源取样点编订依据纯化水检验标准操作规程规程取样日期检验日期报告日期检验依据《中国药典》2010年版及纯化水质量标准检验记录:【性状】：【检查】酸碱度：取各取样点纯化水各ml,加甲基红指示剂2滴，红色，另取各取样点纯化水各ml，加澳麝香草酚蓝指示剂5滴，红色。氨：取各点纯化水各 ml，加碱性碘化汞钾试液2ml， 显色。如显色，与氯化铵溶液,加无氨蒸馏水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml同法制成的对照液比较。硝酸盐：分别取各取样点纯化水，置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液与％二苯胺硫酸溶液，摇匀，缓缓加入硫酸5ml，摇匀，将试管于50℃水浴中放置15分钟，产生的蓝色与标准硝酸盐溶液，加无硝酸盐水，用同一方法处理后的颜色比较。亚硝酸盐：分别取各取样点纯化水 ml,加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1-100）1ml与盐酸萘乙二胺溶液（一100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液加无亚硝酸盐水用同一方法处理后的颜色比较。氨：取各点纯化水50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟，与氯化铵溶液（配制批号： ），加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，。易氧化物：分别取各取样点纯化水 ml，加稀硫酸10ml,煮沸后，加L高镒酸钾溶液，再煮沸10分钟后粉红色 。重金属：分别取各取样点纯化水ml，加水，蒸发至20ml，放冷，加醋酸盐缓冲液2ml，加水使成25ml,加硫代乙酰胺试液2ml,摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液加水同法制成的对照液比较。电导率：分别取各取样点纯化水，依法测定电导率为******集团******药业纯化水检验记录纯化水来源

******集团******药业纯化水检验记录纯化水来源

微生物限度：采用薄膜过滤法，分别取各取样点纯化水 ml,用滤膜进行抽滤后，取出滤膜，菌面朝上，分别贴于营养琼脂培养基和玫瑰红纳培养基平板上培养，观察结果为：培养基名称营养琼脂培养基玫瑰红纳培养基培养基名称营养琼脂培养基玫瑰红纳培养基培养温度30-35℃23-28℃培养温度30-35℃23-28℃碟1碟1碟2碟2菌落数菌落数菌落总数菌落总数结论