4-简要-乳腺癌新辅助化疗

乳腺癌新辅助化疗广西医科大学附属肿瘤医院世界乳腺癌新辅助化疗鼻组GabrielHortobagyi,MD（加布里埃尔.霍尔托巴吉博士

）ProfessorofMedicine

NellieB.ConnallyChairinBreastCancer

Chairman,DepartmentofBreastMedicalOncology

Director,MultidisciplinaryBreastCancerResearchProgram曾任国际乳腺疾病协会主席1976年开始供职于美国MDAnderson肿瘤中心，毕生从事乳腺癌化疗和内科治疗的研究。1997年Brinker国际临床研究奖1997外科协会奖章PeterFreyer奖章（冰岛）1999年获得Vermeille奖章纲要新辅助化疗的含义新辅助化疗的意义新辅助化疗的依据新辅助化疗的优点新辅助化疗的缺点新辅助化疗禁忌症新辅助化疗适应症新辅助化疗的实践新辅助化疗的展望新辅助化疗含义

（neo-chemotherapy）（

primarychemotherapy,inductionchemotherapypreoperativechemotherapy）未发现远处转移在局部治疗前进行的化疗（初始化疗或诱导化疗或术前化疗）新辅助化疗意义乳腺癌是一种全身性疾病手术和放疗均为局部治疗治疗失败的原因为肿瘤远处转移缩小病灶，争取手术，希望治愈。治疗失败的原因为肿瘤远处转移

手术后复发和转移传统的乳腺癌综合治疗将化疗推迟了1~4个月将致使肿瘤细胞倍增约5次，肿瘤负荷增加约2个对数值，产生突变的耐药细胞的危险性增加5%~95%。新辅助化疗依据

实验研究发现肿瘤≥2cm，腋窝淋巴结转移危险性>60%，远处转移危险性>50%；C3H乳腺癌模型中，原发灶切除24小时后，转移灶生长加速；肿瘤体积越大，耐药细胞数越多。新辅助化疗优点NCT可缩小肿瘤，增加保乳手术的机会；NCT可降低临床分期和/或病理分期；NCT可消灭或抑制微转移灶,防止或降低术后复发、转移,提高患者的生存率和生存时间；NCT可作为直接的抗癌药物体内药敏实验；NCT可防止耐药细胞株的形成；新辅助化疗缺点若NCT无效,由于手术治疗时间的推延,可使某些原本可经手术切除的肿瘤变为不能切除。可使肿瘤的真正病理分期变得模糊不清,而影响肿瘤的临床分期、治疗以及疗效的评价。戏剧般的临床反应可能会造成某些预后因素信息的丢失,如淋巴结状况与肿瘤大小,有可能导致治疗不当,如施行并不合适的保守治疗,或使某些不适合保守手术治疗的患者接受了保守手术治疗。新辅助化疗缺点NCT仅能使部分患者的长期OS和RFS或DFS延长。对LABC患者，NCT治疗降期后行保乳术后，随着术后时间的延长，局部复发率有可能增高。新辅助化疗禁忌症新辅助化疗适应症术前新辅助化疗方面

NCCN2007年在2006年上所做的修改

指南认为列为术后辅助治疗的方案同样可以用于术前新辅助治疗。在辅助治疗中对于HER2阳性的病人加上trastuzumab可以增加疗效。不少术前化疗方案正在研究中。术前的新辅助治疗慢慢成为热点!

说明：基本按照NCCN相对2.2006旧版的2007.1新版的SummaryoftheBreastCancerGuidelinesUpdates翻译而来新辅助化疗的实践新辅助化疗方案新辅助化疗疗程新辅助化疗具体应用新辅助化疗注意事项新辅助化疗方案新辅助化疗方案新辅助化疗方案新辅助化疗方案新辅助化疗注意事项新辅助化疗疗程4－6周期新辅助化疗具体应用乳腺癌单药疗效乳腺癌经典新辅助化疗方案乳腺癌常用新辅助化疗方案乳腺癌单药化疗有效率

First-Line

Second-Line环磷酰胺22-34%25%甲氨喋呤23-34%18%氟尿嘧啶10-26%10-22%阿霉素

40-50% 32-36%表阿霉素 52-68% ~28% 紫杉醇 29-63% 19-57%多西紫杉醇 47-65% 39-58% 卡培他滨 ~25% 20-27%吉西他滨 23-37% 13-41%去甲长春花碱 40-44% 17-36%曲妥珠单抗

15-44% 41-56%确定新辅助化疗方案的经典临床试验NSABPB-18

TAX301NSABP

B-27NSABPB-18

（蒽环类－阿霉素－新辅助化疗乳腺癌的随机研究

）1988年10月17日至1993年4月30日。1523例I－Ⅱ期（T1-3、N0-1、M0）乳腺癌患者。新辅助化疗方案AC

=阿霉素

60mg/m2,D1

、

环磷酰胺600mg/m2,D1NSABPB-18方案ACx4手术手术ACx4I~Ⅱ期BC

FisherB,etal.

Effectofpreoperativechemotherapyontheoutcomeofwomenwithoperablebreastcancer.JClinOncol,1998,16(8):2672-2685.

NSABPB-185年、9年随访结果5年随访的结果新辅助化疗组cCR36%，cPR44%，pCR26%。（1）两组的DFS和OS没有显著性差别。（2）cCR与cPR和cNR比DFS明显提高，但OS提高不显著。腋淋巴结阴性的比例（87%）显著高于术后化疗组。（3）pCR的患者中，DFS和OS与pINV、cPR和cNR相比都有显著的提高。9年随访的结果（1）cCR与cPR和cNR的患者，其总生存率、无疾病生存率和无复发生存率的差异都具有统计学意义（OS：P=0.005；DFS：P=0.0008；RFS：P=0.0002），（2）pCR的预后最好，NR最差。NSABPB-18

结论（1）临床I期和Ⅱ期的乳腺癌患者，术前化疗与术后化疗同样有效。（2）术前化疗能增加保乳手术的机会。（3）术前化疗达pCR的患者能显著提高DFS和OS。（4）肿瘤对术前化疗的反应可以用作预测患者预后的指标。TAX301方案

（紫杉类－泰素帝－新辅助化疗乳腺癌的随机研究

）

1988年10月17日至1993年4月30日。162例局部晚期（T3，T4或N2）乳腺癌患者

新辅助化疗方案CVAP=环磷酰胺1000mg/m2、阿霉素50mg/m2、

长春新碱1.5mg/m2、氢化可的松40mg×5天)TAT=多西紫杉醇100mg/m2

TAX301方案

TAT

x4局部晚期的乳腺癌患者

随机

化TAT

x4CVAPx4所有化疗无效的患者，接受4个周期的TAT化疗

CVAPx4

有效无效N=102

N=145

2003年

第26届圣安东尼奥乳腺癌大会HutcheonetalTAX30165个月随访结果在接受8周期化疗患者中，结果发现：TAT组与CVAP组临床有效率分别为94%、64%(p=0.001)，病理CR率分别为34％、16%(P＝0.04)。中位随访67月，TAT组与CVAP组的生存率分别为93%、78%(P＝0.04)，死亡病例数分别为4例、12例。TAX301---结论该研究第1次证明了加TAT新辅助化疗可显著提高病理CR率。证明了加TAT新辅助化疗可显著提高5年生存率！NSABPB-27

（蒽环类＋紫杉类－AC-TXT-新辅助化疗乳腺癌的随机研究

）

1995年~2000年，2411例可手术的乳腺癌患者纳入研究，研究将患者随机分为3组。

术前AC×4→手术(GroupI)术前AC×4→T×4→手术(GroupII),术前AC×4→手术→

术后T×4(GroupIII).

新辅助化疗方案TXT=多西紫杉醇100mg/m2AC

=阿霉素60mg/m2、

环磷酰胺600mg/m2NSABPB-27方案TXTx4ACx4手术BearHD,AndersonS

JClinOncol.2006May1;24(13):2019-27.Epub2006Apr

pCRGroupI12.8%;II26.1%;III14.3%各治疗组间OS（P=.53-.56）和DFS（P=.06）没有区别。GroupII较GroupI减少RFS。GroupII/III较GroupI显著减少局部复发，（P=.0014）

pCRvsNon-pCR:显著改善DFS和OS,P=.0001。无论那一个治疗组，pCR的DFS都显著优于Non-pCR,P<.00000001淋巴结状态可以预测DFS和OS，且与治疗后是否pCR无关。NSABPB-2768.5个月随访结果NSABPB-27

结论新辅助化疗获得pCR的患者，其DFS（HR为0.45，P<0.01）和OS（HR为0.33，P<0.001）明显延长。

新辅助化疗方案的选择应以获得更高的pCR为目标！

乳腺癌常用新辅助化疗方案确定原则国外常用新辅助化疗方案国内常用新辅助化疗方案乳腺癌常用新辅助化疗方案确定原则紫杉类优于蒽环类紫杉类和蒽环类序贯为优紫杉类和蒽环类周疗法优于3周疗法紫杉类和蒽环类剂量密集疗法为优紫杉类药物

在乳腺癌新辅助化疗中的作用对高危乳腺癌，特别是ER－且有淋巴结转移的病人，可考虑使用含紫杉醇的联合方案。依据BCIRG001初步试验结果，对腋窝淋巴结转移1～3枚的患者，DAC方案显著优于FAC方案。紫杉类疗效优于蒽环类

多西紫杉醇vs阿霉素方案多西紫杉醇阿霉素p治疗人数161165—剂量100mg/m275

g/m2—有效率47.8%33.3%0.008肿瘤无进展时间26周21周NS中位生存期15月14月NSChanS..The303StudyGroupJClinOncol.1999Aug;17(8):2341

C9344B28C9741BCIRG001N3170306020051491Medianfollow-up69months65months36months33monthsTaxanePaclitaxelPaclitaxelPaclitaxelDocetaxelComparisonACvs

AC-->Pevery3weeksACvs

AC-->Pevery3weeksAC-->PorA-->P-->C

every3weeks

vs

AC-->PorA-->P-->C

every2weeksDACvsFAC

every3weeksSuperiorArmAC-->PAC-->PAC-->PorA-->P-->Cevery2weeksDACDFSHazardRatio0.83

(P=.0098)0.83

(P=0.008)0.74

(P=.01)0.68

(P=.0002)DeathHazardRatio0.82

(P=.0098)NS0.69

(P=.013)0.76

(P=.049)A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;D,docetaxel;F,5-fluorouracil;P,paclitaxel;DFS,disease-freesurvival;NS,notsignificant.PvaluesbaseduponCoxmodel.紫杉类在乳腺癌辅助治疗中的地位紫杉类和蒽环类序贯为优紫杉类和蒽环类序贯应用有更高的病理缓解率（24%pCR和30%的淋巴结转阴）MintonSE,,etal:sequentialdoxorubicinanddocetaxel

BreastCancerResTreat,2001,69:300(abstr514).

紫杉类和蒽环类剂量密集方案为优紫杉醇与蒽环类药的剂量密集方案优于传统的3周方案。剂量密集疗法有较高的pCR率。UntchM,,etal:Dose-densesequentialepirubicin-paclitaxel

ProcAmSocClinOncol,2002,21:34a(abstr133)

紫杉类和蒽环类周疗法为优紫杉类和蒽环类周疗法优于3周疗法（pCR率28%比13.7%）GreenMC,etal:Weekly(wkly)paclitaxel(P)followedbyFAC.ProcAmSocClinOncol,2002,21:35a

国内常用新辅助化疗方案北京上海天津其他欧阳涛

北京大学临床肿瘤学院CEFci方案或CTFci方案

李金锋,欧阳涛,王天峰,解云涛,林本耀.局部进展期及较大乳腺癌的保乳治疗[J].中华外科杂志,2005,(15).

CEFci方案5-FU,200mg/m2,d1~d28（采用锁骨下静脉穿刺置管,便携式微型输注泵持续小剂量静滴给药）;CTX,500mg/m2,d1、d8;(静滴)EPI,50mgmg/m2,d1、d8,(静滴)28d为1周期化疗时间为1~8周期,平均3·7个周期。CTFci方案5-FU,200mg/m2,d1~d28（采用锁骨下静脉穿刺置管,便携式微型输注泵持续小剂量静滴给药）;CTX,500mg/m2,d1、d8;(静滴)THP,35mgmg/m2,d1、d8,(静滴)28d为1周期化疗时间为1~8周期,平均3·7个周期。沈坤炜、邵志敏、沈镇宙

复旦大学附属肿瘤医院NE方案陈灿铭,沈坤炜,.长春瑞滨和表阿霉素联合新辅助化疗方案治疗局部晚期乳腺癌的临床研究[J].中华外科杂志,2006,(11).

NE方案NVB,25mg/m2,d1、d8,（静脉推注）;EPI,60mg/m2,d1，(静脉推注)21d为1周期化疗时间为3周期乳腺癌治疗指南（2006）

天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤防治研究中心新辅助化疗,选用蒽环类（首选）和紫杉类方案，对蒽环类或紫杉类无效或不能手术的，可尝试诺维本＋铂类或诺维本＋希罗达等的方案。新辅助化疗治疗周期不少于3-4个周期。乳腺癌新辅助化疗小结目前“标准”新辅助化疗方案紫杉类药物+蒽环类为基础的方案（但约有30%的患者无效）蒽环类耐药乳腺癌新辅助化疗方案

X-RT方案

M.F.etal.Paperpresentedat:41thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2005,Orlando,Florida.Abstract698.

X-RT方案放疗200cGy/d×5w（totaldose50Gy），X850mg/m2bidorallyd1~14，q3wfor2cycles。入组24例患者，炎性乳腺癌占21%；2例排除，18例（75%）手术治疗，4例未能手术。肿块平均缩小33%，4例达到pCR（17%）

联合靶向治疗的新辅助化疗Her-2/neu

Her-2/neu（C-erbB2）是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。大约25～30%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的过度表达。Her-2过度表达的乳腺癌患者生存期短，并对某些化疗药物耐药。BrUOG研究

2003-2004年48例可手术或局部晚期乳腺癌入选L.M.Ries,,etal.Neoadjuvantq4weekcarboplatinandweeklypaclitaxel+trastuzumab:,ASCO2005

Abstract759

BrUOG研究方案新辅助化疗方案CbAUC＝6，28天1次，共4次，P80mg/m2每周1次，共用16次，若HER-2阳性，用T的同时配合C（第1周4mg/kg，以后每周2mg/kg）之后29例手术BrUOG研究初步结果29例完成新辅助化疗后行手术治疗13/29乳腺和腋前淋巴结达pCR（45%）

BrUOG研究初步结论初步的pCR数据证明尽管不含有蒽环类，仍有较好的有效性及耐受性。

乳腺癌新辅助化疗初步共识含紫杉类/蒽环类的化疗方案优于不含二者的方案，Her-2过度表达的曲妥珠单抗联合紫杉类有效，足量化疗（达到总剂量的85%以上）优于低剂量化疗，紫杉类与蒽环类的序贯化疗优于二者联合化疗，紫杉类与蒽环类周疗法优于3周疗法，紫杉类与蒽环类剂量密集化疗优于常规化疗，疗程以4-6个疗程为宜，方案的选择上，应以获得更高的pCR为目标，疗效的判定上，以生存率作为疗效判定的金标准。

新辅助化疗展望寻找标准的新辅助化疗方案寻找新辅助化疗效果的预测方法谢谢！附录资料:不需要的可以自行删除常见职业病简介

尘肺病一、尘肺病的概念和种类：生产过程中长期吸入生产性粉尘所引起的以肺组织纤维化为主的疾病称尘肺病。1.矽肺2.煤工尘肺3.石墨尘肺4.碳黑尘肺5.石棉肺6.滑石尘肺7.水泥尘肺8.云母尘肺9.陶工尘肺10.铝尘肺11.电焊工尘肺12.铸工尘肺13.根据《尘肺病诊断标准》和《尘肺病理诊断标准》可以诊断的其他尘肺病二、影响粉尘致病的因素1、粉尘的理化性质，无机粉尘中以游离二氧化硅致纤维化能力最强，游离二氧化硅含量超过10%的粉尘，称为矽尘，是矽肺的致病因素。2、粉尘的浓度和暴露时间。3、粉尘的分散度：即粉尘粒径的大小，粒径越小，分散度越高。4、粉尘的硬度5、粉尘的溶解度、荷电性和爆炸性。三、粉尘的致病机理粉尘的致病机理有脂质过氧化学说，钙离子通道学说，免疫学说等。但无论通过何种机理，都是以下过程空气中的粉尘→经呼吸道进入肺泡→肺泡中的吞噬细胞吞噬矽尘颗粒→尘粒通过不同机制对吞噬细胞发生毒作用→吞噬细胞分泌致纤维化因子→肺组织纤维化→吞噬细胞破裂→释放出矽尘颗粒→矽尘颗粒被另一吞噬细胞吞噬→继续发生毒作用四、尘肺病的临床表现1、症状和体征：早期有咳嗽、咳痰、胸闷气短、胸痛等表现，并进行性加重。但尘肺病人的临床表现与病变程度往往不一致。2、胸部X-线表现：肺间质纤维化的表现3、并发症：最常见的有肺结核、肺源性心脏病、气胸、肺部感染等。:五、尘肺病的诊断:应遵循职业病诊断原则1、有职业病诊断资质的医疗机构中，3名以上有诊断资质的医生集体诊断。2、本人提出职业病诊断申请（可以在户口所在地、工作单位所在地和常住地职业病诊断机构）。3、用人单位提供职业史证明材料、及以往职业卫生检测、健康监护等资料。4、依据国家职业病诊断标准和病人临床表现进行综合分析。汞中毒一、汞的理化特性和接触机会汞常温下呈液体，表面张力大易形成很小的汞珠，易挥发，质量大易沉积在车间空气的底部。遇碘形成碘化汞沉淀。常用与灯具、仪表灯行业。二、汞中毒的机理和临床表现1、中毒机理：空气中的汞通过呼吸道极易吸收进入体内，在体内主要分布于肝脏、中枢圣经系统。汞与细胞内蛋白质上的巯基结合，使含巯基的酶失去活性而发生中毒。2、汞中毒的临床表现：1）口腔炎2）震颤：舌、指尖、眼睑3）易兴奋征三、汞中毒的防治1、改革生产工艺、汞作业车间地面应光滑、并在车间内四周设沟槽、排风扇设在车间的下部、定期用碘对车间进行熏蒸。2、严格的健康监护措施3、治疗：二巯基丙磺酸钠或二巯基丁二酸钠铅中毒铅可通过消化道、呼吸道吸收