临床新药研究的设计与统计

临床新药研究的设计与统计

精选课件**临床研究的设计**

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(一)专业原则（统计前提）

1医学伦理学起步-发展-重视(一票/人否决），SOP

2研究基础研究者手册,文献资料,毒性,疗效,ADR

3目的明确方案合理,疗效提高,提前,ADR减少

4一致性检验统一检验，量表评分，同一SOP

5专业标准诊断标准,纳入标准(是),排除标准(否)，

退出标准,剔除标准,中止标准,疗效标准

中途退出(dropout,中辍，脱落)要统计

医师:依从差,转科,夹杂症,泄盲,重症不良反应

病人:疗效不佳.难以耐受.经济,失访,其他

剔除(误诊,误纳,一次药也未服，无记录)，无法统计

试验中止

出现严重ADR,无效，申办人中止,SFDA中止精选课件(二)统计原则

1重复

药品注册管理办法有重复例数的规定

1）例数应符合统计学要求(α=0.05β=0.2)

非劣性试验：N=12.365XP(1-P)/δ2(计数）

N=12.365X(S/δ）2

（计量）

等效性试验：N=17.127XP(1-P)/δ2(计数）

N=17.127X(S/δ）2

（计量）

2）同时不得少于规定的最低例数

例数应足以（90%概率）发现1%及0.1%的不良反应

每中心试验组例数符合统计学分析要求精选课件2对照

1)对照组的选择

同类,同型,同用法,理由,咨询

同时,同地,同条件,注意可比性

安慰剂为对照有利于更好的判定药效,减少心理干扰

可用情况：（1）无公认的干预；（2）只造成暂时影响；（3）有公认干预，但影响结果，而安慰剂不造成严重的影响。

被选的典型药,曾和安慰剂对照，改变剂型者以原剂型为对照，说明选择理由，确切疗效，同批号，需检验

2)比例

II期临床:

多为1:1对照

III期临床:可用2:1或3:1,不用开放组

IV期临床:一般不用对照.

精选课件3)对照设计类型

常用多中心,随机,双盲,平行设计

(1)平行设计

同步进行,分层分段情况及理由

开放设计(无对照设计)IV期可不设对照

II,III期不用开放组,2:1.3:1也比开放组好

如不设对照应说明理由

(2)交叉设计

AOB,BOA,应说明清洗期长短及依据

AOB组--处理A结果A清洗期处理B结果B

BOA组--处理B结果B清洗期处理A结果A

(3)析因设计

2X2析因设计：O，A，B，A+B精选课件(5)配对设计

用于同一病人自身两处用药

因不能作安全性评价,故少用

(6)对应设计

按病种对应,说明对应条件理由

可增加可比性,仍作两组分析,不用配对分析

(7)阶段设计(成组序贯试验)

研究分阶段进行,进行期中统计分析

如:100对→100对→120对，分三阶段进行

应按统计原则制定计划,不可中途改变

确定无效可终止研究

确定有效,仍应完成安全性评价的最低例数

(8)可变剂量设计

将可变剂量作为整体方案

如:初始量一片,如无效,第二周起,用二片精选课件(9)加药设计与有效药联用分析药效及ADR

A组---试验药+某有效药---结果1

B组---对照药+某有效药---结果2

(10)撤药设计区分治标性,还是治本性

A组---试验药,结果1---安慰剂,结果1c

B组---对照药,结果2---安慰剂,结果2c

(11)分支交叉设计A组B组

新药100人安慰剂100人

新药安慰剂新药安慰剂

20人80人80人20人

200人中用新药者180人占90%,

完全用安慰剂者20人占10%，可作补偿处理

精选课件

3随机

随机是使干扰因素受到随机安排，可重复

1)分层分段均衡随机

主要因素分层均衡.次要因素分段随机

以主要因素(医院,病种)进行分层,不宜过多

以入院顺序每4-10人进行分段,可减少

季节,气温,湿度,病原攻击力变动引起的干扰

2)对应均衡随机

按病种一一对应,随机分配到各组.

适用于抗癌辅助药,病种多且影响疗效者精选课件4盲法

1)设盲工作由申办者在统计学家指导下进行

2)盲态检查色,香,味,形,包装,五人查不出

剂型不同用双模拟法或胶囊技术

检验，随机编码.病人按码用药

3)解盲（非盲设计说明不设盲的理由）

一级(代码)解盲编码→AB,进行统计分析

二级(全部)解盲AB→药名,进行临床总结

4)分装

三袋法:标签上不写药名或A,B

大袋(药盒)只有编号及姓名,内装药物.

中袋(递补信封)有二个递补号,不致破盲

疗程过长者,不用中袋,可增20%病例,应做完

小袋(应急信封)有实际药名及抢救汇报措施精选课件国家食品药品监督管理局药物临床研究批件：XXXXX

XXXX临床研究用药药物编号：108适应症：各种疼痛性关节炎。用法与用量：均匀涂沫于疼痛部位，每次1~2个黄豆粒大小的用量；每日3次。规格：20g/支贮存：遮光，密封，在阴凉处保存。注意事项：1、请用于完整皮肤，不可用于皮肤破损部。2、勿与眼睛及粘膜接触。3、仅供外用，切勿入口。精选课件

**临床试验的一般安排**

(一)临床研究前统计人员参与全过程.

1研究者手册，临床研究方案（GCP新要求）

2病例记录表(CRF)流程表,填写说明,逐日登表,

AE表,知情同意书,负责人确认签名表,

打钩，少写，可统计，剔除者及退出者也保留

3统计计划书数据管理,统计方法,设盲及盲表

4统计分析样表总表,各中心分表

5随机分组表设盲,盲态检查,分装药盒

(二)临床研究按序号收纳病人,逐日观测记录

(三)临床研究后CRF第二联的收集

1数据管理双重录入,核对,书面问询表,锁定

2一级解盲统计人员提交统计分析表

3二级解盲临床人员提交临床总结及分总结cells(800-R0+i,140)精选课件**临床研究的统计方法**

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(一)统计方法的选用

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统计方法种类甚多,也在不断发展

宜采用经典的统计方法

因数据特点而采用较特殊的方法应说明理由

并列出文献来源.

统计方法的计算并不复杂,但应注意选用得当

统计方法用选错误时,使用任何优秀软件

也难以得到正确的统计结果.

注意软件的合法性精选课件1基本方法

t检验,卡方检验,方差分析

CMH检验(Ridit检验,秩和检验,等级检验)

2常用方法

1)计量资料

方差不齐Cohran-Cox法,Satterthwaite法

时序资料多种方法，协方差分析,AUC,

t2检验

正态检验

Shapiro-WilkW法,D法

期中检查重复显著性检验

多中心研究一致性检验,方差分析,中心间差异

2)计数资料

多中心研究

多中心CMH检验,卡值检验

3)等级资料多中心CMH检验精选课件

(二）计数数据卡方法应注意的问题

常用卡方2×2检验（四格表法）

使用前应注意：

1)%的数据并非一定是计数数据(归档数据)

用药前后变化率,每例一个数据,是计量数据

2)总例数<30例时

Yates连续性校正卡方检验

3)四格表某格例数<5例时

Fisher确切概率检验

4)基线效应问题变化率，变化值,分值增减率

变化等级(降1，2...数）,

5)变化情况问题四种情况:正正,正异,异异,异正

复常率,转阴率=异正/(异正+异异)

转异率,反跳率=正异/(正正+正异)精选课件分值增减率

例:药前50,药后25,最高分80,最低分10

老法

变化率=(药前-药后)/药后*100%

=(50-25)/50*100%=50%

新法减分率=(药前-药后)/(药前-最低分)*100%

=(50-25)/(50-10)*100%=62.5%

增分率=(药前-药后)/(最高分-药前)*100%

4)偏态数据最好用数据转换(对数或倒数)

也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)

5)时间资料如有偏态,按上述偏态数据处理

6)时序性资料用各时段变化率作两组t检验

加有效时间窗(EW)或峰值,峰时

加曲线下面积法(AUC)或协方差精选课件阴转率分析之例

错误表(甲表)A组B组

正异正异

用药前20804060

用药后30705050

错误结论:用药后,异常者均减少10%,10例,两组差不多

正确表(乙表)正正正异异正异异合计阴转(转正)率

A组1010206010020/8025.0%

B组2020303010030/6050.0%

A组后正后异合计B组后正后异合计

前正101020前正202040

前异206080前异303060

合计3070

100

合计5050

100

A组不如B组,甲表错在只看外框,未看内涵精选课件（三）计量数据t检验的注意事项

1)离群数据

按专业决定取舍.并非一定舍去

2)方差不齐

用校正的t值法(t’值法)

3)不定值数据用非参(秩和,序值,W-M-W法)

4)偏态数据

最好用数据转换(对数或倒数)

也可用非参(秩和,序值,W-M-W法)

5)时间资料

如有偏态,按上述偏态数据处理

6)时序性资料

用各时段变化率作两组t检验

加有效时间窗(EW)或峰值,峰时

加曲线下面积法(AUC)或协方差精选课件

(1)离群值处理之例

正规用Grubbs法.简法用2.5×SD

如70717275757676787917.

M±2.5×SD=68.9±2.5×16.5

=[22.7→115.1]

17在M±2.5×SD之外,可舍.

注意77787878787878787971.

M±2.5×SD=77.3±2.5×2.26

=[71.6→83.0]

71在M±2.5×SD之外,从专业看不舍精选课件

(2)方差不齐之例

正规用方差齐性检验,

简法按(n1≥10,n2≥10)表

两SD相差一倍以上肯定方差不齐.用t’检验.

如A组78.2±4.8B组66.7±2.1

4.8与2.1差一倍以上,肯定方差不齐

(3)不定值之例

如>80u,<16sec,>4h等,无法算均数

用非参数统计法秩和检验,序值法,W-M-W法.

或作数据转换.X=1/Xo,X=log(Xo)

注意:原值最小不得为0精选课件

(4)偏态检查之例

正规用D检验或W检验

简法根据卡方检验原理,设n为每组例数

当均数两侧例数之差(D)大于2×

n时

D>2×

n.肯定偏态.不宜用t检验,改用非参数统计

n=60例时,

如D>16,肯定偏态（2×

60=15.5=16）

故一侧≥39例时,则D=39-21=18,肯定偏态

n=100例时,如D>20,肯定偏态(2×100=20)

故一侧≥61例时,则D=61-39=22,肯定偏态精选课件

(5)时序性资料之例

有疗前及疗后的对应数据.用变化值或变化率

进行组间t检验.不用前后配对,不用实测值.

组n疗前疗后疗后疗后

别实测值变化值变化率%

甲2585±1981±16-4.0±6.9-5.6±6.5

乙2573±2875±212.0±9.11.9±8.9

t值1.77(-)

1.14(-)2.63(+)

3.40(*)

说明三者不同,变化率较好,也较合理精选课件

(四)等级资料

1等级划分以4级较为合适

痊愈/临控,显效,进步,无效.

完全缓解,部分缓解,稳定,无效恶化

总有效率=（痊愈/临控+显效）/总观察数

显效,有效,无效总有效率=(有效+显效)/总??

2资料类型双向无序、单向有序、双向有序卡方

3分析方法

简单等级计分常有偏态,应注意

如:00000001120.4±0.7

等级资料应作等级序值法或Ridit法，CMH法精选课件

(五)等效性分析

1计量资料的等效性分析

以己知有效药为对照应采用等效性检验

双向单侧t检验,与显著性检验性质不同,有”等效标准”

一般用参比组均数的10%-20%,或SD的20%-50%,或按专业

如血压用3mmHg,胆固醇用20mg/dl,WBC用500/mm3等

设规定新药药效向下应高于参比药的90%(RL)且P<0.05

向上应低于参比药的110%(RH)且P<0.05

公式为tL=(T-RL)/Se

tH=(RH-T)/Se

判断:tL,,tH均>t(单侧,0.05)为等效性合格,

任一侧t

<t(单侧,0.05)为等效性不合格.

注意,不合格并非等于两组差异有显著意义tH精选课件计量资料的等效性分析之例

新药组70例：药效均数为28标准差为3

参比组70例：药效均数为30标准差为4

等效标准加减10%RL=30*90%=27RH=30*110%=33

S12+S2242+32

Se=------=------=√0.3571=0.6

√n√70

代人公式

tL=(T-RL)/Se=(28-27)/0.6=1.667,>1.653,P<0.05

tH=(RH-T)/Se=(33-28)/0.6=8.333,>1.653,P<0.05

判断:tL,,tH均>t(单侧,0.05)(1.653),等效性合格

精选课件

2计数资料的等效性分析

双向单侧U检验,临床有效率等效标准可取±10%,

新药有效率向下应高于标准药有效率减10%,

向上应低于标准药有效率加10%

公式为

共同有效率Pc=(X1+X2)/(n1+n2)

共同标准误Se=√Pc(1-Pc)(1/n1+1/n2)

低方向

UL=(T-RL)/Se

高方向UH=(RH-T)/Se

判断:UL,,UH均>1.645,为等效性合格(P<0.05)

任一侧<1.645,为等效性不合格(P>0.05)精选课件计数资料的等效性分析之例

新药100例有效72例,T=72%对照100例有效70例,R=70%

等效标准:加减10%(0.1)等效低限(RL)=60%

等效高限(RH)=80%

计算出：

Pc=(72+70)/(100+100)=71%

Se=√71*(100-71)*(1/100+1/100)=6.42%

UL=(72-60)/6.42=1.87>1.645,低方向合格

UH=(80-72)/6.42=1.25<1.645,高方向不合格

结论:高方向UL<U(0.05,单),等效性检验不合格

注意:本例卡方法检验P>0.05,但等效性并不合格。

精选课件

(六)非劣性分析与优效性分析

假设检验

等效性分析(双向单侧)

T在R±δ范围内

非劣性分析(单向单侧)T>R-δ

优效性分析(单向单侧)T-R>Δ（安慰剂）

T-R>D-δ

例数:优效安慰剂<非劣性<等效<优效(阳)Δ>δ

等效与非劣δ越小,例数要求越多；优效相反

Δ阳性药与安慰剂疗效之差（正值,且有临床意义）,疗效之差越大例数要求越少精选课件(七)合格病例分析及意向性分析

1合格病例分析(PerProtocol,PP)

对完成治疗方案,且依从性好的病例分析

分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计

分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计

2意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)

对意愿用药者的分析更接近于上市实际情况

包括合格病例及己接受治疗又退出的病例

退出病例的最后一次数据转接为最终数据

不包括剔除的病例(误纳,误诊,一次药也未服者)

应在表题后注明该表是PP还是ITT

精选课件**临床统计人员的任务**

临床统计人员应参加临床研究的全过程

研究前,提出例数估算.设计方案.设盲分组等意见

计划确定后,写出统计分析计划书,经认同定初稿

进行编制表册,设盲编号,分装药袋等前期工作

资料完整后,进行总数据分析,修改确认统计计划

一级解盲后,进行总体及各中心的统计分析,提交

统计报告书及统计结论,供临床研究总结之用精选课件

(一)统计分析计划书

1数据管理数据录入，录入疑问表，

数据缺失值的处理

2数据集全分析集(ITT)，符合方案集（PP）,

安全集

3疗效评价指标综合指标，主要指标，

次要指标，影响疗效因素分析

4分析内容病例分布，可比性，依从性，

有效性及作用特点，影响因素，安全性

5统计方法描述性，推断性

6统计软件公认性,合法性,版本,登记号

7统计报告表格：也可仅提供表题目录精选课件

(二)统计分析报告书

I

病例分配情况分析

1各中心病例分布表

报告各中心的A组与B组的

计划病例数.纳入病例数.

可评价病例数.剔除病例数.

退出病例数.退出率.

2退出原因分析表

根据退出原因,分类报告两组的退出病例数

及各中心的所占比例

精选课件

II可比性分析

报告两组的显著性检验及确切P值,确定可比性

1人口学特征性别,年龄,体重,身高,职业等.

2治疗前影响疗效因素既往病史，用药治疗史，

初治或复治，门诊或住院嗜酒,嗜烟

3生命体征分析表

体温,血压,脉率,呼吸等.

4实验室和仪器检查肝肾功，ECG

5疾病情况分析表病种,病型,病期,病程,病情等

中医征候：舌象,脉象,虚实,中医征候等

III依从性分析

按时按量服药；未用他药。依从例数及依从率.精选课件IV有效性分析（PP，ITT）

1.综合疗效分析表(全局性指标）

四级评定

痊愈(临控),显效,进步,无效.

完全缓解,部分缓解,稳定,无效恶化

前两级合并进行有效率统计分析

同时用等级序值法,Ridit法,进行分析

多中心研究作CMH检验,报告各中心数据

2.主要检测指标分析表

定量指标:血糖或血压的下降率或下降值

按某定值计算的有效率,复常率

起效时间,持续时间,疗程缩短情况

两组均数,标准差.中位数.最小值,最大值.

多中心的数据,进行方差分析及F检验,P值.精选课件

3.病原体阴转率的分析

所有受检者无论阴阳均应计算

同一病人可能有多