HER-2阳性晚期乳腺癌争议与共识

HER2阳性晚期乳腺癌

争议与共识王晓稼2016.03.05P-HER-2016.02-008ValidUntil2018.02本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。曲妥珠单抗出现改变

HER2阳性晚期乳腺癌自然病程Dawoods,etal.JCLINONCOL.2010;28(1):92-98目录HER2阳性MBC一线治疗策略HR+,HER2+MBC治疗策略脑转移治疗策略晚期乳腺癌HER2状态再检测HER2阳性晚期乳腺癌

一线治疗策略1.ABC3共识所有HER2阳性乳腺癌(除禁忌症之外)应在一线治疗时应用抗HER2药物.(LoE:1A)MBC选择1线抗HER2方案时(既往曲妥珠单抗辅助治疗结束>1年或未经过曲妥珠单抗治疗)曲妥珠单抗联合化疗的PFS与OS均优于拉帕替尼联合化疗.(LoE:1A)MA.31:曲妥珠单抗+紫杉烷vs拉帕替尼+紫杉烷一线治疗HER2+MBCN=652辅助曲妥珠单抗+/-紫杉烷类治疗完成>=1年1:1n=326n=326拉帕替尼紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)疾病进展Gelmonetal.JCO2015;1574-1583曲妥珠单抗紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)疾病进展主要研究终点:PFS研究设计:非劣效研究;非劣效界值=1.25MA.31研究结果一线紫杉类联合拉帕替尼PFS劣于紫杉类联合曲妥珠单抗PFSOSGelmonetal.JCO2015;1574-1583HER2阳性HR阳性晚期乳腺癌靶向治疗策略3.HER2+，HR+晚期乳腺癌靶向联合内分泌与单纯内分泌治疗相比PFS延长，尚没有证据证实OS有统计学差异。目前无靶向联合内分泌vs靶向联合化疗数据Q1：靶向治疗联合化疗？联合内分泌治疗？Q2：如何理解高选择人群？HER2阳性晚期乳腺癌脑转移

治疗策略4.OverexpressionoramplificationofHER2/neuisassociatedwithhighriskofbrainmetastasisPresentedByMichelleMeliskoat2015ASCOAnnualMeeting2014ASCOHER2阳性脑转移推荐：局部治疗SRS：立体定向放疗；WBRT：全脑放疗；FSRT：分次立体定向放疗RamakrishnaN,etal.JClinOncol.2014Jul1;32(19):2100-8.预后好坏转移灶数预后差预后好1个2-4个5个WBRTWBRT、BSC、姑息治疗是否有颅内症状有无有无切除+术后RTSRS/手术+/-WBRT有症状大病灶：切除+术后RT其他小病灶：SRSSRS+/-WBRT曲妥珠单抗时代：

脑转移转归获得改善ParkYH,etal.BrJCancer2009;100:894–900.中位TTBM：15.0个月vs.10.0个月P=0.035TTBM：至脑转移时间；TTD=至死亡时间77例HER2阳性CNS转移乳腺癌患者的脑转移转归中位TTD：14.9个月vs.4.0个月P=0.000501.00.80.60.40.20.01224324260721.00.80.60.40.20.00.0612182430364248曲妥珠单抗时代(n=42)曲妥珠单抗之前的时代(n=35)曲妥珠单抗时代(n=42)曲妥珠单抗之前的时代(n=35)自转移起时间(月)自脑转移起时间(月)TTBM,%TTD,%拉帕替尼单药对脑转移控制较局限目前拉帕替尼用于脑转移治疗研究的ORR<10%且未达主要研究终点。拉帕替尼用于脑转移的地位，Lin及其同事的2个II期临床研究1,2已报道，拉帕替尼对已接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗药物治疗和颅脑放疗的脑转移患者的ORR分别为2.6%和6%。LinNU,etal.JClinOncol.2008Apr20;26(12):1993-9.LinNU,etal.ClinCancerRes.2009Feb15;15(4):1452-939例接受过曲妥珠单抗CNS转移患者（其中37例放疗后进展）237例接受过曲妥珠单抗CNS转移患者HER2阳性脑转移局部治疗是脑转移的主要治疗手段。ABC3：

如果颅外转移病变稳定时。没有必要改变全身治疗方案，可用原方案维持。

Q：出现脑转移，抗HER2治疗选择曲妥珠单抗还是拉帕替尼？II期随机对照临床研究LUX-Breast3HER2+脑转移患者接受过曲妥珠单抗或拉帕替尼或两者A组阿法替尼B组阿法替尼+长春瑞滨C组研究者选择主要研究终点：12周的患者获益（无CNS或非CNS疾病进展，无肿瘤相关神经系统症状恶化，无皮质类固醇剂量增加）A组12人（30%），B组13人（34.2%），C组18人（41.9%）达到主要研究终点LancetOncol2015PublishedOnlineNovember16,2015LUX-Breast3研究结果阿法替尼治疗脑转移较研究者选择方案并无获益,且因不良反应耐受性不佳.LancetOncol2015PublishedOnlineNovember16,2015晚期乳腺癌Her2状态再检测5.

原发灶/转移灶分子标志物转化转移灶原发灶阴性阳性ER

阴性85(30.69)8(2.89)

阳性21(7.58)163(58.84)PR

阴性89(32.72)17(6.25)

阳性25(9.19)141(51.84)HER2

阴性72(27.69)85(32.69)

阳性25(9.62)22(8.46)CSCO晚期乳腺癌调研项目，CSCO2012回顾性pairedstudy：HER2不一致率达21.5%，其中15.4%为HER2(-)

HER2(+)原发灶与转移灶HER2不一致

可能原因疾病进展过程中的克隆选择肿瘤异质性检测技术上的偏差结果判读上的偏差现有证据3篇综述和meta分析，7项研究来佐证ER/PR/HER2状态变化阳转阴ER：（5.7%~9.5%）PR：（17%~24%）阴转阳ER：（3%~8.8%）PR：（6.9%~7.3%）HER2状态改变：5.5%有观察研究显示阳转阴可能预示着更差的预后（意大利单中心研究）无一篇文献说明根据状态变化改变系统治疗方案后的预后差异JClinOncol.2015Aug20;33(24):2695-704.CAP指导意见当原发灶和继发灶的检测结果不一致时，如果临床具体情况（允许）并（符合）患者个人治疗目的，专家共识意见倾向于根据转移性癌灶的ER、PR和HER-2状态来决定治疗。证据类型：有原发灶与转移灶癌标发生变化的证据，但缺乏讨论癌标发生变化系统治疗的选择对疗效影响的证据.证据质量：不充分；推荐强度：中等JClinOncol.2015Aug20;33(24):2695-704.Q1：如遇到HER2状态由阳转阴后，那之前所进行的抗HER2治疗是否停止呢？Q2：对于原发肿瘤已经是HER2+的患者，是否还有对转移灶活检的必要呢？中国专家晚期乳腺癌诊疗共识当原发灶和转移灶检测结果不一致时，只要有一次和/或一个病灶HR和/或HER-2阳性，即可依据这一阳性病灶选择内分泌治疗和/或抗HER-2治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）中国专家晚期乳腺癌诊疗共识中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）总结曲妥珠单抗为基础的方案是HER2阳性MBC优选方案。对于高选择人群,可以考虑曲妥珠单抗联合内分泌治疗。晚期乳腺癌HER2状态再检测是必要的。只要有一次或一个病灶检测阳性即可按照阳性进行靶向治疗。Thanks!附录资料：不需要的可以自行删除呼吸机治疗常见病症及通气参数初设患者的分类呼吸力学及气体交换正常严重气流阻塞慢性呼吸功能衰竭急性加重急性缺氧性呼吸功能衰竭肺或胸廓限制性疾病呼吸力学及气体交换正常的患者中驱驱动力的缺乏-药物过量、脑干结构损伤神经肌肉疾病-高位颈髓损伤、急性转发性脊髓炎、重症肌无力休克治疗中的辅助疗法过度通气-颅脑损伤后ICP升高的治疗严重气流梗阻临床反映：内源性PEEP过高-肺泡过度膨胀-胸腔内压过高回心血量减少休克降低内源性的方法-延长呼气时间增加吸气流量降低呼吸频率外源性PEEP？

例：增加流量不能显著延长呼气时间TEVTRRFlowTE0.515603.500.5151203.750.514603.80降低分钟通气量对减少病人内源性PEEP的重要作用！严重气流梗阻通过应用外源性PEEP来对抗内源性PEEP-存在患者触发时-外源性PEEP应不超过内源性的85%严重气流梗阻叹息=？并不需要-气道压力上限≥15%减速气流=？不推荐使用-呼吸机工作“更佳”峰值压力-患者病情可能“更差”内源性PEEP积极的胸部物理治疗（CPT）-清除黏液栓-保持气道通畅慢性呼吸功能衰竭急性加重患者插管时-低灌注（心动过速、低血压）？常见-暂时中断机械通气并进行扩容慢性呼吸功能衰竭急性加重患者通气的目的-使患者和呼吸肌肉得到36~72小时的长时间休息-适当的低通气慢性呼吸功能衰竭急性加重患者PEEP的调节-FiO2≤60%时保持SaO2＞90%的最小PEEP-静态P-V曲线的低位转折点以上2cmh2o急性缺氧性呼吸功能衰竭的患者参数设置：-定容通气时的潮气量：9ml/kg-压力支持通气的压力：19cmH2o-呼吸末正压：≤5cmH2o肺或胸扩限制性疾病的患者肺部疾患-晚期肺纤维化-晚期ARDS腹部疾患-大量腹水其他胸廓异常-脊柱后凸畸形肺或胸扩限制性疾病的患者减少死腔通气的方法-降低分钟通气量-纠正低血容量患者的处理呼吸机的参数初设模式FiO2PEEPVTRRFLOW正常A/C50%≤58~12/kg10≤60哮喘A/C50%05~7/kg10~18≤60ACRFA/C50%≤55~7/kg24≤60AHRFA/C100%≤155~7/kg24≤60限制性A/C50%≤55~7/kg20≤60呼吸机常见报警的处理气道高压报警手法通气困难呼吸机故障吸痰管伸入＞25cm