医学遗传学绪论(2015年-03)

01医学遗传学绪论

introductiontomedicalGenetics

吴雨虹沈阳医学院细胞与遗传学教研室第一页，共75页。医学遗传学绪论前言医学遗传学的基本概念遗传病概述医学遗传学的发展史及现状学习医学遗传学的意义第二页，共75页。前言

人的健康与疾病涉及到“环境与遗传”第三页，共75页。由环境因素直接导致的疾病传染性疾病（如禽流感、SARS）、外伤等第四页，共75页。由遗传因素直接导致的疾病并指Down综合征假肥大性肌营养不良第五页，共75页。由遗传因素直接导致的疾病假肥大性肌营养不良第六页，共75页。由环境因素和遗传因素交互作用导致的疾病多基因遗传病:哮喘高血压消化性溃疡脊柱裂第七页，共75页。一般而言，遗传因素参与引起的疾病称为遗传病（geneticdisease）以遗传病作为研究对象的学科称为医学遗传学（medicalgenetics）第八页，共75页。医学遗传学的基本概念人类遗传学（humangenetics）第九页，共75页。人类遗传学（humangenetics）

人类遗传学主要从人种和人类发展史的角度来研究人的遗传性状，例如人体形态的测量以及人种的特征，同时广泛地研究形态结构、生理功能上的变异，例如毛发的颜色、耳的形状等。在临床上，这些变异并不干扰或破坏正常的生命活动，其临床意义不大。第十页，共75页。第十一页，共75页。医学遗传学（medicalgenetics）

是用人类遗传学的理论和方法来研究这些“遗传病”从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。

第十二页，共75页。临床遗传学（clinicalgenetics）遗传病的诊断——症状、体征和实验室诊断第十三页，共75页。WhatisMedicalGenetics?diagnosis第十四页，共75页。spinalmuscularatrophy,SMATypeITypeIITypeIII第十五页，共75页。SMASMNGene:(5q11.2-13.3)SMN1:90﹪functionSMN2:10﹪function,1CopiesofSMN1

onOneChromosome5withaDeletion(Carrier)1CopyofSMN1onEachChromosome5(NotaCarrier)1CopiesofSMN1

onOneChromosome5withaConversion(Carrier)第十六页，共75页。TypeITypeIIITypeIIHomozygousdeletionSMN1deletion/conversionSMN1conversion第十七页，共75页。SMA--DHPLCNormalPatient

Carrier第十八页，共75页。第十九页，共75页。临床遗传学（clinicalgenetics）

遗传病预防PKU患者PKU专用食品第二十页，共75页。临床遗传学（clinicalgenetics）

遗传病治疗:药物治疗手术治疗基因治疗第二十一页，共75页。遗传病一、什么是遗传病？遗传病GeneticDisease：是指遗传物质发生突变所引起的疾病，称为遗传病。特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。

第二十二页，共75页。二、遗传病的特点

（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性第二十三页，共75页。遗传病的特点

（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性第二十四页，共75页。第二十五页，共75页。遗传病的特点

（一）遗传病的传播方式

（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性第二十六页，共75页。第二十七页，共75页。遗传病的特点

（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布

（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性第二十八页，共75页。白化病第二十九页，共75页。遗传病的特点

（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性

（四）遗传病的家族性（五）遗传病的传染性第三十页，共75页。第三十一页，共75页。第三十二页，共75页。遗传病的特点（一）遗传病的传播方式（二）遗传病的数量分布（三）遗传病的先天性（四）遗传病的家族性

（五）遗传病的传染性第三十三页，共75页。人类朊蛋白疾病（humanpriondiseases）遗传性、传染性疾病如疯牛病、克－雅综合征等第三十四页，共75页。三、人类遗传病的分类

（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病第三十五页，共75页。人类遗传病的分类

（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病第三十六页，共75页。单基因病是疾病的发生是由“单”基因的突变所致。又包括AD、AR、XD、XR单基因病不多见，但由于其遗传性，危害很大第三十七页，共75页。遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病

（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病第三十八页，共75页。

多基因病是有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，如先天性畸形及若干人类常见病（高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年痴呆、癫痫、精神分裂症、类风湿关节炎、智能发育障碍等）。环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。

第三十九页，共75页。遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病

（三）染色体病（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病第四十页，共75页。染色体病是染色体结构或数目异常引起的一类疾病。从本质上说，这类疾病涉及一个或多个基因结构或数量的变化，因此其对个体的危害往往大于单基因病和多基因病，其中最常见的染色体异常为Down综合征。第四十一页，共75页。遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病

（四）体细胞遗传病（五）线粒体遗传病第四十二页，共75页。单基因病、多基因病和染色体病的遗传异常发生在人体所有细胞包括生殖细胞（精子和卵子）的DNA中，并能传递给下一代，而体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorder）只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。这类疾病包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在经典的遗传病中，并不包括这一类疾病。第四十三页，共75页。遗传病人类遗传病的分类（一）单基因病（二）多基因病（三）染色体病（四）体细胞遗传病

（五）线粒体遗传病第四十四页，共75页。线粒体是细胞内的一个重要细胞器，是除细胞核之外唯一含有DNA的细胞器，具有自己的蛋白质翻译系统和遗传密码。线粒体遗传病就是由线粒体DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遗传性视神经病等。第四十五页，共75页。医学遗传学的发展史与现状医学遗传学的发展史走进基因组医学时代第四十六页，共75页。医学遗传学的发展史1865年Mendel发表豌豆杂交实验结果----1900年总结成Mendel定律1876年Flemming第一次描述染色体1901年Garrod对尿黑酸尿病研究的基础上提出遗传性酶病的概念1908年Hardy和Weinberg提出Hardy-Weinberg定律1924年Bornstein阐明ABO血型受一对复等位基因控制1949年Pauling研究镰状细胞贫血的分子机理--------Hbs从而提出分子病的概念1956年Ingram正式证实Hbsβ链第六位氨基酸由GAG→GTG第四十七页，共75页。Continued20世纪20—40年代，证明了DNA是遗传物质20世纪50年代以前，由于技术限制认为人体细胞染色体数为2n=481952年徐道觉、蒋有兴建立低渗法制片，证实人体细胞染色体数2n=461953年Watson&Crick提出DNA的双螺旋模型，使人们认识了遗传物质的化学本质1959年Lejeune先天愚型的遗传机理为多了一条21号染色体第四十八页，共75页。Continued1959年JacobKlinefelter综合症的性染色体组成为XXY1980年KanywRFLP产前诊断1985年KarymullisPCR1990年HGP（humangenomeproject）启动2001年人类基因组草图完成2003年人类基因组测序工作基本完成第四十九页，共75页。走进基因组医学时代

人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难题的”钥匙”。人类基因组计划的完成是生物学研究的重大里程碑。更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度和着眼点。将遗传学和临床医学结合，将人类基因组成果转化应用到临床实践中去------走进基因组医学时代。第五十页，共75页。历史回顾几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大步。最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是“基因”的概念。大约50年后的1913年，定位第一个人类基因。1953年发现了DNA的双螺旋结构；1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。第五十一页，共75页。又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。第五十二页，共75页。第五十三页，共75页。

人类基因组计划就是确定人类的全部基因,使我们能够解读人类基因组。然而,我们对于基因在疾病的发生、发展中的作用及其与环境因素的关系等问题知之甚少。解读人类基因组可以在基因水平上对疾病的诊断、治疗和预防采取措施，是一种对人类生命内在因素的干预，因此，这将是医学史上的又一次革命。第五十四页，共75页。该计划首先由国际人类基因组测序协作组（IHGSC）组织实施。随后Celera公司也要独立完成该计划。IHGSC是由美国（54%）、英国（33%）、日本（7%）、法国（2.8%）、德国（2.2%）、中国（1%）6个国家20个研究所的科学家组成的开放性国际协作组织，全球2800余名科学家参加了IHGSC的工作。我国科学家参加了这项计划，完成了3p末端的测序工作，31.4cM，30万bp，占人类基因组的1%。第五十五页，共75页。1990年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英国《nature》杂志和2001年2月16日出版的美国《science》杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。第五十六页，共75页。第五十七页，共75页。旨在破译人类基因组遗传密码

人类基因组学的研究，将破译DNA序列中蕴藏的全部信息，揭示人体生理和病理过程的分子基础，并逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质，为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。理论上讲人类可活？岁，至少？岁。第五十八页，共75页。由美国国立人类基因组研究所（NHGR1）和能源部（DOE）领导的IHGSC宣布，人类基因组测序工作已圆满完成，其发表在2004年10月21日Ｎature（2004，431：931）上,报告对2001年2月发表的初步分析报告进行了补充。人类基因组计划（HGP）自1990年启动至2003年结束，历时共13年。第五十九页，共75页。最新分析报告:基因组序列共包含28．5亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99％以上的常染色质基因组序列；准确率为99．999％，误差小于1/10万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1个bp／10万个bp，比最初制订的目标精确了10倍。而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量，仅为2万～2．5万个，而非原先估计的3万～3．5万个。第六十页，共75页。医学遗传学的重要意义OMIMstatisticofFeb282014Autosomal:20,906

X-Linked:1,206Y-Linked:59Mitochondrial:65Total:22,236

第六十一页，共75页。Continued由此可见遗传病已不占少数，加之环境污染日益严重，突变率增加，很多新致病基因的产生，所以遗传病对人类健康的威胁日益严重目前严重危害人们健康的常见病证明与遗传因素有关人群患病率：0.36%患单基因病；4.7%患多基因病；1%患染色体病；人群中有5.37%的人患某种遗传病。第六十二页，共75页。Continued控制人口数量，提高人口质量是医学遗传学的长远目标。目前人群中每个人都带有5-6个隐性有害的致病基因为遗传负荷对人群的发展是不利的。所以发展医学遗传学，提高普及遗传学各项技术，查清病因，早期诊断（产前诊断），对因治疗（基因治疗）将为医学界提供一个有效的治疗措施第六十三页，共75页。在过去几十年中，遗传医学的发展对医学的进步是显而易见的。因为有了医学遗传，大家才逐渐重视遗传学对医学的关系，关注遗传对健康的影响。虽然近二十年来医学遗传学发展很快，但其影响力还不足以改变主流医学。医学遗传学只能使医学进步，而基因组医学将可能成为改变主流医学的革命。第六十四页，共75页。癌症研究

有很大进展，直肠癌在美国有90％治愈率，即五年生存率，而这个数字在十年前是60％。现在美国多数癌症平均5年生存率为50％，癌症不再是一个不治之症。英国开始建立癌基因组。癌基因组的两个目标：第六十五页，共75页。1）将所有与癌症有关的染色体不规则断裂都搜集起来，用计算机分析找出规律来。现代生物医学研究一定要通过计算机从整体上来研究，而不是传统地针对单个基因单个蛋白。2）通过流行病学研究将与癌症相关的所有SNP和基因型找出来。在癌基因组的基础上，科学家预期癌症的问题可能在十至十五年间基本解决。第六十六页，共75页。基因组医学的未来

在5－10年内，常规的基因诊断将能够预测个体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险；在5－10年内，对肿瘤特征的基因诊断将能够对许多癌症作早期诊断；在10－20年内，安全的基因治疗将成为对某些遗传病的有效治疗手段；第六十七页，共75页。在10－20年内，安全的基因疫苗将成为对某些癌症的有效治疗手段；在10－20年内，针对特定病原生物基因组的基因疫苗将会普遍用于预防；在10－20年内，针对个体基因型的特异、高效、低毒性的基因药物将会广泛使用；第六十八页，共75页。在50年内，人类许多疾病发生、发展的分子机理将会阐明，并能够在疾病症状出现前或早期在基因水平上得以诊断和治疗；在50年内，与许多复杂性疾病发生、发展相关的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。到2050年，一个较全面、完整的以基因组为基础的医疗实践和卫生保健体系将有可能在各个国家成为标准和规范应用。第六十九页，共75页。纵观医学发展史，近代医学的突破性进展几乎都得益于相关学科的革命性研究成果。今天，生物学大家庭中医学的近邻——生命科学在基因组学方面已经获得重大进展，把这凝聚人类智慧的圣水播撒在医学的土地上，必将生发出绚丽的生命之花。我们已经迎来了生命－医学的新时代。二十一世纪是以人类基因组为基础的生命科学和临床医学革命。第七十页，共