恶性黑色素瘤生物治疗进展

恶性黑色素瘤生物治疗进展第1页/共34页恶性黑色素瘤黑色素细胞的恶性肿瘤。在美国，每年约有69,000例新发病例。在中国，发病率为1/10,000,000，每年新诊断患者约20,000例。近年来，发病率迅速增长。具有高死亡风险的皮肤癌。第2页/共34页目前恶黑的治疗方法根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。

多种治疗方法可选用：外科手术化学治疗

放射治疗免疫治疗第3页/共34页免疫治疗应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天然免疫力。免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应用。对于大多数IV期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。

第4页/共34页目前应用的免疫治疗方法细胞因子:IL-2和

IFNalfa-2b—

最常用。

分子靶向治疗

—发展迅速。过继性细胞治疗和疫苗

—正在研究中。第5页/共34页IL-2大剂量IL-2(HDIL-2):1998年FDA批准应用于恶性黑色素瘤。ORR–12-21%。毒副作用大–发热,寒战,低血压等。第6页/共34页Interferonalfa-2b已被

FDA批准。用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。第7页/共34页高剂量IFN-alfa-2b（HDI）E1684287HDIvs对照1984-1990E1690642HDIvsLDIvs对照1991-1995E1694880GM2疫苗(GMK)vsHDI1996-1999E16971420HDI(1week)vs对照1998-2014

ECOG/Intergroup

III期随机试验HDI:较对照组和GMK组RFS和OS延长。E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。

(HR=0.84；95%CI=0.77-0.92；P=.0001)第8页/共34页生物化疗生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。第9页/共34页生物化疗Vs化疗Oncology(WillistonPark).2009,23(6):488–496.

第10页/共34页Meta分析:生物化疗是否优于化疗?Meta分析：包括2621名患者的18个临床试验。IvesNJ,etal.JClinOncol,25:5426-5434,2007.

生物化疗可提高PRR,但OS无获益。部分反应率

(PRR)总生存期

(OS)第11页/共34页ASCO主题2009:恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。2010:靶向药物显示出了生存优势。第12页/共34页最新进展分子靶向治疗B-Raf抑制剂–索拉非尼,PLX4032c-Kit靶向治疗–伊马替尼血管生成抑制剂–贝伐单抗抗CTLA-4抗体–Ipilimumab,TremelimumabBcl-2反义核苷酸–Oblimersen

过继性细胞治疗疫苗第13页/共34页索拉非尼IntJOncol.2009Jun;34(6):1481-9.联合化疗药物达卡巴嗪/替莫唑胺Ⅱ期卡铂/紫杉醇Ⅲ期（E2603）OSⅢ期PFS

一线

二线第14页/共34页索拉非尼+达卡巴嗪安慰剂+达卡巴嗪中位PFS21.1w11.7wHR,0.665P=0.068中位TTP21.1w11.7wHR,0.619P=0.039OS45.651.3HR,1.002P=0.927Ⅱ期:索拉非尼+达卡巴嗪Vs达卡巴嗪索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延长OS无优势。第15页/共34页JClinOncol.2009Jun10;27(17):2823-30Ⅲ期:索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗第16页/共34页Ⅲ期一线治疗(E2603)A组卡铂AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.安慰剂2tabletsp.o.,bidQ3weeks×10cyclesB组卡铂AUC=6i.v.紫杉醇225mg/m2i.v.索拉非尼400mgp.o.,bidQ3weeks×10cycles紫杉醇+卡铂±索拉非尼N=823

C/P/SC/POS11.1m11.3m中位PFS4.9m4.1mRR18%16%P>0.05forallcomparisonsJClinOncol.28:15s,2010(suppl;abstr8511).第17页/共34页PLX4032PLX4032Ⅰ期临床试验:V600EBRAF突变为治疗靶点。

PLX4032显示了对于V600EBRAF突变的肿瘤具有抗瘤活性。9例达到部分缓解

肝脏、肺脏以及骨转移灶消退许多患者症状缓解表明V600EBRAF是一个有效的治疗靶点。ASCO,2009,abstract#9000第18页/共34页甲磺酸伊马替尼的Ⅱ期试验21%的肿瘤存在KIT的突变或扩增。ASCO,2009,abstract#9001第19页/共34页Ⅱ期:替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗中位随访时间:14.1个月。12个月内的疾病稳定率(CR,PR,SD):52%。RR:16.1%.中位反应时间:5个月。PFS:4.2个月。OS:9.3个月。BRAF野生型患者反应率和OS显著提高。毒副作用较小。ASCO,2010,abstract#8521第20页/共34页白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和IV期无法切除的患者ASCO,2009,abstract#9061

初步的结果表明:–白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延长PFS和OS具有优势。–安全性好。–由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一步的评价。第21页/共34页Ⅱ期:贝伐单抗与高剂量IFN联合PR:61例治疗212周SD:5例(>24周)(30–122周)PD:14例(12–20周)中位PFS:4.9个月OS:18.4个月ASCO,2010,abstract#8520临床反应率:24%。疾病长期稳定的达到20%。第22页/共34页抗CTLA-4抗体Ipilimumab

Tremelimumab第23页/共34页Ipilimumab剂量摸索试验：ipilimumab治疗不可手术的Ⅲ/Ⅳ期患者。CR+PR(%)P=0.0015JClinOncol2008,26(15s):abstract9025第24页/共34页IpilimumabASCO,2009,abstract9038Ipilumumab+DTICVsDTIC试验已经结束，结果有望在年内公布。第25页/共34页Ⅲ期:ipilimumab,gp100肽疫苗

(MDX010-20)Ipilimumabvsgp100Ipilimumab+gp100vsgp100Ipilimumab+gp100vsipilimumab结果:与单用gp100肽疫苗相比,Ipilimumab±gp100肽疫苗可延长复治患者的OS。NEnglJMed,July29,2010Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV期恶黑治疗的药物。第26页/共34页Ⅱ期:Tremelimumab+HDIFNN=36(IV期,2例有中枢神经系统转移病史,大多数患者曾接受过其他治疗)。SD:12例(36%)PFS(6个月):53%

中位PFS:6.4个月OS一年:57.8%

中位OS:15.9个月ASCO,2010,abstract#8524与治疗效果相关的预后指标：

–基线CRP<2.5ULN–发生自身免疫性病症第27页/共34页过继性细胞治疗Naturereviewscancer,8,299-308,2008第28页/共34页T细胞治疗1988200220062008使用自体TIL治疗转移性恶黑采用淋巴细胞清除性预处理提高TIL在转移性恶黑中的治疗效果使用MART-1特异性识别TCR基因修饰的正常自体淋巴细胞治疗分选、扩增特异性针对NY-ESO-1的自体CD4+T细胞克隆用于恶黑治疗HunderNN,NEnglJMedRosenberg,NEnglJMedScience,2006:126Science,2002:298第29页/共34页CurrOpinImmunol.2009:233第30页/共34页疫苗设计全细胞蛋白/肽DNA传统佐剂细胞因子DC负性调控分子的阻断

抗原

+佐剂

=疫苗MART-1gp100tyrosinase-relatedprotein1gangliosidesGM-CSFIncom