深部真菌感染与抗真菌治疗课件

深部真菌感染与抗真菌治疗,教授,主任0501281

深部真菌感染与抗真菌治疗

浅部真菌感染深部真菌感染1、在医院感染中近年发病率2、耐药真菌感染已经出现3、发生真菌感染的危险因素正在增加如免疫抑制剂、皮质激素、广谱抗菌药物的应用。0501282吴安华

表1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）病原体类别病原体分布1998年1999年2000年2001年合计革兰阳性菌157（33.48）142（33.90）181（37.05）105（27.49）585（32.30）革兰阴性菌251（53.52）241（57.88）252（51.49）218（57.07）962（54.75）厌氧菌35（1.19）6（1.23）1（0.26）15（0.85）真菌50（10.66）28（6.71）50（10.24）58（15.18）186（10.59）其他病原体81009（0.51）合计4694174893821757吴安华,等.医院内菌血症发病率与病原体分布.中华医学杂志,2003;83(5):395-3980501283吴安华深部真菌病的定义除表皮、毛发、甲床真菌感染以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和黏膜的真菌感染。0501285吴安华深部真菌病的病原学致病性真菌：多为地区性流行，如组织胞桨菌、球孢子菌、类球孢子菌、着色真菌、皮炎芽生菌、足分支菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌：医院感染、免疫功能低下感染，毒力较低。念、隐、曲、毛、放、奴卡菌等。0501286吴安华各种念珠菌感染所占的比例0501287吴安华中性粒细胞减少的病人（化/放疗）器官移植受体（使用抗排斥药物）大型手术后或严重创伤病人（ICU)

低体重新生儿念珠菌感染的高危人群0501289吴安华深部真菌病的诱因艾滋病中性粒细胞减少或缺乏器官移植（包括骨髓移植）消耗性疾病（如糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤、肝硬化等，大面积烧伤）广谱抗生素糖皮质激素，细胞毒药物，免疫抑制剂、放疗各种留置导管与侵入性操作05012810吴安华深部真菌病的发病机制致病性真菌：吸入、皮损、叮咬条件致病性真菌正常菌群的组成部分，如口咽部、肠道、泌尿生殖道、皮肤等。同时广泛分布于自然界（土壤、水、植物、空气中）。正常情况不致病。免疫功能低下或缺陷时致病，内源性感染与外源性感染。05012811吴安华深部真菌感染的诊断加强对真菌感染的认识提高警惕仔细分析认真检查涂片检查真菌培养病理检查X线检查05012813吴安华曲霉菌感染念珠菌感染毛霉菌感染新型隐球菌感染马尔非尼青霉菌感染组织胞浆菌感染05012814吴安华细胞壁合成多氧霉素尼可霉素PapulacandinsEchinocandins麦角固醇合成唑类药物Allylamines/ThiocarbamatesMorpholines细胞核分裂GriseofulvinBenomyl蛋白质合成BlasticidinSinefungin细胞膜功能多烯类:两性霉素B,制霉菌素代谢抑制剂a-DifluoromethylornithineCispentacin核酸的功能喷他脒核酸合成5-氟胞嘧啶甲氧苄啶Sulfomethoxazole抗真菌药物FromM.A.Boogaerts

05012815吴安华抗真菌药物—作用机制一、破坏真菌细胞膜2、损害膜脂质结构及其功能麦角类固醇是真菌细胞特有的脂质，胆类固醇是哺乳动物细胞膜内固有的成分。AMB能作用于二者，造成抗真菌作用与不良反应。3、对真菌细胞膜的机械性损伤05012817吴安华抗真菌药物—作用机制二、破坏真菌细胞壁1、对甘露聚糖与甘露聚糖-蛋白质复合体（真菌胞壁中、外层）的作用BMY-288642、对几丁质的影响胞壁主要支架几丁质合成酶1、2多氧霉素D、尼克霉素Z、X。3、对葡聚糖合成的抑制睫状真菌素（LY-121019）05012818吴安华抗真菌药物—作用机制三、干扰真菌核酸的合成与功能1、5-FC—胞嘧啶脱氨酶—5-FU—5-FdUMP—dUMP—置换DNA上之dTMP,阻止真菌DNA合成。2、5-FdUMP—dUDP替代RNA上的三磷酸尿苷，DNA转录错误，形成错误的mRNA，影响蛋白质的合成。05012819吴安华抗真菌药物—作用机制其他机制环已吡咯酮乙醇—干扰真菌对大分子物质的摄取和储存。不明机制碘化钾05012821吴安华抗深部真菌药物分类分类上市时间化学名商品名使用多烯类1958二性霉素BfungizongIV/ORAL1995二性霉素B脂质复合体abelcetIV

1996二性霉素BcholesterylsulfateamphtecIV1997二性霉素B脂质体amBsomeIV嘧啶类1972

氟胞嘧啶ancobanORAL吡咯类

1981酮康唑nizoralORAL1990氟康唑diflucanIV/ORAL1992伊曲康唑sporanoxIV/ORAL05012822吴安华白念 热带念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隐球菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

PCZ

RCZ

CF

MF

AFFromM.A.Boogaerts

05012823吴安华

两性霉素B—药代动力学

口服吸收少且不稳定CSF中浓度低（2%-4%血浓度）蛋白结合率91%-95%消除半减期2小时经肾缓排，2%-5%原药肾排，7天排出给药量之40%，停药后至少排泄7周。硷性尿中排泄增加。透析不易出去。05012825吴安华两性霉素B—临床应用治疗深部真菌病的首选药。1、新型隐球菌脑膜炎，0.3-0.5mg/kg/d+5-FC（100-120mg/kg/d），2-3个月（必要时延长至6个月），减少复发。2、念珠菌病皮肤、口腔、阴道黏膜（局部用药）；肺部、泌尿道、血液感染（全身用药）小剂量0.2-0.4mg/kg,4周，心内膜炎需配合手术切除病变。05012826吴安华两性霉素B---投药法鞘内给药首次0.05-0.1mg，逐渐增加至0.5mg，最大量不超过1.0mg，每周给药2-3次，总量15mg左右。可与氢化可的松或地塞米松同时使用，并用脑脊液反复稀释，边注射边稀释。05012829吴安华两性霉素B---投药法使用时注意，先用注射用水溶解，再用5%葡萄糖溶液稀释，不可用生理盐水，避光滴注，每次滴注时间在6h以上，滴注浓度不能超过10mg/100ml，葡萄糖液pH需在4.2以上。鞘内注射溶液浓度不超过25mg/100ml，并用脑脊液反复稀释。慎用皮下导管（Omayareservor)脑室内给药。05012830吴安华两性霉素B---投药法雾化吸入以蒸馏水配成0.01%--0.02%溶液，bid/tid5-10ml。

膀胱或皮肤用药0.2%-0.3%溶液.持续膀胱冲洗每日以5mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml速度，5-10天。05012831吴安华两性霉素B—不良反应1、滴注过程中或滴注后发生寒战、高热、严重头痛、恶心、呕吐，甚至可出现BP下降。2、肾损害尿中出现RBC、WBC、PRO、TUBE，血Bcr、BUN升高，肾小管酸中毒。3、低钾血症，大量排出钾离子。4、正常RBC贫血，血小板减少。05012832吴安华两性霉素B—不良反应5、肝毒性6、滴注过快时，心室颤动或心室停搏。7、血栓性静脉炎8、神经系统毒性鞘内注射—严重头疼、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿不出。10、过敏性休克、皮疹等变态反应。05012833吴安华两性霉素B—注意事项相互作用与氟胞嘧啶协调作用增加洋地黄毒性（排钾）与氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药合用增加肾毒性。密切观察不良反应。减少不良反应药物。05012834吴安华两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合体（amphotericinBlipidcomplex)两性霉素B脂质体（liposomeamphotericinB）两性霉素B

胆固醇复合体（amphotericinBcholesterylsulfate）05012835吴安华FDA批准

两性霉素B脂质体治疗指征深部真菌病，原发性侵入性曲菌病。1、抗真菌治疗中肾功能损害（Bcr大于2.5mg/ml）2、严重或持续性输注反应，用药物不能控制者。3、用普通两性霉素B500mg以上治疗，感染仍进展05012836吴安华两性霉素B脂质体治疗中存在问题1、三种脂质体哪一种最好？2、何时开始用两性霉素B脂质体治疗？3、最佳开始治疗剂量？4、不同剂量之间的差异？5、药物经济学？05012837吴安华氟胞嘧啶（fluorocytosine）抗真菌谱隐球菌、念珠菌属、球拟酵母菌；对着色真菌、少数曲菌有一定效果。抑菌剂，高浓度有杀菌作用。易产生耐药性。孕妇慎用，骨髓抑制，肾损害。可进入脑脊液。可透析。100-150mg/kg,分2-3次静脉或口服。联合用药。05012838吴安华吡咯类抗真菌药（azoles）咪唑组imidazoles酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑三唑组trizoles氟康唑、伊曲康唑广谱抗真菌作用，直接损害真菌细胞膜。05012839吴安华吡咯类抗真菌药存在问题1、药物相互作用多。减低三唑类血清浓度，导致预期外的毒性。2、耐药性，尤其是念珠菌对氟康唑的耐药性。特别是非白色念珠菌。05012840吴安华吡咯类抗真菌药—氟康唑曲菌多耐药。体内活性高于体内活性。口服生物利用度高，蛋白结合率低，组织浓度高，可进入脑脊液。原药经肾小球滤过排泄，半减期长27-37小时。可透析除去。05012841吴安华吡咯类抗真菌药—氟康唑口服与静脉用药剂量相同1、口咽部及食道念珠菌感染，200mg一次，再100mg维持，疗程至少2-3周。2、深部念珠菌病，首剂400mg,以后200mg维持，疗程至少4周。肾功能轻度损害，可用全量；中度损害，减半使用；重度损害，用1/4量。05012842吴安华氟康唑、伊曲康唑、酮康唑比较

氟康唑、伊曲康唑、酮康唑口服生物利用度大于80大于7075峰浓度10.20.2-0.41.5-3.1达峰时间（小时）2-45-41.5-3.1蛋白结合率（%）11大于9999CSF浓度（%）大于70小于1小于10消除半减期（小时）22-3524-427-10尿中活性药物（%）80小于12-405012843吴安华念珠菌对常见抗真菌药物的敏感性氟康唑伊曲康唑氟胞嘧啶AMB白色念珠菌SSSS热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌SDD-RSDD-RSS-I克柔念珠菌RSDD-RI-RS-I葡萄牙念珠菌SSSS-R

S-DD表示剂量依赖型敏感05012844吴安华伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点斯皮仁诺的药物相互作用H2受体抑制剂，肝代谢药物的相互作用斯皮仁诺的药物不良反应斯皮仁诺的组织、脓液、支气管分泌物浓度较血浓度高，CSF浓度，唾液浓度，眼浓度，尿浓度05012845吴安华皮肤粘膜念珠菌病的治疗

在皮肤粘膜感染的治疗中吡咯类抗真菌药物居支配地位。IDSA指南中讨论了这些情况下的合理用药策略，以及应考虑到长时间用药耐药性产生的问题。05012846吴安华深部（侵袭性）念珠菌病的治疗一般来说，两性霉素B和吡咯类药物都具有治疗作用。治疗上选择对某些非白色念珠菌属（如克柔念珠菌）有较强大活性而较少毒性的两性霉素B，以及易于给药的抗真菌药物。氟胞嘧啶对许多白色念珠菌菌株有效但不常用。05012847吴安华深部念珠菌病的预防在病人中如果某种疾病导致念珠菌感染危险性明显上升的话，可以采取预防性策略。长时间中性粒细胞减少的治疗的病人（如某些骨髓移植受者）或接受实体器官移植者（如某些肝脏移植受者），有明显的深部念珠菌病的危险而成为预防的理由。05012848吴安华念珠菌感染和治疗的流行病学关系

白色念珠菌是口咽部和皮肤念珠菌病最常见的病原菌。非白色念珠菌属正逐步成为深部念珠菌病和鞘膜念珠菌病的病原菌。这是严重威胁生命的深部念珠菌病人的特殊难题。尽管念珠菌的药物敏感性可预示使用正确的抗真菌药物。例如，白色念珠菌通常对大多数药物敏感。艾滋病病人的口咽部念珠菌病反复发作。05012849吴安华近年来，耐吡咯类药物菌株现在已有报道，在严重典型的深部念珠菌成人患者中也有个别报道。因此，对念珠菌病患者的治疗，吡咯类药物的敏感性试验日渐重要。大多数念珠菌AMB仍具敏感性，尽管最近有资料显示光滑念珠菌和克鲁斯氏念珠菌可能需要最大剂量的两性霉素B05012850吴安华三个口服吡咯类药物，酮康唑、伊曲康唑、氟康唑（三唑类）已成为某些抗真菌治疗时二性霉素B的替代药。吡咯类药物的相对广谱（念珠菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球胞子菌病、副球孢子菌病、曲菌）、使用方便、毒性相对较低均为优点。在口服吡咯类药物时，氟康唑具有最理想的药代动力学特征，包括高生物利用度、高水溶性、低蛋白结合率，在组织和体液（包括CSF）中分布容积广、半衰期长等优点。此外氟康唑与伊曲康唑较酮康唑更有效、更耐受。05012851吴安华针对念珠菌感染，两性霉素B脱氧胆酸盐仍然是标准药物。

两性霉素B脂质体对难治、不能耐受两性霉素B治疗或有高度危险不能耐受的病人（如继发性肾功能不全或长期使用其他肾毒性药物引起的高危肾毒性（如顺铂、氨基葡萄糖或环胞素）。这些药物的允许范围为5mg/kg/d（ABLC），3-6mg/kg/d（ABCD）和3-5mg/kg/d（两性霉素B脂质体）。这些复合物治疗严重念珠菌感染的最佳剂量不清楚。这些药物大体上是等效的，3-5mg/kg/d的剂量适合大多数严重念珠菌感染的治疗。05012852吴安华念珠菌菌血症和急性血行播散型念珠菌病目的解除菌血症的症状和体征，清除杀灭血液中和其他任何在临床上显示血源性播散的病灶及血源播散的隐性病灶。治疗选择静脉内两性霉素B，静脉或口服的氟康唑。可联合使用氟胞嘧啶治疗更为严重的感染。如果可能的话，尽量去除血管内导管，尤其在非中性粒细胞减少症病人。05012853吴安华念珠菌菌血症

与急性血液播散念珠菌病1、两性霉素B，ivgott。2、氟康唑ivororal。3、严重者可联合使用氟胞嘧啶。4、可能情况下去除静脉导管，特别在非WBC减少病人。5、目标—消除症状体征，清除菌血症与可能的播散灶，治疗眼的血性播散。6、注意、尽可能清除静脉导管，密切相关的是05012854吴安华价值没有适当的治疗，念珠菌菌血症可并发眼内炎、心内膜炎和其他形式的播散型念珠菌病。考虑到临床上的潜在危险性，针对大多数可能的菌株和对不同药物的敏感性进行经验治疗。作用、副作用和成本有效的治疗可能挽救生命。两性霉素B引起的肾毒性可能使危重病人的治疗复杂化。05012855吴安华主要推荐如果可能的话，最初非药物处理包括尽可能拔除所有的中央静脉导管，特别是对非中性粒细胞减少症的病人。在中性粒细胞减少症病人中，尸体解剖证实肠道作为播散型念珠菌菌血症具有一定的作用。但对一个刚发生霉菌菌血症的病人来说，很难确定肠道与血管导管作为菌血症来源的作用。药物治疗的选择基于病人的临床症状和医生对菌种的了解和/或感染菌株的抗真菌敏感性。对近来未接受吡咯类药物治疗的稳定的病人，大多数专家的初始治疗为氟康唑≥6mg/kg/d（如76kg的病人每天使用400mg）。05012856吴安华对临床上不稳定且菌种不明的感染病人，用氟康唑治疗是成功的，但一些作者选择两性霉素B≤0.7mg/kg/d。血行播散型念珠菌病新生儿常用两性霉素B治疗，因为它的低毒性和缺乏其他药物的应用经验。白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌可用两性霉素B0.6mg/kg/d或氟康唑6mg/kg/d治疗。05012857吴安华因为光滑念珠菌常常对吡咯类和两性霉素B的敏感性降低,最佳经验治疗仍有分歧。尽管一些病人用氟康唑6mg/kg/d治疗成功,但大多数作者推荐用两性霉素B≥0.7mg/kg/d作为初始治疗。氟康唑12mg/kg/d（70kg病人每天用800mg）也可能是合适的，尤其是对危重程度低一些的病人。如果感染菌株是已知的或可能是克柔念珠菌，已有的资料表明两性霉素B允许用量为1.0mg/kg/d。许多但不是所有葡萄牙念珠菌株对两性霉素B耐药，因此，对这些菌株可选择氟康唑6mg/kg/d进行治疗。05012858吴安华对发热型非中性粒细胞减少症病人疑有播散型念珠菌病的经验治疗目的尽早治疗隐性念珠菌感染。治疗选择静脉内两性霉素B，或静脉或口服氟康唑结果退热，预防显性念珠菌血液感染的发展和血行播散型念珠菌并发症。05012859吴安华中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真菌经验治疗目的尽早治疗隐性真菌感染治疗选择经验治疗应包括酵母菌和霉菌感染。至今，两性霉素B是唯一有效的广谱药物。伊曲康唑具有广谱抗真菌作用，可作为替换使用，但尚无进一步的资料，需进一步观察，如果使用伊曲康唑，应该采用静脉剂型的初始疗法。伊曲康唑口服剂型的生物活性目前不肯定。因为氟康唑治疗常不合适，因以往使用和它的抗菌谱窄。05012860吴安华泌尿系念珠菌病目的根除泌尿系实质感染相关的体征和症状，对这些病例的治疗可降低上行或血行感染的危险。治疗选择氟康唑（口服或静脉），两性霉素B（静脉），或氟胞嘧啶（口服）。两性霉素B膀胱冲洗不能有效治疗膀胱水平以上部位的感染。结果尿中真菌的清除05012861吴安华主要推荐无症状的念珠菌尿症几乎不需要治疗。然而，念珠菌菌尿症可能是血行播散型念珠菌病唯一的微生物证据。有症状的病人，中性粒细胞减少的、低出生体重的、异体肾脏移植病人的和有泌尿系操作史的病人必须进行治疗。不推荐短程治疗。7-14天疗法更可能有效。05012862吴安华治疗采用氟康唑200mg/d×7-14天，而两性霉素B的治疗剂量变化较大（0.3-1.0mg/kg/d×1-7天）。出现肾脏损害时，口服氟胞嘧啶25mg/kg/qid可能对根除念珠菌尿症有效，尤其是对非白色念珠菌属引起的泌尿系感染病人。05012863吴安华念珠菌肺炎目的根除感染和预防肺储量的损失。治疗选择静脉内两性霉素B或氟康唑。结果清除局部感染和全身任何部位的感染病灶。依据观察报告和病例队列研究证实念珠菌肺炎与恶性疾病患者的高死亡率有关。尚无任何特殊治疗的确切资料。05012864吴安华胆囊、胰腺和腹膜念珠菌感染目的清除念珠菌感染和预防念珠菌感染复发。治疗选择静脉内两性霉素B，口服或静脉用氟康唑。结果（通过局部症状和体征的消失和培养阴性来判断）念珠菌感染的清除。依据胰腺和胆管念珠菌感染的治疗，有病例报告和小样本研究，已有两性霉素B或氟康唑都治疗成功的报道。05012865吴安华主要推荐

胆管疾病应通过引流的机械恢复联合两性霉素B或氟康唑进行治疗，两种药物均可达到治疗胆汁浓度，不需要局部给药，导管相关性腹膜炎采用拔除导管和全身性使用两性霉素B或氟康唑进行治疗。05012866吴安华生殖器念珠菌病目的迅速而完全解除外阴阴道炎症状和体征，预防复发。治疗选择局部用药包括吡咯类（依据危险程度，所有药物用1－7天，克霉唑（非处方药），咪康唑（非处方药），制霉菌素100000u,每天一次×7－14天，口服吡咯类药（酮康唑500mgbid×5天（美国未批准）；伊曲康唑200mgbid×1天或200mgqd×3天（美国未批准）；氟康唑150mg单剂量用，硼酸（一粒胶囊含600mg，阴道上药，qd×14天）也有效。0501