研究生-临床试验设计

临床试验clinicaltrial临床试验是指在人体（患者或健康志愿者）中进行的试验药物或治疗方法的系统性研究，通过比较试验组和对照组的结果，证实或揭示试验药物或治疗方法的作用，不良反应等的前瞻性研究。临床试验的特点以人为实验对象-humanbeing对干预措施进行前瞻性的追踪研究-intervention；prospective；follow-up对试验结果影响因素多，可能致偏倚-confounder；bias试验病例需要一定时间的积累TianjinMedicalUniversity第一页，共28页。新药临床试验科学性、严谨性、规范性、安全性《中华人民共和国药品管理法》《新药审批办法》《药品临床试验管理规范》《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》临床试验必须在实验室和动物实验阶段对药物的有效性和安全性加以确认后，方可开始TianjinMedicalUniversity第二页，共28页。临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。包括：耐受性试验：初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应。药代动力学试验：了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况。TianjinMedicalUniversity第三页，共28页。临床试验分期II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。TianjinMedicalUniversity第四页，共28页。临床试验分期III期临床试验：治疗作用确证阶段其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。TianjinMedicalUniversity第五页，共28页。临床试验分期IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。TianjinMedicalUniversity第六页，共28页。临床试验的基本步骤申报启动设计实施总结TianjinMedicalUniversity第七页，共28页。常见对照形式无治疗平行对照安慰剂对照疗效平行对照阳性治疗平行对照TianjinMedicalUniversity第八页，共28页。常见临床试验设计类型平行组设计交叉设计析因设计TianjinMedicalUniversity第九页，共28页。盲法盲法是指按试验方案的规定，尽量不让参与临床试验的受试者，研究者，参与疗效和安全性评价的医务人员，监视员，数据管理人员和统计分析人员知道病人所接受的是何种处理方式，以避免他们对试验结果的人为干扰。双盲单盲非盲编盲及盲底破盲安慰剂双模拟技术（doubledummy）胶囊技术（capsuletechnique)应急事件与紧急揭盲揭盲规定TianjinMedicalUniversity第十页，共28页。医学伦理问题《赫尔辛基宣言》《人体生物医学研究国际道德指南》科学依据充分，预期收益超过可能损害伦理委员会（EthicsCommittee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。知情权知情同意书保留在任何时候退出试验的权利TianjinMedicalUniversity第十一页，共28页。多中心临床试验是指由多个临床试验中心（或单位）参与同一处理因素的临床试验。优点是：较短的时间内搜集到研究所需的病例数。搜集的病例范围广，应用范围广泛试验结果具有代表性TianjinMedicalUniversity第十二页，共28页。多中心临床试验是指由多个临床试验中心（或单位）参与同一处理因素的临床试验。注意事项要有统一的组织领导要有统一的研究设计方案试验人员统一培训试验过程全程监控每个中心病例数一般不少于20每组病例的组成情况与总样本比例大致相同TianjinMedicalUniversity第十三页，共28页。病例报告表CaseReportForm是指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。每位受试者在试验中的有关资料均应记录于病例报告表中。病例报告表记录的基本要求：真实、及时、准确、完整、规范，防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。TianjinMedicalUniversity第十四页，共28页。病例报告表CaseReportForm病例报告表记录的基本要求：真实、及时、准确、临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位；病例报告表应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺页、漏页，应详细说明原因。……TianjinMedicalUniversity第十五页，共28页。非劣效性检验非劣效性试验non-inferioritytrial指主要研究目的是显示对试验药的反应在临床意义上不差于（非劣于）对照药的试验

。如果治疗差异（A药的疗效-B药的疗效）>0，则试验药的疗效较好；治疗差异<0，则对照药疗效较好；如果我们允许A药疗效比B药疗效低一定范围,仍然认为两药疗效相当,即确定Δ表示临床意义上判断疗效不差所允许的最大差异值,则如果治疗差异>-Δ，便是试验药非劣效于对照药，此处的Δ称为非劣效试验的判断界值（margin）。

非劣效试验的假设检验是

无效假设

H0:

A药的疗效-B药的疗效≤-Δ

备择假设

H1：

A药的疗效-B药的疗效>-Δ

TianjinMedicalUniversity第十六页，共28页。非劣效性检验（实例）为评价奥美沙坦酯治疗轻、中度原发性高血压患者的降压效果，以氯沙坦钾作为对照药，进行随机双盲双模拟试验。结果见表，是评价奥美沙坦酯非劣效于氯沙坦钾。临床上考虑界值Δ为5mmhg。TianjinMedicalUniversity非劣效试验的假设检验是

无效假设

H0:

A药的疗效-B药的疗效≤-Δ

备择假设

H1：

A药的疗效-B药的疗效>-Δ

第十七页，共28页。非劣效性检验（实例）TianjinMedicalUniversityH0:T-C≤-5mmHgH1:T-C>-5mmHgα=0.05(Oneside)

P<0.05可认为奥美沙坦酯效果不劣于氯沙坦钾。

第十八页，共28页。等效性检验等效性试验指主要研究目的是要显示两种或多种处理的反应间差异的大小在临床上并无重要性的试验，通常通过显示真正的差异在临床上可以接受的等效的上下界值之间来证实

TianjinMedicalUniversity为评价奥美沙坦酯治疗轻、中度原发性高血压患者的降压效果，以氯沙坦钾作为对照药，进行随机双盲双模拟试验。结果见表，是评价奥美沙坦酯非等效于氯沙坦钾。临床上考虑界值Δ为5mmhg。第十九页，共28页。等效性检验TianjinMedicalUniversityH0:T-C≤-5mmHgH1:T-C>-5mmHgα=0.025(Oneside)P<0.025H0:T-C≥5mmHgH1:T-C<5mmHgα=0.025(Oneside)P<0.025可认为奥美沙坦酯效果等效于氯沙坦钾。

第二十页，共28页。优效性检验优效性检验superioritytrial:优效性试验指主要研究目的是显示所研究的药物的反应优于对比制剂（阳性或安慰剂对照）的试验优效性试验的假设检验是

无效假设

H0:

A药的疗效-B药的疗效≤Δ

备择假设

H1：

A药的疗效-B药的疗效>ΔTianjinMedicalUniversity第二十一页，共28页。临床试验统计分析可比性分析疗效评价安全性评价全分析集：fullanalysissetFAS符合方案集perprotocolsetPPS安全性数据集safetysetSSTianjinMedicalUniversity统计分析数据集第二十二页，共28页。全分析集：fullanalysissetFAS意向性分析原则intention-to-treatanalysisITT是基于计划好的处理组进行分析，及分配到任一处理组的受试者都应作为改组成员被随访、评估和分析，而不管其是否接受预先计划的处理。该数据集是从所有参与随机化分配的受试者中，以最少最合理的方法剔除受试者后得出的。——缺失值数据结转TianjinMedicalUniversity第二十三页，共28页。有效样本，有效病例，是充分依从于与试验方案的病例数据集。安全性和耐受性评价时，用于汇总的受试者集，包括所有随机化后接受至少一次治疗和一次安全性评价的受试者TianjinMedicalUniversity符合方案集perprotocolsetPPS安全性数据集safetysetSS第二十四页，共28页。概念concept依从性compliance：是指病人执行医嘱的客观应答的程度。在新药临床试验中，依从性可定义为受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度沾染contamination：对照组成员有意或无意应用了试验组的措施。干扰co-intervention：试验组成员有意或无意接受了研究因素以外的措施，而使结果有利于试验组，称为干扰TianjinMedicalUniversity第二十五页，共28页。概念concept偏倚(bias)：是在研究中（从设计到执行的各环节）的系统误差及解释结果的片面性而造成的研究结果偏离实际（真实值）。偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。

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