药科大生物药剂学课件第八章单室模型

第九章 单室模型

9-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍9-2静脉快速推注(静注)途径9-3静脉滴注途径9-4血管外给药途径1第一页，共113页。9-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍1.给药后药物体内的命运2.药物动力学定义3.药物动力学研究方法学4.什么是模型?5.模型的作用是什么?6.药物动力学模型7.药物动力学模型分类2第二页，共113页。1.给药后药物体内的命运给药途经ADME3第三页，共113页。2.药物动力学定义——thestudyofthetimecourseofdrugandmetabolitelevelsindifferentfluids,tissues,andexcretaofthebody,andofthemathematicalrelationshipsrequiredtodevelopmodelstointerpretsuchdata.4第四页，共113页。3.药物动力学方法方法模型化方法非模型化方法(经典)房室模型方法生理模型方法基于统计矩理论的非房室模型方法第12章第16章5第五页，共113页。4.什么是模型(model)?5.模型的作用“好的”“成功的”模型数学模型，模型一种假设或基于假设条件下，通过对自然界中与生理、化学、物理等有关现象的认知，采用数学方法简明地阐明其定量关系的方法能够将科学观察中得到的(大量)数据概括为可表征整个数据的几个数值(即参数)6第六页，共113页。C12H22O11+H2O蔗糖C6H12O6+C6H12O6葡萄糖

果糖蔗糖水解速率蔗糖浓度∝

一级反应C12H22O11

时间t 浓度t1

C1

t2

C2t3

C3t4

C4t5

C5t6

C6t7

C7t8

C8………..7第七页，共113页。6.药物动力学模型PKModel在一定的假设条件下，定量阐明、分析给药后血药浓度经时过程的模型方法

易于从数学的角度解释人或动物用药后药物浓度与时间的关系(建立方程式)可用于预测给药后体液中药物浓度经时过程便于将药物浓度维持在治疗范围内和设计给药方案定量评估疾病对药物体内配置的影响，阐明与疾病相关的体内药物配置改变的机理判定药物-药物相互作用的机理预测药物浓度－药效的关系8第八页，共113页。观察(observations)在先，分析(theexplanation)其后模型化方法9第九页，共113页。7.药物动力学模型分类(经典)隔室(或房室)模型

Compartmentalmodels生理模型

PhysiologicalmodelsPhysiologicallybasedmodels(1)隔室模型假定人体是由一系列隔室组成，物质在隔室之间可以相互交换情况下，用来分析与解释给药后血液等介质中药物浓度变化规律的药动学模型。什么是隔室或房室(compartment)?但认为隔室是由一组具有相近血流量且药物有近似亲和性的组织所构成；隔室为一虚构抽象的空间，隔室并非一真实的解剖生理区域，在每一隔室界限内，如同在一充分混合的均一空间内，药物分子转运与分布，具有动力学上的“均匀性”10第十页，共113页。两类隔室模型乳突隔室模型Mammilarycompartmentalmodel链状隔室模型Caternarycompartmentalmodel1)(线性)乳突隔室模型乳突隔室模型由一中央室和一个以上与中央室进行交换的外周室组成。中央室往往用来代表血浆和血流丰富的组织血液中药物浓度的变化≌中央室中药物浓度变化药物在血流丰富的组织(中央室一部分)中“迅速”达到分布平衡;11第十一页，共113页。外周室通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。药物由血液向外周室分布的速度明显慢于向中央室的速度t1/2长外周室毒性累积12第十二页，共113页。14…n-1n32输入(服药)输出(消除)乳突房室模型13第十三页，共113页。常见乳突隔室模型1单室模型双室模型21输入输出输入输出三室模型132输出输入14第十四页，共113页。(线性)单室模型输出输入何为单室模型???此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合，且体内药物在血浆和血管外组织之间能迅速进行交换(注：血管外组织总体看着为单一、混合均匀和匀一的空间)；假定前提：瞬间平衡血浆或血清、尿液是这一混合均匀和匀一的空间的参照样品。故参照样品的浓度或数量的任何变化反映了这一混合均匀的空间存在同样程度的变化。15第十五页，共113页。此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合。但是，混合均匀需要的实际时间通常很短，常在几分钟内，但与通常的取样时间相比，可忽略不计。单室模型不能严格地完全代表实际情况，但对许多药物而言，单室模型很合理近似代表实际情况。16第十六页，共113页。22)链式隔室模型31输入链式隔室模型n17第十七页，共113页。隔室模型“闭性”隔室模型输入——输出输入——无输出内源性物质外源性物质“开性”隔室模型线性、乳突、“开性”隔室模型18第十八页，共113页。(2)生理模型Cp,VdQCAQCV消除(器官)清除率(CL)等于血流量(Q)与提取率(ER)的乘积，即CL=Q×ER

器官或组织隔室模型kel不考虑血流量，清除率CL=kel×Vd

解剖区域生理功能19第十九页，共113页。组织血液k12外周室中央室k21隔室模型生理模型动脉血流量静脉血流量20第二十页，共113页。9-2静脉(快速)注射1.静脉(快速)注射后血药浓度的药动学分析1)单室模型的数学表征以静注和一级消除为特征的单室模型示意图静注(X0)体内药量(X)kel消除体内药量的任何改变药物从体内的消除21第二十一页，共113页。消除包括原型药物经肾的排泄药物的肝代谢其它显著的消除过程消除速度常数一级动力学

总体消除速度常数(kel)等于各个排泄、代谢及其它可能消除过程的速度常数之和，即ke:一级排泄速度常数km:一级代谢速度常数

22第二十二页，共113页。根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度(dX/dt)用如下微分方程式表征：时间0~t积分(t=0，X=X0(给药剂量))上式

X是t时刻体内药量，kel

是一级消除速度常数23第二十三页，共113页。(表观)分布容积(Vd)(apparentvolumeofdistribution)定义——

一比例常数，系体内药量与参比体液如血液/全血中药物浓度之比，即

因此,24第二十四页，共113页。25第二十五页，共113页。C0：y-轴截距26第二十六页，共113页。2)表观分布容积(Vd)计算C0:静注后t=0瞬间血药浓度——回归直线向y-轴外推27第二十七页，共113页。关于Vd讨论:Vd

不具衡量解剖空间大小的真实生理意义;

计算得到的Vd

仅是一虚拟空间大小,可看成为达到与血药浓度相等的浓度，相同量的药物所需体液的体积；血浆4L细胞间液10L细胞内液28L生理体液••••••••••

Vd

为体内药量与由此剂量产生的血药浓度之比;•••••••••••••••••••••••••••••••••••表观分布容积••••••••••••••••••••••••28第二十八页，共113页。大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物仅分布于细胞外液或血浆室中，具备一定脂溶性的药物才能扩散进入细胞内；Vd

能够说明药物在体内的生理分布特征，Vd

小，通常表示药物的分布局限于血浆室或细胞外液，Vd大，通常表示药物的分布会扩大到细胞内液；许多方面弱碱性药物具有较大的Vd为什么?29第二十九页，共113页。根据非模型化方法计算Vd

Dost公式30第三十页，共113页。3)计算消除半衰期

t1/2(时间)t1/2——血药浓度降低一半所需要的时间4)计算一级消除速率常数

k1/2(时间-1)logC∝tln

C∝t回归分析31第三十一页，共113页。5)计算血药浓度经时曲线下面积

AUC

F;

CL

VdAUC计算理论计算即如已知

X0,kel

和

Vd,则线性动力学Dost公式32第三十二页，共113页。

数值近似估算——梯形法(trapezoidalrule)timeconcentration□□□□□□Cn-1Cntn-1tnCptpt1C1???(n=2)C0:外推估算值33第三十三页，共113页。(absorbed)DoseAUC□□□□给药剂量与AUC的线性关系34第三十四页，共113页。6)计算清除率

CL(体积/时间)清除率——一衡量药物从体内清除的参数——单位时间内药物的机体清除总量与当时血浆中药物浓度之比(体积／时间)——指单位时间内含有药物的血浆被机体清除的体积多少CL,Vd,kel自变量?因变量?35第三十五页，共113页。Effectofquinidineonthepharmacokineticsofdigoxinafteranintravenousdosein6subjects.Hageretal.NEnglJMed300:1238-1241,1979.t1/2

Vd

CL

hrL/kgmL/min/kgcontrol4210.93.08treatment447.41.967)体内剩余量36第三十六页，共113页。单室模型假设成立情况下，估算参数的方法小结时间

t1t2t3

t4......tp血药浓度测定值

C1

C2

C3

C4......Cp最小二乘法线性回归分析斜率kel,t1/2C037第三十七页，共113页。参数符号单位举例速度dX/dt质量/时间mg/hrdC/dt浓度/时间mg/mLhr零级速度常数k0浓度/时间质量/时间mg/mLhrmg/hr一级速度常数k时间-11/hrorhr-1剂量X0质量mg血药浓度C质量/体积mg/mL体积V体积mLorL曲线下面积AUC浓度×时间mghr/mL吸收百分率F无单位0to1清除率CL体积/时间mL/hr半衰期t1/2时间hr表9-1.常见的药动学参数与符号38第三十八页，共113页。2.静注后尿药数据的分析消除

——代谢+排泄静注(X0)kel消除X0膀胱中的尿液kekm尿样采集——方便、非入侵代谢物39第三十九页，共113页。部分或完全通过尿液消除的药物测量尿药排泄为间接测定生物利用度的方法；结合粪便中药物排泄，可了解和分析药物排泄途径;可估算以原型型式或以代谢物消除的比例；特别可用于儿童用药的体内分析；估算PK参数;40第四十页，共113页。尿药数据分析与血药浓度分析差别之一原因——以量(C×V)非浓度来表征尿液中药物——产生的尿液体积变化无规律，受许多因素影响，例如饮食饮水量意识膀胱排空程度影响排泄速度的尿液pH变化41第四十一页，共113页。静注(X0)kel消除X0(X:体内药量)XuXu:经尿排泄的原型药物量1)尿药排泄(速度)速度的药动学分析(RatePlot)ke(ke:肾排泄一级速率常数)42第四十二页，共113页。(回归)直线斜率:-kel/2.303

y-

轴截距:keX0

km=k-ke(假定

ke=krenal)排泄的药量尿样收集的时间间隔‘littlebylittle’fractionalorshorter43第四十三页，共113页。TimeVolumeofurine(V)Conc(Cu)Amount(Xu)ttmidpoointXu/t0-t1V1Cu1Xu1=Cu1×V1t1=t1-0tm1=(t1+0)/2Xu1/t1t1-t2V2Cu2Xu2=Cu2×V2t2=t2-t1tm2=(t2+

t1)/2Xu2/t2t2-t3V3Cu3Xu3=Cu3×V3t3=t3-t2tm3=(t3+

t2)/2Xu3/t3…………………tn-1-tnVnCunXun=Cun×Vntn=tn-tn-1tm2=(tn+

tn-1)/2Xun/tnTable9-2.尿药速率计算44第四十四页，共113页。tmidpointlog(Xu/t)□□□□□□□□Slope=-kel/2.303ke=antilog(y-intercept)/X0km=kel-ke45第四十五页，共113页。无其它排泄途径46第四十六页，共113页。2)待排泄尿药量的药动学分析(亏量法,AREPlot,Sigma-minus

method)0

t(尿样采集期)积分47第四十七页，共113页。当

t→∞,fe48第四十八页，共113页。上式的对数形式:log(ARE)∝tlog(ARE)~t线性回归分析斜率-kel/2.303，y-轴截距log(keX0/kel)tlogAREorlog(Xu,∞-Xu)□□□□□□□□斜率=-kel/2.303ke=kel×antilog(y-轴截距)/X0km=kel-ke49第四十九页，共113页。时间尿样体积(V)尿样药浓(Cu)累积排泄量待排泄原型药量00ARE0=Xu∞t1V1Cu1Xu1=V1Cu1ARE1=Xu∞-Xu1t2V2Cu2Xu2

=Xu1+V2Cu2ARE2=Xu∞-Xu2t3V3Cu3Xu3

=Xu2+V3Cu3ARE3=Xu∞-Xu3……………tnVnCunXun=…AREn=Xu∞-Xun∞Xu∞=…0Table9-3.待排泄尿药量的药动学分析(亏量法)50第五十页，共113页。51第五十一页，共113页。3)尿药排泄速度法与亏量法的比较采集样品时间长(7t1/2)排泄速度数据通常要比待排泄尿药量数据要离散可判断消除速度过程斜率=-kel/2.303y-轴截距=log(keX0)y-轴截距=log(keX0/kel)52第五十二页，共113页。一定量原型药物经尿排泄；获取有效尿药数据的一些要求分析方法的专属性；尽可能频繁取样及必要的实验取样延续时间

实验条件的严格控制(一减少pH和排尿量的变化)53第五十三页，共113页。3.静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析1)研究药物代谢物的意义HoustonJB.Drugmetabolitekinetics.PharmacTher15:521-552,1982Glutethimide4-Hydroxyglutethimide54第五十四页，共113页。关注代谢物的主要原因药理作用毒性抑制置换取代2)生物转化产生的结果

有活性的药物变成无活性的代谢物

有活性的药物变成活性的代谢物无活性的药物变成有活性的代谢物有活性的药物变成有反应活性的代谢物55第五十五页，共113页。体内原形药物以原形排泄的药物形成一代谢物从体内消除的代谢物BolusDosing(X0)静注后体内一代谢物以一级动力学配置的单房室模型示意图排泄原形药物代谢via代谢物生成(代谢物)消除3)代谢物的药物动力学代谢Mkmel体内代谢物(量)变化速度=此代谢物生成速度-此代谢物消除速度(kel=km+ke)kekmX56第五十六页，共113页。上式中

X

为体内原型药物量；M为体内一代谢物量；km为此代谢物一级生成速度常数；kmel为此代谢物一级消除速度常数积分57第五十七页，共113页。此代谢物原型药物第一种情况：如果

kmel＞＞kel(kel=km+ke)vs什么是限速步骤therate-limitingstep？当

t→∞58第五十八页，共113页。kel<<kmel平行，t1/2代谢物＝原形药物

代谢物消除半衰期受原形药物消除速度的制约如果

km=kel,或此代谢物生成为原形药物消除的主要途径，可认为此代谢物生成速度制约或限制其体内配置

因为

kmel＞＞kel

＜＜59第五十九页，共113页。第二种情况：如果kmel＜＜kelvs当t→∞60第六十页，共113页。kel>>kmel

kel>>kmel,

t1/2代谢物>>原形药物

代谢物消除半衰期受其自身消除速度的制约

因为

kmel＜＜kel

如果km=kel＞＞61第六十一页，共113页。第三种情况，如果

kmel

和

kel

数值大小相近,？？？neitherstepisrate-limiting62第六十二页，共113页。Whatchangesoccurtothechemicalofstructureparentdrugsviadrugmetabolism?phaseIreactionphaseIIreactionE)Whatarecommondifferencesbetweenthemetabolitesandtheparentdrugconcerningthephysicochemicalproperties?—

oxidation,reduction,hydrolysis—glucuronidation,acetylation,methylation,sulfateconjugation,etchowaboutaqueoussolubility?increase?whatkindofmetabolites?—glucuronideconjugate,sulfateconjugate,etcdecrease?whatkindofmetabolites?—acetylatedmetabolite63第六十三页，共113页。Plasmaconcentrationsoftolbutamideandhydroxytolbutamideafterani.v.bolusdoseof1g.Notetheconcentrationsoftobutamideanditsmetabolitedeclineinparallel.Thevolumeofdistributionoftolbutamideandhydroxy-tolbutamidearesimilar.From:MatinSB,RowlandM.Determinationoftolbutamideanditsmetabolitesinbiologicalfluids.AnalLetters6:865-876,1973.

64第六十四页，共113页。9-3静脉(恒速)滴注1.静脉滴注简介2.零级输入与一级消除的单室模型数学表征3.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间4.停止滴注后血药浓度5.

负荷剂量65第六十五页，共113页。1.静脉滴注简介1)静脉给药模式静脉(快速、瞬间)注射

静脉(恒速)滴注2)以零级速度给药的途径有通过输液泵或简单滴注控制的静脉输入胃肠内的零级吸收，或植入性给药装置3)静脉滴注给药的优点准确持续输入药物

落在治疗范围内的恒定的血药浓度水平，适合个体化给药的需求静脉滴注给药

治疗范围狭窄、半衰期短药物在一段时间内恒定一致的疗效66第六十六页，共113页。无重复给药方式造成的血药浓度波动起伏可方便维持或终止药物治疗可避免静脉快速注射造成的副作用，如在注释部位药物沉淀、重结晶静脉滴注输液中同时补充电解质和营养物准确估算全身清除率4)静脉滴注给药的某些缺点——生产和使用成本高67第六十七页，共113页。2.零级输入与一级消除的单室模型数学表征均一隔室输出kelXk0输注开始后，t时刻体内药量的变化输入以零级输入和一级消除为特征的单室模型示意图k0:输入速率(质量/时间)68第六十八页，共113页。L氏变换“整理”L氏逆变换假定表观分布容积(Vd)故因为

Vd

kel=CL,69第六十九页，共113页。3.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间1)稳态血药浓度(坪浓度)常数滴注后血药浓度最大值Css：稳态血药浓度或坪浓度Css文献中报道的有效血药浓度70第七十页，共113页。达稳态输入速度=输出速度71第七十一页，共113页。72第七十二页，共113页。XHomogenousCompartmentOutput(Elimination)kk0Inputk0:zero-orderinfusionrate(unit:mass/time)Homeworkk:zero-ordereliminationrateconstantWhatisthedrugconcentration-timecourse?Doesitreachsteadystateofthelevel?73第七十三页，共113页。2)达到稳态所需的时间何时达到稳态？静脉滴注开始后∞达到稳态血药浓度Css90,95,或99%的时间fss:稳态血浓或坪浓度Css分数74第七十四页，共113页。

与药物

t1/2

有关

与

k0

和

Css无关

fsst1/2倍数50175287.53903.32954.32996.65Table9-4.达稳态血浓或坪浓度分数(fss)与药物半衰期

t1/2

的关系75第七十五页，共113页。76第七十六页，共113页。50%95%99%77第七十七页，共113页。50%Css78第七十八页，共113页。79第七十九页，共113页。80第八十页，共113页。4.停止滴注后血药浓度静脉恒速滴注时如经过T后停止滴注停止滴注后上式中

t’为停止滴注后起始时间如T81第八十一页，共113页。应用——达Css，测定

kel和t1/282第八十二页，共113页。5.负荷剂量(loadingdose)与静脉滴注静脉滴注4.32t1/295%Css如何尽可能快达到稳态?——静脉注射负荷剂量(XL)，同时以k0进行静脉滴注

静脉注射静脉滴注如果属于线性动力学，相加性83第八十三页，共113页。微分t达

Css(常数)瞬间达到Css所需的负荷剂量84第八十四页，共113页。血药浓度(之和)85第八十五页，共113页。86第八十六页，共113页。BoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversity87第八十七页，共113页。9-4.血管外给药1.血管外给药途径

2.一级吸收与一级消除模型的数学表征3.运用残数法估算模型参数4.吸收时滞5.ka与kel估算的倒置

88第八十八页，共113页。1.血管外给药途径

口服给药，p.o.

肌肉注射，i.m.

舌下给药

直肠给药

(许多情况下)透皮给药给药部位血液循环屏障89第八十九页，共113页。经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受如下因素的影响1)药物的理化性质；2)所使用的剂型；3)吸收部位的解剖与生理特征吸收定义吸收速度与程度衡量吸收的参数???90第九十页，共113页。影响药物吸收速度和程度的屏障机理:

理化屏障稳定性、溶解度、崩解与溶出,油/水分配系数、剂型因素等与细菌有关的药物降解，酶催化的代谢如首过效应

生化屏障Backtop1091第九十一页，共113页。不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往往可用一级或零级动力学表征。92第九十二页，共113页。X均一的隔室消除kelka一级吸收与一级处置的单室模型示意图2.一级吸收与一级消除模型的数学表征Xa吸收部位制剂(X0)浓度梯度93第九十三页，共113页。一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合一级动力学行为；如假设零级动力学可显著改善模型分析，或实验证明属于零级动力学，可采信零级动力学过程。在吸收部位上式中Xa

是t时刻胃肠道内以溶液状态存在的药物总量，ka是药物在胃肠道内一级吸收速度常数，-dXa/dt

药物从胃肠道消失的速度。步骤1——L氏变换94第九十四页，共113页。步骤2——整理步骤3——L氏逆变换上式Xa(0)=剂量结论：胃肠道内吸收部位药量——单指数方式降低95第九十五页，共113页。=药物输入速度-药物输出速度=药物吸收速度-药物消除速度体内的药量变化速度步骤1——L氏变换96第九十六页，共113页。步骤2——“整理”F→Xa(0)ie,F×Doseforwardtop5forF

t=0，X(0)=097第九十七页，共113页。步骤3——L氏逆变换上式

FX0

是从吸收部位经吸收到达血液循环系统的药物总量消除吸收98第九十八页，共113页。Cmaxtmax吸收相absorptionphase吸收后相post-absorptionphase消除相eliminationphase99第九十九页，共113页。1)AUCA.理论计算AUCDost公式讨论100第一百页，共113页。B.梯型法2)tmaxattmax，Cmax=f(tmax)?101第一百零一页，共113页。3)Cmax4)F(生物利用度)(假定清除率恒定)5)总体清除率(CL)与表观分布容积(Vd)102第一百零二页，共113页。3.运用残数法估算模型参数1)残数法——传统、常规但不准确的方法——在满足ka>kel条件下，根据残数法，利用血浓数据估算ka和kel

的初始值。运用非线性回归程序：可进行模型分析并较为准确估算ka和kel两项指数项如

ka>kel,C>0如

ka<kel,C>0大多数情况下ka>kel

成立???——高度的通用性、准确性和应用性103第一百零三页，共113页。2)运用残数法估算模型(kel和ka

)参数初始值的步骤ka>kel假定

ka>>kel在消除相阶段,

尤其是

t→∞即在血药浓度经时曲线的末段,消除(非吸收)是决定或影响血药浓度水平的主要因素logC∝t即(半对数坐标)消除相末段C~t直线104第一百零四页，共113页。残数法估算模型参数步骤作C~t