《抗栓治疗新进展》

抗栓治疗新进展河南省人民医院心内科陈岩抗凝治疗新进展达比加群利伐沙班阿哌沙班抗血小板治疗新进展新型抗血小板药物阿司匹林用于肿瘤预防新型抗凝药物的研发XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原BatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班DU-176bYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠Idraparinux达比加群APCsTM(ART-123)作用于单靶点的药物（Xa因子）成为研发的热点！R非瓣膜性房颤（至少一项卒中危险因素）华法林(INR2.0-3.0)N=6000达比加群

110mgb.i.d.N=6000达比加群

150mgb.i.d.N=6000主要目标：不劣于华法林

平均随访2年（1-3年）主要终点：卒中+外周栓塞44个国家951个中心达比加群：RE-LY研究达比加群：RE-LY研究NEJM.2009:1139RECOVER研究急性深静脉血栓(DVT)患者29个国家，228个中心，2539例达比加群150mgpobid华法林组INR2-3随机分组肝素抗凝9天主要终点：6个月内VET复发或致死性肺栓塞安全终点：出血事件、急性冠脉综合征、其他不良事件RE-COVERStudyGroup,NEJM2009RECOVER研究

达比加群与华法林疗效及安全性相当RE-COVERStudyGroup,NEJM20092010年抗凝治疗领域新进展利伐沙班EINSTEINDVTIII期临床研究结果发布利伐沙班ROCKETAF研究结果发布阿哌沙班AverroesIII期临床研究结果发布阿哌沙班APPRAISE-2III期临床试验因出血事件的增多提前终止利伐沙班EINSTEINDVTIII期临床研究

——急性DVT的治疗15mgbidDVT(不伴症状性PE)N=3449利伐沙班第1天第21天依诺肝素1.0mg/kg，一日两次，至少5天,在48小时以内加用VKAs，目标INR2.5(INR范围2–3)治疗疗程3，6或12月20mgod30天的观察期利伐沙班R2010ESC试验目的：急性症状性DVT(不伴PE)，利伐沙班单药治疗疗效不劣于当前的标准治疗依诺肝素/VKA利伐沙班（n=1731）依诺肝素/VKA（n=1718)HR95％CIn(%)n(%）VTE的复发率（％）36(2.1)51(3.0)0.68（0.44-1.04）P<0.000101.002.000.441.040.68利伐沙班优效利伐沙班非劣效利伐沙班劣效HazardRatioP=0.076，优效（双边检验）P<0.0001，非劣效（单边检验）主要疗效终点

利伐沙班与MWH/VKAs疗效相当利伐沙班（n=1718）依诺肝素/VKA（n=1711)HR95％CIP值n(%)n(%）大出血和临床相关的非大出血（％）139(8.1)138(8.1)0.970.76-1.22P=0.77大出血事件（％）14(0.8)20(1.2)主要安全性终点

利伐沙班与LMWH/VKAs出血事件发生率相当2010ESC利伐沙班(%)依诺肝素/VKA(%)HR(95％CI)

临床净获益：主要疗效终点＋大出血（％）2.94.20.67（0.47-0.95)总死亡率（％）2.22.90.67(0.44-1.02)心血管事件（％）0.70.80.79(0.36-1.71)每月监测肝脏功能，无肝脏损伤的迹象次要安全性终点

利伐沙班较LMWH/VKAs显著提高临床净获益2010ESCRivaroxaban华法林主要终点：卒中或外周栓塞INR目标值2.5(2.0-3.0)20mg/d15mg/CrCl30-49ml/min房颤（CHADS2高于2分）随机/双盲/双模拟(n~14,000)每月监测，遵循指南标准ROCKET-AF研究设计AHA2010利伐沙班(N=7081)华法林(N=7090)CHADS2

积分

2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122VKA服用史(%)6263充血性心衰(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039卒中/TIA/栓塞史(%)5555MI史(%)1718基线资料AHA2010主要疗效终点

卒中和非中枢神经系统栓塞No.atrisk:利伐沙班

69586211578654684406340724721496634华法林

70046327591155424461347825391538655华法林HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P（非劣性）:<0.001天事件发生率(%)利伐沙班利伐沙班华法林事件发生率%1.712.16AHA2010

利伐沙班华法林

Event

RateEvent

RateHR

(95%CI)POn

TreatmentN=14,1431.702.150.79(0.65,0.95)0.015ITTN=14,1712.122.420.88(0.74,1.03)0.117利伐沙班好华法林好主要疗效终点卒中和非中枢神经系统栓塞AHA2010ITT=intentiontotreat主要次级疗效终点利伐沙班华法林事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-valueCV死亡，卒中，栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034卒中类型

出血

缺血

不明原因

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003MI0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡率

血管源性

非血管源性

不明原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370基于完成治疗人群分析;

发生率为每100病人年利伐沙班华法林事件发生率事件发生率HR(95%CI)P-value血管性死亡,卒中，栓塞4.514.810.94(0.84,1.05)0.265卒中类型

出血

缺血

原因不明0.261.620.150.441.640.140.58(0.38,0.89)0.99(0.82,1.201.05(0.55,2.01)0.0120.9160.871非CNS栓塞0.160.210.74(0.42,1.320.308MI1.021.110.91(0.72,1.16)0.464全因死亡率

血管源性

非血管源性

原因不明4.522.911.150.464.913.111.220.570.92(0.82,1.03)0.94(0.81,1.08)0.94(0.75,1.18)0.80(0.57,1.12)0.1520.3500.6110.195主要次级疗效终点基于倾向性治疗人群分析;发生率为每100病人年ROCKET-AF总结疗效:利伐沙班预防房颤卒中及非CNS栓塞不劣于华法林对于完成治疗的AF，利伐沙班疗效优于华法林基于倾向性治疗分析，利伐沙班不劣于华法林安全性:两组出血及不良事件发生率类似利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林结论对于中高危房颤，利伐沙班已被证实可替代华法林阿哌沙班：AVERROEStrial不适合或不愿意服用华法林的卒中高危AF患者/ct2/show/NCT004967692010ESC随机、双盲阿哌沙班5mgpobid阿司匹林81-324mgqd研究目的：比较Apixaban与阿司匹林预防房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：首次出现的缺血性卒中、出血性卒中或全身性栓塞/36月预计入选：5600例；研究启动：2007年9月；预计完成：2010年8月由于阿哌沙班明显优于阿司匹林，试验提前终止初步结果已于2010年8月30日在ESC年会上公布0.050.030.010.00369121821ASAApixabanP＜0.001月ASA27912720254121241541626329Apix28092761256721271523617353

累积风险54%AVERROEStrial阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞优于阿司匹林2010ESCAPPRAISE-2试验

阿哌沙班增加ACS出血风险近期发生过ACS计划10800例阿哌沙班&单或双联抗血小板安慰剂&单或双联抗血小板R主要终点:死亡,MI,缺血性卒中；安全终点：大出血在入选了7500例患者时，由于阿哌沙班组出血风险明显高于对照组，该试验提前终止阿哌沙班的其它研究仍在继续进行Bristol-MyersSquibbandPfizer.20101-11-19阿哌沙班ARISTOTLEtrial合并卒中高危因素的AF患者/ct2/show/NCT00412984Apixaban5mgpobid华法林目标INR2-3研究目的：比较预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性主要终点：明确的卒中或全身性栓塞预计入选：18183例研究启动：2006年12月；预计完成：2011年4月目录抗凝治疗新进展达比加群利伐沙班阿哌沙班抗血小板治疗新进展新型抗血小板药物阿司匹林可用于肿瘤预防新型抗血小板药物发展迅速普拉格雷替卡格雷坎格雷拉依利格雷S18886蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂SCH-530348E5555AmHeartJ.2010;160:595TXA2受体拮抗剂ADPP2Y12受体拮抗剂荟萃分析

新型ADPP2Y12受体拮抗剂优于氯吡格雷JACC.2010;56;1542-1551死亡严重不良事件支架内血栓P=0.008P=0.003P<0.001普拉格雷替卡格雷坎格雷拉依利格雷普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率NEnglJMed2007;357:2001-20151050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点**（天）4500601201802403003603904203302702101509030TRITON-TIMI38试验（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中**与冠脉桥血管无关的TIMI大出血HR=1.32P=0.03HR=0.81P＜0.00112.1%9.9%2.4%1.8%行PCI的ACS的患者13,000例15个月普拉格雷显著增加出血事件TRITON-TIMI38试验TIMI大出血生命危险非致死性致死性颅内出血HR0.321.521.254.191.12P0.030.010.230.0020.74NNH=167事件率（%）NEnglJMed2007;357:2001-201515个月时TIMI出血终点（N=6716）（N=6741）1.82.40.91.40.91.10.10.40.30.3替卡格雷较氯吡格雷显著降低

缺血性事件发生率氯吡格雷9291852183628124665050964047替卡格雷9333862884608219674351614147NEnglJMed.2009;361:1045-1057PLATO试验360300240180120600891011121323456710累积发生率（%）替卡格雷氯吡格雷11.79.8HR=0.84（95%CL：0.77-0.92）；P<0.001发生风险的人数随机后的天数16%复合终点：心血管死亡，心肌梗死，或脑卒中替卡格雷较氯吡格雷安全性无差异PLATO试验NEnglJMed.2009;361:1045-1057事件率（%）/年PLATO大出血TIMI大出血输入红细胞PLATO生命危险/致死性出血致死性出血P值:NS阿司匹林是抗血小板治疗的基础2010ESC血运重建指南

推荐普拉格雷、替卡格雷用于治疗ACS非ST段抬高心肌梗死阿司匹林I,C氯吡格雷I,C普拉格雷IIa，B替卡格雷I,BST段抬高心肌梗死阿司匹林I,B氯吡格雷I,C普拉格雷I,B替卡格雷I,B目录抗凝治疗新进展达比加群利伐沙班阿哌沙班抗血小板治疗新进展新型抗血小板药物阿司匹林可用于肿瘤预防阿司匹林降低所有癌症患者死亡风险21%因癌症死亡阿司匹林组对照组风险比8项随机研究，共25570例患者，674例癌症死亡阿司匹林vs.安慰剂对全部受试者癌症死亡风险的作用Lancet.PublishedOnlineDecember7,2010阿司匹林降低所有实体癌20年死亡风险20%Lancet.PublishedOnlineDecember7,20103项研究，阿司匹林vs.安慰剂对任意实体瘤20年死亡风险的作用

HR0.80,95%CL0.72-0.88,p<0.00105101520至死亡年数7595506469674681618541675217350329811692风险数目

阿司匹林

对照组2520151050降低20%阿司匹林降低结肠癌发病率及死亡率Lancet.2010;376(9754):1741纳入BDAT、TPT、SALT、UK-TIA四项研究14033例患者，平均治疗6年，平均随访18.3年长期服用阿司匹林（75-1200mg）vs对照组发病率死亡率降低的风险（%）N=278N=174P=0.02P=0.00524%35%发病率死亡率n/NHRPn/NHRP所有患者196/80730.750.02130/80730.610.005治疗时间≥2.5年185/73830.690.003119/73830.540.001治疗时间≥5年135/50770.620.00391/50770.480.001患者获益随治疗时间延长而增加纳入TPT,SALT,UK-TIA(阿司匹林300mg组)三项试验中预定治疗时间≥2.5年和≥5年的患者低剂量阿司匹林（75-300mg）vs对照组Lancet.2010;376(9754):1741ProfessorPeterRothwell,JohnRadcliffeHospital,Oxford,andUniversityofOxford,UK,

notedthat

“previousguidelineshaverightlycautionedthatinhealthymiddleagedpeoplethesmallriskofbleedingonaspirinpartlyoffsetsthebenefitfrompreventionofstrokesandheartattacks,butthereductionsindeathsduetoseveralcommoncancerswillnowalterthisbalanceformanypeople.”英国牛津大学教授PeterRothwell解释道：既往的指南已经正确的提示，健康的中年人使用阿司匹林时，微小出血风险仅会部分抵消预防卒中和心脏病发作带来的获益，但是对许多人而言由于阿司匹林降低几个常见癌症的死亡，将进一步增加受益，降低风险。Lancet.PublishedOnlineDecember7,2010华法林的应用历史二十世纪三十年代，美国Wisconsin大学的KarlLink从腐败的甜三叶草（马草）中分离出了双香豆素，家畜吃了这种物质会诱发出血性疾病华法林开始注册为老鼠药-杀鼠灵，使鼠体内出血而致死三周内灭鼠率可达90%NEJM2003;349:1762华法林预防房颤脑卒中临床试验阿司匹林预防房颤脑卒中临床试验基因测定结合年龄、性别、体重决定初始华法林剂量ACCP8th不推荐使用药物基因测定指导华法林剂量Anderson,Circulation.2007:2563基因测试指导华法林剂量选择近期心衰史CHF高血压病史HP≥75岁AGE糖尿病DM脑卒中TIAStroke卒中