口服降糖药讲课课件

口服降糖药的合理应用糖尿病对糖尿病的一些基本认识是终身性的疾病是进行性加重的疾病良好的血糖控制可减少和延缓并发症的发生和发展目标化

糖尿病治疗要求达到的目标代谢控制良好（血糖、血脂、糖化血红蛋白等）保持良好的心理状态、体能状况生活素质优良不发生严重的急性并发症（酮症酸中毒、高渗综合征、乳酸性酸中毒）延缓慢性并发症的出现，早期发现、早期治疗，将其危险性降至最低程度治程中减少低血糖发生，避免严重低血糖2型糖尿病控制目标

(亚洲—太平洋地区NIDDM政策组1999年)

良好 一般 餐前血糖<6.1 <7>7 餐后血糖 <8 <10>10 HbA1c <6.56.5-8>8总胆固醇 <4.5 >4.5>6 低密度脂蛋白<2.52.5-4.4>4.5 高密度脂蛋白>1.10.9-1.1<0.9 甘油三脂 <1.5 1.5-2.2>2.2 血压<130/80<130/80-160/95>160/95体重指数(男)<25 25-27>27体重指数(女)<24 24-26>26 糖尿病现代治疗五驾马车教育饮食治疗运动药物血糖监测个体化饮食运动一种口服降糖药多种口服降糖药胰岛素或胰岛素加口服降糖药胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖

IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病微血管并发症大血管并发症

2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈双呱类——苯乙双胍，二甲双胍抑制肝脏葡萄糖生成糖苷酶抑制剂—阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇延缓葡萄糖吸收噻唑烷二酮类—罗格列酮，吡格列酮增强胰岛素作用肠促胰岛素类似物

各类口服抗糖药的作用部位↑非磺酰脲类↑磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损↓a糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类安全、有效

依从性佳

降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖

降低HbA1C

避免严重低血糖

个体化，合理选择病人

口服药的选择原则磺酰脲类药物生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛b细胞分泌胰岛素 可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学化学成份

格列本脲

格列齐特

格列吡嗪

格列吡嗪

控释片

格列喹酮

达峰时间

3-

43-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

维持时间

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途径

50%－尿

50%－粪便

60-70%－尿

20%－粪便

90%－尿

10%－粪便

90%－尿

10%－粪便

5%－尿

95%－粪便

代谢物

代谢物有降糖作用

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

代谢物抑制

血小板聚集

降血脂

磺脲类降糖药剂量及用法

日剂量

日服次数格列本脲 1.25/15

mg 1－2次格列吡嗪

2.5-30mg 1－2次格列齐特

40－320mg 1－2次格列喹酮 15－120mg 2－3次格列美脲 1－8mg 1次磺脲类药物－总结适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者,特别是非肥胖的2型糖尿病患者的一线用药种类较多，临床应用时注意每种药物的特点可与双胍类药物、TZD、AGI和胰岛素合用低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促分泌剂

瑞格列奈-诺和龙 那格列奈－唐力临床应用适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，，根据进餐时间和次数调整用药除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用0.5mga.c.新患者或HbA1c<8%最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.以往曾使用口服降糖药或HbA1c

8%2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈疗效Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–降低HbA1c1.8%瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正严重低血糖的发生率比SU低Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲类:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物

发生低血糖相对危险性的比较瑞格列奈－总结由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性主要由肝脏代谢，通过粪胆途径排出，因此老年患者和轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用，不需调整剂量研究发现这类药物不加速细胞功能衰竭双胍类主要有二甲双胍和苯乙双胍(又称降糖灵)。后者因容易引起乳酸性酸中毒现已经少用。二甲双胍、美迪康、迪化糖锭、格华止均为同一成分，但要注意每片剂量有不同：二甲双胍、美迪康：0.25迪化糖锭、格华止：0.5二甲双胍剂量常用剂量1.5-2.0g/day，最大剂量2.5g/day二甲双胍的降糖作用

—在肝脏：增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出－降低基础血糖—在骨骼肌和脂肪组织：加强胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，促进糖原的合成—降低餐后血糖—延缓小肠葡萄糖的吸收,增加肠道利用葡萄糖－降低餐后血糖。—可抑制食欲，有利于控制体重，可减少内脏和体内总的脂肪含量—仅降低升高的血糖，不影响正常血糖单独应用不引起低血糖，故有人称其为抗高血糖药。二甲双胍降糖外的作用改善血脂异常—抑制脂肪分解，降低血游离脂肪酸和甘油三酯、LDL-C和增加HDL-C浓度增加纤维蛋白溶解，降低PAI-1浓度，降低血小板的密度和聚集能力可降低2型糖尿病患者心血管死亡率双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994二甲双胍药代动力学摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为1－2小时半衰期为4－8小时从肾脏中清除临床应用是肥胖／超重的2型糖尿病患者的一线用药可延缓IGT向糖尿病发展可与其他口服降糖药或胰岛素联用改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合征双胍类药物不良反应常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒 多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖噻唑烷二酮类

罗格列酮

吡格列酮噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活肌肉和脂肪组织PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位

TZD的常用剂量

药物 常用剂量罗格列酮4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）

RosiglitazonepackageinsertTZD的代谢与排泄（罗格列酮）经肾脏排泄占64％经粪胆途径排泄23％临床应用适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病患者，即肥胖／超重的患者可与SU、二甲双胍和胰岛素合用显示降糖作用需较长时间，一般2－4周开始起效，6－12周出现明显疗效噻唑烷二酮类药物的不良反应头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。水肿、水储留和体重增加是常见的付作用。轻中度水肿的发生率约3－4％，与胰岛素合用增至15％可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖----糖苷酶抑制剂主要作用机理:淀粉在小肠吸收需要-葡萄糖苷酶，因而竞争性抑制这些消化酶可推迟碳水化合物的吸收，降低餐后血糖抑制作用是可逆的，持续约4－6小时对葡萄糖的吸收过程没有影响临床应用空腹血糖在6.1-7.8mmol/L，餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者是单独使用AGI的最佳适应症对于空腹及餐后血糖均升高的患者，可与其他口服降糖药或胰岛素合用治疗IGT的餐后高血糖，延缓或减少2型糖尿病的发生炎症性肠病、血肌酐大于177umol/L的糖尿病患者不适合使用α-葡萄糖苷酶抑制剂的

不良反应

主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻单独使用不会引起低血糖。当与胰岛素促泌剂和胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其他糖类或淀粉无效不易与助消化的淀粉酶、胰酶合用肠促胰岛素类似物其降低血糖的机制刺激B细胞葡萄糖介导的胰岛素释放；②抑制餐后胰高血糖素的分泌；③延长胃排空及营养物在胃肠道的转运时间；④改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加肝脏、肌肉和脂肪组织的糖原合成和葡萄糖利用；⑤脑室内给予GLP-1可抑制摄食在不同环境中增加胰岛B细胞数量口服抗糖药失效主要指磺酰脲类药物失效原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物１个月后未见降糖效应继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制口服药物的联合应用联合治疗理论基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差；发挥各种药物不同的优势，全面进行血糖控制联合治疗的目的改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应口服药物的联合应用

胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）

-糖苷酶抑制剂双胍类噻唑烷二酮类降糖药作用机制新分类磺脲类诺和龙胰岛素肠促胰岛素类似物α-葡萄糖苷酶抑制剂

双胍噻唑烷二酮胰岛素水平

胰岛素作用淀粉吸收选择口服降糖药物的一般原则一、根据2型糖尿病自然病程特点选用药物对肥胖的2型病人，首选药物为双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮，消瘦则用磺脲类、非磺脲类促进剂或胰岛素。饮食控制及运动治疗增加双胍/糖苷酶抑制/噻唑烷二酮失败失败成功成功失败上述药物互相联合或加用磺脲类或格列奈类成功肥胖及超重的2型糖尿病患者成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始加用或改为胰岛素治疗饮食控制及运动治疗增加磺脲类或格列奈类、双胍类或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功失败联合磺脲、苯甲酸衍生物和双胍类和/或糖苷酶抑制剂和/或噻唑烷二酮成功非肥胖2型糖尿病患者成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始加用或改为胰岛素治疗二、由于高血糖本身可导致对胰腺B细胞毒性作用，对于血糖较高的病人（初始治疗时空腹血糖>13.9mmol/L、随机血>16.7mmol/L)可短期使用胰岛素强化治疗降低血糖减轻其毒性作用，然后再改用口服降糖药三、如果诊断时空腹和餐后血糖均升高，治疗开始时即可联用两种作用机理不同的口服药物，其中一种最好是二甲双胍。因为二甲双胍是唯一能减轻体重的药物，对肥胖／超重患者尤其重要四、单一药物未能达到良好血糖控制，迅速加用其他口服降糖药物五、联合两种或两种以上口服药物的疗效欠佳时，尽快加用或改用胰岛素治疗六、对于合并代谢综合征的患者，选择即可降低血糖，又能改善心血管危险因素的药物，如二甲双胍和／或TZD七、注意降糖药物与降压药、降脂药、抗凝药的相互作用八、对于>65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖<7.8mmo/L，餐后血糖<11.1mmol/L。

九、对于肝功能损害的病人一般须用胰岛素治疗如血糖轻度升高，口服降糖药中以糖苷酶抑制剂和对肝功能影响较轻可做首选，但如果已经有肝硬化则该药也不能用十、轻中度肾功能不全用药

胰岛素诺和龙糖适平苷酶抑制剂十一、以餐后血糖高为主的病人诺和龙苷酶抑制剂十二、考虑药物价格和方便服用，以增加患者的依从性用药基本思路是否已经明确诊断？是否超重？血糖的绝对值？空腹血糖和餐后血糖哪个升高更明显？有无心、肝、肾功能损害、年龄？使用以后是否血糖已经达标？血糖不能达标时如何联合使用？五种口服药作用简述磺脲类：刺激胰岛素分泌、药物最多、最常用、须餐前半小时服用苯甲酸衍生物：也刺激胰岛素、但短、快，且对餐后高血糖控制好、低血糖较少、老人、及肾功能不全可用、餐前服用二甲双胍：增加胰岛素敏感性和对葡萄糖利用、能降血脂、降体重、价格便宜、有胃肠刺激、须餐后服用噻唑烷二酮：胰岛素增敏剂，价格较贵、适用于胰岛素抵抗、如有代谢综合症特征者-糖苷酶抑制剂：延缓餐后葡萄糖的吸收、控制餐后高血糖、须开始进餐时服用小结糖尿病是终身性疾病，须终身治疗治疗注意：目标化－空腹血糖<7,非空腹血糖<10综合化－五驾马车个体化－根据不同病情调整方案目前有五类口服降糖药、经过饮食和运动治疗无效时开始使用肥胖超重者先用双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮

非肥胖者可先用磺脲类或苯甲酸衍生物单种药物不达标时可联合使用、联合时注意不同作用机制的互补、同类药物不相加不同药物服用时间不同、注意服用方法错漏之处，请多指正2型糖尿病药物治疗新进展肠道激素2型糖尿病药物治疗新进展-肠道激素

GLP-1GLP-1激动剂-exenatideDPP-4抑制剂-LAF237肠促胰岛素类似物:胰淀素promlintide(普兰林肽)（三）胰升糖素样多肽1（Glucagon-likepeptide1，GLP-1）肠促胰岛素激素多途径调节血糖血糖稳态的重要调节因子GLP-1来源--肠道L细胞胰升糖素前体GLP-1（1-37）(无活性)GLP-1（7-37）GLP-1（7-36）酰胺(主要天然肽，占80%)其降低血糖的机制①刺激B细胞葡萄糖介导的胰岛素释放；②抑制胰升糖素的分泌；③延长胃排空及营养物在胃肠道的转运时间；④改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加肝脏、肌肉和脂肪组织的糖原合成和葡萄糖利用；⑤脑室内给予GLP-1可抑制