《运动障碍性疾病D》

帕金森病Parkinsondisease,PD编辑ppt特发性PD病因未明(IdiopathicParkinsonDisease)病因&发病机制1.遗传

PD多为散发,约10%

有家族史不完全外显的常染色体显性&隐性遗传

PARK1~10等10个单基因与PD有关已确认3个基因产物与家族性PD有关α-突触核蛋白(α-synuclein),

为PARK1基因突变,4q21-23

Parkin,为PARK2基因突变,6q25.2-27泛素蛋白C末端羟化酶-L1,

为PARK5基因突变,4p14编辑ppt流行病学:长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品与PD发病有关2.环境因素抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性PD模型:用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)可造成猴PD模型病因&发病机制ATP↓自由基↑DA神经元变性环境神经毒素编辑ppt病因&发病机制

3.年龄老化30岁后随着年龄增长黑质DA能神经元减少酪氨酸羟化酶(TH)活性下降多巴脱羧酶(DDC)活性下降纹状体DA递质水平减少生理性DA神经元退变,是PD的促发因素编辑ppt病理含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失正常脑PD脑编辑ppt生化病理黑质纹状体神经递质系统DA与ACh递质系统相互拮抗,维持平衡协调不同肌群动作,调节肌张力DA

ACh

调节正常的基底节环路功能编辑pptPD:黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)病理生理基础DA↓ACh功能相对亢进肌张力↑,运动↓神经生化改变与症状成正比

编辑ppt1.静止性震颤3.运动迟缓2.肌强直4.姿势步态异常

PD主要的临床症状临床表现编辑ppt拇指与食指“搓丸样”动作

(pill-rolling),4~6Hz静止性震颤临床表现1.静止性震颤(statictremor)多为首发症状，自一侧上肢开始,不对称静止性震颤特点:安静时出现,随意运动减轻紧张时加剧,入睡后消失编辑ppt

铅管样强直

(lead-piperigidity)

屈肌&伸肌均受累,

被动运动关节阻力始终增高,似弯曲软铅管临床表现2.肌强直(rigidity)特点:被动运动关节时阻力增加铅管样强直编辑ppt齿轮样强直

(cogwheelrigidity)

肌强直＋静止性震颤,均匀阻力有断续停顿,似转动齿轮临床表现2.肌强直(rigidity)齿轮样强直编辑ppt与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛

(spasticity,折刀样强直)鉴别折刀样强直被动运动关节时,开始阻力明显,随后迅速减弱,如开水果刀样常伴腱反射亢进&病理征临床表现2.肌强直(rigidity)折刀样强直编辑ppt面具脸(maskedface)表情肌活动少,双眼凝视,瞬目减少临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)行走&转身缓慢运动迟缓特点:随意运动减少&缓慢编辑ppt手指精细动作困难&僵住临床表现3.运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)编辑ppt步态:

早期:下肢拖曳(freezing),上肢摆动消失后期:小步态,启动困难,慌张步态

(festination)姿势:站-屈曲体姿临床表现4.姿势&步态异常编辑ppt转弯时躯干僵硬,用连续小步使躯干与头部一起转动自坐位\卧位起立困难行走时小步前冲(慌张步态festinationgait)临床表现4.姿势步态异常慌张步态编辑ppt

Myerson征:反复叩击眉弓上缘→持续眨眼反应(正常人不持续)临床表现5.其他症状睑阵挛:闭合的眼睑轻颤动睑痉挛:眼睑不自主闭合编辑ppt脂颜(oilyface):皮脂腺\汗腺分泌亢进临床表现5.其他症状自主神经系统症状:多汗\顽固性便秘&直立性低血压轻度认知功能减退:抑郁&视幻觉编辑pptPD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低基线22月34月46月125I-β-CIT示踪DA转运体PET成像辅助检查编辑ppt1.PD临床诊断标准诊断&鉴别诊断②四主征至少具备2项(前2项必备其一),症状不对称静止性震颤齿轮\铅管样肌强直运动迟缓步态异常①中老年发病,缓慢进行性病程③左旋多巴治疗有效④无眼外肌麻痹\小脑体征\锥体系损害&肌萎缩编辑ppt神经保护治疗,减缓\阻断神经变性过程避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应缓解症状,减轻生活残疾治疗治疗目的编辑ppt2.手术治疗3.康复治疗1.药物治疗促进DA释放(金刚烷胺)L-Dopa替代(L-Dopa)DA受体激动(溴隐亭)抗ACh(安坦)拟DA对症治疗,恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂(恩托可朋)治疗编辑pptPD药物治疗作用位点1.药物治疗治疗编辑ppt副作用:

口干\视物模糊\便秘\排尿困难严重可有幻觉\妄想,可加重认知障碍青光眼\前列腺肥大禁用对震颤\强直均有效,对运动迟缓疗效差安坦(artane)1~2mg,3次/d,p.o(1)抗胆碱能药治疗1.药物治疗编辑ppt100mg,2次/d,p.o不宜>300mg/d副作用:

不安\意识模糊\下肢网状青斑\踝部水肿\心律失常慎用:肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病禁用:哺乳期妇女治疗1.药物治疗(2)金刚烷胺(amantadine)促进DA释放&减少DA再摄取,改善运动减少\强直

&震颤等,单独或与安坦合用,适于早期轻症患者编辑ppt目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准用药原则:只求有效、不求全效、细水长流(3)DA替代药物(L-Dopa,复方L-Dopa)对运动迟缓&肌强直疗效好可改善PD病人所有临床症状早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂治疗1.药物治疗编辑ppt2)复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1)L-Dopa控释剂(作用时间长)息宁(SinemetCR)标准型美多芭(Madopar)--L-Dopa+苄丝肼水溶剂(起效快)弥散型美多芭(Madopardispersible)(3)DA替代药物

治疗1.药物治疗编辑ppt小剂量开始:125mg(1/2片)开始,2~3次/d

缓慢加量注意:禁止合用VB6L-Dopa,250mg治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

1)L-Dopa编辑ppt小剂量开始:开始用62.5mg(1/4片),bid-tid

缓慢加量:视症状控制增至125mg,bid-tid

最大剂量:250mg,tid-qid

剂量个体化:根据年龄\症状类型&严重度确定注意副作用标准剂美多巴(L-Dopa+苄丝肼)2)复方L-Dopa

首选药治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

编辑ppt适用于症状波动\早期轻症患者不能替代美多芭作为首选药物控释剂缺点:生物利用度较低,起效缓慢优点:血药浓度稳定,作用时间长,利于控制症状波动息宁(SinemetCR)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

编辑ppt水溶剂适用于适应证:

吞咽障碍需迅速改善症状者清晨运动不能“开”期延迟,下午“关闭”状态剂末肌张力障碍患者

10min起效,

作用维持时间同标准型美多芭快治疗1.药物治疗(3)DA替代药物

2)复方L-Dopa

编辑ppt禁用:狭角型青光眼、精神病慎用:活动性消化道溃疡急性副作用:

恶心\呕吐\体位性低血压,偶有心律失常迟发合并症:

运动症状波动\异动症\精神症状(3)DA替代药物--副作用治疗1.药物治疗编辑ppt治疗增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药①剂末效应(wearing-off)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)1)症状波动(motorfluctuation)

表现每次用药有效时间↓出现运动功能下降用药后又改善编辑ppt②“开-关”(on-off)现象表现:

运动不能(关)与运动改善(开)交替出现开期常伴异动症关期可僵住(freezing)

与服药时间\血药浓度无关治疗可试用

DA受体激动剂控释型息宁1)症状波动(motorfluctuation)

治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)编辑ppt治疗1.药物治疗运动症状波动的机制&治疗时间

疾病晚期疗效不持续

时间

疾病早期，疗效持续

时间

增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度编辑ppt表现:

舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍分类:①剂峰运动障碍②双向运动障碍③肌张力障碍2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)编辑ppt表现:

血药浓度高峰期

(用药1~2h)出现运动增多与用药过量&DA受体超敏有关①剂峰运动障碍(peak-dosedyskinesia)治疗:

减少复方L-Dopa单次剂量晚期患者需合用DA

受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)编辑ppt表现:

剂初&剂末期运动障碍

(onset&end-of-dose

dyskinesia)

机制不清,治疗困难②双相运动障碍(biphasicdyskinesia)治疗:

用弥散型美多芭

增加服药次数加用DA受体激动剂2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)编辑ppt表现:

足\小腿痛性痉挛多发于清晨服药前清晨肌张力障碍③肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗:

睡前用控释片或长效

DA受体激动剂起床前服弥散型美多芭或标准剂编辑ppt表现多样:

生动的梦境抑郁\焦虑\欣快\轻躁狂错觉\幻觉\精神错乱意识模糊治疗:调整药物&剂量,无效可用奥氮平(olanzepine)

喹迪平(quetiapine)

利哌酮(risperidone)3)精神症状治疗1.药物治疗(3)DA替代药物--副作用(迟发并发症)编辑ppt疾病早期

疾病晚期

大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dopa迟发合并症发生机制治疗1.药物治疗编辑ppt药效并发症病程

5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知障碍1.47L-Dopa迟发合并症治疗1.药物治疗编辑ppt并发症生活质量EarlyorlateuseL-Dopa?权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa迟用L-Dopa不利:

药物疗效↓活动能力生活质量↓工作能力↓死亡率可能↑治疗1.药物治疗编辑ppt年轻PD患者早期可单用,中晚期患者与复方L-Dopa合用治疗1.药物治疗(4)DA受体激动剂药物剂量作用受体溴隐停7.5~15mg/dD2(+),D1(－)协良行0.375~1.5mg/dD2(+),D1(+)泰舒达50~150mg/dD2(+),D3(+)编辑ppt早期病人可单用中期病人可与复方L-Dopa合用不易引起异动症&症状波动协同复方L-Dopa的\作用,减少Madopar用量延缓开关现象出现用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用)抑制神经元内DA分解,增加脑内DA含量治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂--L-Dopa增效剂编辑ppt副作用:

口干\胃纳减退

\体位性低血压等慎用:胃溃疡患者用法:2.5~5mg,2次/d(早\午)

可引起失眠,避免傍晚服用治疗1.药物治疗(5)单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂思吉宁(selegiline)成分:丙炔苯丙胺(deprenyl)编辑ppt增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解增强Madopar疗效减少症状波动单独使用无效治疗1.药物治疗(6)儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200mg,5次/d恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100~200mg,3次/d托可朋(tolcapone)编辑ppt苍白球\丘脑底核毁损切除术脑深部电刺激(DBS)细胞移植术总体评价:

不适合早期患者,术后仍须坚持服药毁损术有效,但不提倡