药物成瘾的综述

药物成瘾的综述【摘要】药物成瘾是慢性复发性的疾病，严重损害人类的身心健康，而且演变成一种社会问题。阿片类是我国药物滥用者使用最多的成瘾物质，但其成瘾的机制尚不安全清楚。近几十年来，人们对药物成瘾的机制、高复吸率、戒断方法等各个方面进行了深入研究。本文对近年有关成瘾的机制以及治疗的研究成果进行综述，为进一步的治疗提供一些必要的线索。【关键词】药物成瘾；复吸；伏隔核【正文】药物成瘾是一种机体反复与药物接触引起的慢性复发性脑病，其主要特点是强迫性药物使用、持续性渴求状态和对药物渴求控制力的减弱。成瘾一旦形成，可持续终生，戒毒后的高复吸率提示成瘾是脑功能长期性改变的结果。近年来，外源性阿片类是我国药物滥用者使用最多的成瘾物质。本文是对近年来药物成瘾的机制、内外科治疗的研究成果进行综述。一、药物成瘾的机制通过动物实验，人们已经发现中脑腹侧被盖区、伏隔核、前额叶皮质、扣带回前部、蓝斑、中脑导水管周围灰质等结构与药物成瘾有关。机体的损害以神经系统的适应性变化最具特征。1、药物成瘾相关神经递质及其神经核团的变化。（1）中脑-边缘多巴胺系统（meolimbicdorpaminesystem,MLDS）是药物依赖产生的最主要神经解剖基础，使该系统的不同结构（伏隔核、海马、额前皮质、腹侧被盖区、杏仁核等）的受体、神经递质等发生变化导致成瘾行为的产生。在药物的反复作用下，受体的数量或活性、细胞内信号转导分子活性或信号转导途径以及进一步的基因表达等发生改变。大多数成瘾类药物都有一个共同特征，就是促使纹状体DA释放增加。DA是动机活动和产生新快感的重要神经递质，对学习和运动也至关重要。最新研究表明，内侧额前皮质（mPFC）的5-羟色胺（2C）受体（5-HT（2C）R）对由可卡因诱导的伏隔核内DA的释放能产生独立的正性调节作用，因而可以推测5-羟色胺可能通过5-HT（2C）R对DA的释放产生影响，间接参与了成瘾的形成过程。（2）蓝斑核（Locuscoeruleus，LC）去甲肾上腺素（NE）能神经元的变化在药物成瘾期间已被观察到。LC是主要的阿片类身体依赖性调控部位，吗啡耐受性与成瘾性的产生主要由于神经组织对吗啡的适应性，与吗啡成瘾及戒断症状有直接联系的是LC，它是脑内最大的NE能神经核，且有阿片受体密集。吗啡或脑啡肽均可抑制LC放电，当动物对吗啡耐受或成瘾后，该核放电也出现耐受，一旦停用吗啡，则放电加速，同时出现戒断症状。阿片戒断时向LC内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状.且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。而毁损LC可减轻阿片戒断症状。吗啡戒断时受抑制的LC突然活跃，放电增强，伴随NE释放增加，导致不同的戒断反应发生。(3)氨基酸类神经递质在药物成瘾方面的作用已经得到证实。谷氨酸(Glu)是脑中主要的兴奋神经递质，对神经系统的正常功能的维持起着重要的作用。氨基丁酸(GABA)是中枢内典型的抑制性神经递质，由GABA能神经元释放后可通过突触后抑制减少下一级神经元的兴奋，也可作用于自身受体，产生突触前抑制。Glu/GABA代表脑内兴奋性和抑制性神经系统的平衡状态，根据Glu/GABA值的变化可以判断脑内神经系统的兴奋或抑制。吗啡成瘾时，各脑区Glu和GABA含量变化不同，变化趋势都表现为Glu和GABA含量下降，但其程度不同。近来的研究指出：Glu作为DA的“助手”在药物成瘾中起作用。研究人员发现，药物成瘾者渴求的程度和额叶皮层及杏仁核神经元活动的强度平行，这些脑区释放Glu进入伏核内，并与学习记忆功能有关。因此，在药物渴求时，这些Glu回路可以被重激活。2、胞信号转导的改变成瘾药物作用的受体包括配体门控离子通道、G蛋白偶联受体和电压门控离子通道。这些受体调节cAMP，Ca2+等第二信使，然后激活细胞内不同的蛋白激酶系统。慢性给予成瘾药物可使不同脑区AC-cAMP-PKA信号传导通路功能上调。钙离子-钙调蛋白-钙调蛋白激酶(Ca2+-CaM-CaMK)是近年来研究较多的另一条信号通路。在胞质内，不同的信号通路相互影响，它们之间或抑制或协同，形成复杂的网络化联系，如DA与Glu系统相互调节的作用。与药物有关的DA阻断和包括mPFC在内的奖赏相关脑区对多DA的重摄取过程作为可卡因的急性效应已经得到认可。SammutS研究发现，用NO选择性电化学微传感器可以测量到雄性大鼠的NO释放。急性全身给予吗啡可以明显增加mPFC中NO的释放，并呈剂量依赖性增加，而通过媒介以相同的注射则没有此效用。这种作用可因NO阻断剂得到减弱，可见信号来自于NO。这些研究表明了NO对由可卡因引发的奖赏环路神经传递的改变起着作用。3、离子通道的变化大量研究证明电压依赖性钙通道(voltagedependentcalciumchannels,VDCCs)与阿片类药物成瘾的形成之间存在着密切的关系，VDCCs可通过多种途径参与阿片成瘾的形成。阿片类受体激动后，能够抑制VDCCs，使钙离子内流减弱。吗啡急性给药时，突触体的Ca2+浓度降低和Ca2+流入减少，而长期慢性给药能显著提高大、小鼠突触囊泡内钙离子浓度水平。大鼠皮下植入吗啡片后，皮层、海马、下丘脑和脑干等部位尼莫地平结合位点的密度呈时间依赖性和剂量依赖性增加，去除吗啡片后此效应可翻转。而且，依赖动物去除吗啡后戒断症状的维持时间和钙通道数目上调在时间上具有同步性，提示了两者之间的紧密联系。长期给予吗啡引起钙通道密度的增加，其浓度的增加也部分体现了动物对吗啡身体依赖性的形成。4、突触可塑性的改变突触可塑性是指突触在形态结构和功能上的可变动性和可修饰性，包括形态结构和功能的可塑性，是大脑重塑的基础，前者主要包括新突触的形成重排以及结构的修饰；后者主要包括突触传递的LTP和长时程抑制（LTD）。突触可塑性变化导致成瘾的可塑性变化集中在海马、背侧纹状体、伏隔核、腹侧被盖区、额前皮质等脑区。反复暴露于成瘾药物，影响和改变了它们之间的传递和功能联系，在一系列递质、受体参与下，使原有的神经回路发生变化，并进一步导致神经细胞突触形态结构的适应性改变而形成新的成瘾回路，导致成瘾的发生。突出可塑性改变（LTP的改变）是指高频刺激传人神经纤维后引起突触效能的持续性增强。研究发现，药物滥用可以影响药物成瘾相关脑区的LTP和LTD。BaoG研究得出，不同的阿片激动剂对成瘾大鼠海马LTP有不同的调节，如成瘾大鼠海马CA1区在体LTP在慢性阿片给药后撤药时明显减弱，重新给同种药物后LTP得以恢复；阿片类药物撤药后，恢复给予吗啡，LTP可全部或部分得以恢复，而恢复给予海洛因则不能恢复减弱的LTP。而FuY研究得出中央杏仁核LTP在慢性可卡因处理后晚期撤药得到增强。SarkakiA指出双亲中的一位或者两位对吗啡成瘾都会通过使海马LTP减弱而导致记忆缺损。这些新的研究成果将有可能成为治疗和预防药物成瘾及与成瘾相关的记忆损害的新靶点。二、药物疗法阿片类药物成天阴的治疗是一个长期而又艰难的过程，治疗主要包括两个阶段：第一个阶段是针对生理依赖的脱毒治疗，目的是停止药物的滥用，治疗或戒断症状；第二阶段为脱瘾治疗，治疗依赖者的心理依赖，防止复吸。1、脱毒治疗其药物包括阿片类（美沙酮、丁丙诺啡）和非阿片类（可乐定和洛非西定）。美沙酮是一种最常用的阿片类激动剂类麻醉药物，起效果与吗啡类似，但药效维持时间长切具有依赖性。美沙酮能够阻止应用外源性阿片所产生的欣快感。丁丙诺啡是一种阿片受体部分机动激或拮抗剂，临床应用剂型为注射液和舌下含片，它能明显缓解动物的吗啡样戒断症状。可乐定是a2肾上腺素受体，通过抑制去甲肾上腺素神经元的活动，对海洛因依赖的躯体戒断症状疗效较好，低血压等副作用出现明显，停药后易出现迟发型戒断症状等。2、脱瘾治疗脱瘾治疗的药物包括阿片类受体拮抗剂（纳曲酮等）和阿片类受体激动剂（美沙酮和丁丙诺啡等）。纳曲酮是阿片〃受体特异性拮抗剂，多用于生理脱毒后的维持治疗。纳曲酮能减轻或消除海洛因正性强化作用，拮抗使用阿片类药物的欣快感，对预防复吸有疗效。美沙酮和丁丙诺啡是阿片类受体的激动剂，但对药物心理依赖的效果不尽如人意。总之，目前在脱毒治疗方面有良好的效果，但在脱瘾治疗方面缺乏有效方法，都面临着药物依赖付息率极高的问题。三、手术治疗1、损毁术精神外科学中，损毁脑的特定区域可以治疗某些精神疾病。这种治疗方法基于精神障碍是闹特定区域的功能障碍的结果这一假说。用于治疗药物依赖的损毁术靶点有：扣带回、伏隔核、下丘脑、无名质等。（1）扣带回切开术近30多年来，把扣带回作为药物成瘾立体定向手术靶点的研究取得了很大的成效。在成瘾的病例中，该手术的目的是通过在扣带回制造损毁灶阻断用药的强迫思维。1998年，俄罗斯国家科学院人脑研究所用立体定向行双侧扣带回冷冻损毁术治疗药物成瘾。有348人接受了手术，结果显示45%的病人手术后完全戒掉毒品；17%在两月内吸过一两次而后两年完全戒掉毒品；13%的病人失访。国内多家机构也分别对扣带回不同部位进行损毁治疗药物成瘾，大多联合伏隔核损毁，均取得较满意的效果。因此对于药物成瘾性脑病的立体定向手术治疗，扣带回可认为是个确切的靶点。（2）伏隔核损毁术损毁伏隔核能阻断中央皮支边缘多巴胺环路，能预防成瘾者脱毒后对毒品的渴求，以次来降低复发率。2003年，Gao等对28例患者进行立体定向损毁伏隔核手术，患者成瘾至少三年。15个月内7例完全缓解；10例6个月内复发，但戒断症状有所缓解；2例戒断症状无缓解；7例没纳入分析，2例失访。根据随后的有关报道，平均有效率约为70%，复吸率约30%。动物实验发现，伏隔核壳部损毁好于核部损毁。动物实验和解剖学研究均表明，伏隔核的壳部与药物的心理依赖密切相关。核损毁术虽然戒断药物心理依赖效果显著，但因牵涉伦理学和手术的探索性、不可逆性，有可能给患者带来不可知的后果，存在争议。鉴于此，2004年11月2日卫生部紧急叫停损毁手术。2、脑深部电刺激（deepbrianstimulation，DBS）DBS是临床用来治疗震颤的一种方法。是在脑的特定部位埋置微电极，脑外刺激其控制，调整刺激的电压、频率等参数，达到改善相应疾病的一种方法。DBS具有微损伤、可调节、可逆性的特点。徐纪文等在射频损毁手术的临床研究基础上，参照国外DBS戒断阿片药物精神依赖手术。患者术后停止吸毒，随访3个月无复吸。药物依赖诊断量表评估阴性。术后3个月心理量表评估，未发现有记忆、智力、人格等方面问题。DBS不需要破换神经核团，与传统的损毁术相比具有可逆性、治疗的可调节性和微创等突出优点。一旦患者痊愈可拔除电极，因此该手术是理想和有前景的治疗方法。综上所述，药物成瘾是由于滥用药物与大脑奖赏系统相互作用产生的慢性、复发性脑疾病，危害着人们的身心健康。药物成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，其主要特征是强迫性用药，即明显的失去控制地主动寻药和服药行为。药物成瘾可分为生理性成瘾和心理性成瘾，复吸在药物成瘾中居于重要地位，阐明复吸的机制是研究药物成瘾的关键。目前药物治疗效果明显，但不能预防复吸。神经外科手术中的核损毁术造成不可逆、不可调节的损伤，不利于其今后的发展。而DBS疗法具有可逆性、治疗的可调节性和微创等突出优点，是最有前景的治疗方法。【参考文献】：王丽丽，王桂松，赵永波等，电刺激伏核对吗啡成瘾心理依赖大鼠行为学的影响[J].立体定向和功能性神经外科杂志，2008,21（2），69-72.秦广彪，马羽，张伟，