超声内镜诊断上消化道早期癌及癌前病变的应用研究

超声内镜诊断上消化道早期癌及癌前病变的应用研究【摘要】目的：探讨超声内镜在诊治消化道早期癌及其癌前病变中的价值。方法：采用前瞻性研究，对62例普通胃镜及活检病理提示消化道早期癌及癌前病变的患者行超声内镜检查，并与术后病理对照分析。结果：超声内镜诊断上消化道早期癌敏感性88.46%，特异性88.89%，准确性88.71%，诊断癌前病变的敏感性84.21%，特异性86.05%，准确性85.48%。结论：超声内镜诊断上消化道早期癌及癌前病变具有较高的敏感性、特异性及准确性，能够为患者是否适合行内镜下切除术提供有效的依据。【关键词】超声内镜；早期癌；癌前病变ApplicationResearchofEndoscopicUltrasonographyintheDiagnosisofEarlyCarcinomaandPrecancerousLesionsofUpperGastrointestinalTract/ZHAIYing-ji，LIGuo-hua，DUGuo-ping，etal.//MedicalInnovationofChina，2015，12（20）：009-012【Abstract】Objective：Toexplorethevalueofendoscopicultrasonographyinthediagnosisandtreatmentofearlycarcinomaandprecancerouslesionsofuppergastrointestinaltract.Method：62patientswhoweretippedforgastrointestinalcarcinomaandprecancerouslesionsbynormalgastroscopyandbiopsypathologywereinvolvedinthisprospectivetest.Allpatientsweredoneendoscopicultrasonographyexaminationandcomparedandanalyzedwithpostoperativepathological.Result：Inthediagnosisofearlycarcinomaofuppergastrointestinaltractbyendoscopicultrasonography，thesensitivitywas88.46%，specificitywas88.89%andaccuracywas88.71%.Indiagnosisofprecancerouslesions，thesensitivitywas84.21%，specificitywas86.05%andaccuracywas85.48%.Conclusion：Itiswithhighsensitivity，specificityandaccuracyinthediagnosisofearlycarcinomaandprecancerouslesionsofuppergastrointestinaltractbyendoscopicultrasonography.Itcanprovideeffectivesuggestionstopatientsifitissuitabletodoendoscopicresectionornot.【Keywords】Endoscopicultrasonography；Earlycarcinoma；PrecancerouslesionsFirst-author’saddress：TheFirstPeople’sHospitalofShundeDistrictinFoshanCity，Foshan528300，Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.003随着经济社会的发展，环境的污染加重，人们饮食结构的不合理，消化道肿瘤的发生率越来越高，并有年轻化的倾向，它已成为危害国民健康的一种重要疾病。消化道早期癌患者往往没有特异性症状，其到医院就诊时大多已属中晚期，因而患者的生存率较低，并发症发生率较高，预后较差。而据文献[1-3]报道早期食管癌术后5年生存率可高达90%，早期胃癌术后5年生存率亦可达90%以上。可见，早期诊断、早期治疗是降低上消化癌死亡率，提高患者生存质量的关键措施。随着消化内镜技术及相关器械的飞速发展，内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜剥离术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）等微创治疗逐渐代替传统的外科手术治疗而成为消化道早期癌和癌前病变的首选治疗方法。超声内镜（EUS）能够清晰显示消化道管壁的层次结构、病变与周围邻近脏器关系等，是评估EMR及ESD适应证的关键[4-5]。本研究通过对62例普通胃镜提示消化道早期癌及癌前病变的患者行超声内镜（endoscopicultrasonography，EUS）检查，并与术后病理对照分析，探讨超声内镜在诊治消化道早期癌及其癌前病变中的价值。1资料与方法1.1一般资料本院消化内镜中心2011年6月-2014年12月对普通胃镜及活检病理提示消化道早期癌或癌前病变的60余例患者应用EUS进行检查及评估，对适用于内镜下切除的病例行内镜下切除术（EMR或ESD），否则行外科手术治疗。将术前EUS结果及术后病理结果进行对照分析。65例患者中，3例患者中途退出，最后62例完成本研究，其中男32例，女30例；年龄43～75岁。所有患者治疗前均签署知情同意书。1.2仪器设备超声微探头（20MHz，Olympus），超声内镜GF-UM2000（Olympus）。电子胃镜GIF-Q260（Olympus），电切设备为ERBEICC-200高频电切装置并配备APC300氩离子凝固器，内镜治疗配件（Olympus或Cook公司生产）。1.3方法选取适应证患者：对普通胃镜及病理活检提示上消化道早期癌及癌前病变病例，排除凝血功能障碍、血液系统疾病患者，有心、肝、肾、肺等脏器严重病变，已侵犯深部及多发淋巴结和远处转移者。先用生理盐水或生理盐水西甲硅油混合液反复冲洗表面黏液及血液，然后对异常部位再行EUS检查，经活检孔注入脱气水，插入频率为20.0MHz微探头，待病灶处充盈水后开始扫查，分析其浸润深度及病变性质，分为早期癌、癌前病变、黏膜内癌、浸润癌等。经微探头扫查考虑为浸润癌的患者再行环扫型超声内镜探查。对适合行内镜下切除术的患者建议行内镜下切除术，具体按以下标准，早期食管癌及癌前病变内镜下切除的适应证：（1）病理为中度不典型增生但内镜下病变直径>3cm者；（2）病理证实为重度不典型增生、原位癌及黏膜内癌；（3）有明显的心、肺、肾功能不全不能耐受外科手术的黏膜下癌患者；（4）拒绝接受外科手术治疗者。早期胃癌及癌前病变内镜下切除的适应证：（1）分化型黏膜内癌如果表面未形成溃疡，则病变大小不受限制；（2）分化型黏膜内癌如果表面已经形成溃疡，则病变直径≤3cm；（3）未分化型黏膜内癌，表面未形成溃疡，且病变直径≤2cm；（4）有明显的心、肺、肾功能不全不能耐受外科手术的黏膜下癌患者。（5）大于1cm的腺瘤性息肉或重度不典型增生合并肠上皮化生者[2，6]。内镜下切除方法：对在普通胃镜白光下不明显的消化道早期癌及非典型增生病变，应用0.4%的靛胭脂溶液（应用于胃）或2.5%复方碘染色（应用于食管）进行染色，确定病灶的位置与范围。应用氩离子凝固器或Dual刀于距病变边缘5mm进行标记，距病灶边缘约1cm处行肾上腺素生理盐水（1：10000）黏膜下注射，使病灶充分隆起。若反复黏膜下注射均不能使病灶隆起，则终止内镜下切除，转外科手术。对病灶可充分隆起病灶，应用Dual刀沿标记切开病变，沿病变使其与正常组织逐渐分离[7]。术后应用氩离子束凝固术（argonplasmacoagulation，APC）、热活检钳处理创面血管，必要时以钛夹夹闭创面。回收病变，应用大头针固定，测量记录病变的大小，送病理检查。术后禁食水3d，予抑酸、止血及对症支持治疗，如出现穿孔，而且穿孔较大则转外科手术治疗。对不适合行内镜下切除术的患者行外科手术治疗。如内镜下切除术后若发现病变已侵及黏膜下层、淋巴管、血管或不完全切除的低分化腺癌则建议追加外科手术治疗。1.4随访内镜下切除术后3、6、12个月各复查1次胃镜，此后每年复查1次胃镜，并行肿瘤标志物和相关影像学检查。2结果普通胃镜及活检病理提示消化道早期癌30例。EUS检查符合消化道早期癌20例（其中黏膜内癌12例，黏膜下层癌8例），癌前病变为0例，浸润性癌10例。术后病理提示符合消化道早期癌16例（其中黏膜内癌9例，黏膜下层癌7例），癌前病变3例，浸润性癌11例。普通胃镜及活检病理提示消化道癌前病变（中-重度非典型性增生）32例。EUS检查符合消化道癌前病变22例，早期癌7例（其中黏膜内癌5例，黏膜下层癌2例），浸润癌3例。术后病理提示符合消化道癌前病变16例，早期癌10例（其中黏膜内癌7例，黏膜下层癌3例），2例为炎症性病变（非癌前病变），4例为浸润癌。2.1EUS诊断早期癌与术后病理对照EUS诊断早期癌阳性27例，阴性35例，术后病理早期癌为26例，非早期癌为36例，具体见表1。EUS诊断早期癌的敏感性：23/26=88.46%，特异性：32/36=88.89%；阳性似然比（LR+）：（23/26）/（4/36）=7.96；阴性似然比（LR-）：（3/26）/（32/36）=0.13；准确性：（23+32）/62=88.71%。2.2EUS诊断癌前病变与术后病理对照EUS诊断癌前病变阳性22例，阴性40例，术后病理癌前病变为19例，非癌前病变为43例，具体见表2。EUS诊断癌前病变的敏感性：16/19=84.21%，特异性：37/43=86.05%；阳性似然比（LR+）：（16/19）/（6/43）=6.04；阴性似然比（LR-）：（3/19）/（37/43）=0.18；准确性：（16+37）/62=85.48%。2.3EUS诊断黏膜内癌与术后病理对照EUS诊断黏膜内癌阳性17例，阴性45例，术后病理为黏膜内癌16例，非黏膜内癌46例，具体见表3。EUS诊断黏膜内癌的敏感性：13/16=81.25%，特异性：42/46=91.30%；阳性似然比：（13/16）/（4/46）=9.34；阴性似然比：（3/16）/（42/46）=0.20；准确性：（13+42）/62=88.71%。3讨论消化道早期癌是指局限于消化道黏膜或黏膜下层，而无淋巴结转移的癌性病变。消化道早期癌的治疗方法包括内镜下切除和外科手术。与传统外科手术相比，内镜下切除具有创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优点，且疗效相当，5年生存率均可超过90%。因此，国际多项指南和本共识均推荐内镜下切除术为消化道早期癌的首选治疗方式。术前准确判断肿瘤浸润范围、深度及淋巴结侵犯是选择合理的治疗方式、判断预后和决定治疗成败的关键。肿瘤浸润范围的评估主要借助于化学和电子染色内镜，深度的判断主要依靠超声内镜，准确的评估仍依靠术后标本的病理诊断[6]。内镜超声检查术是将微型高频超声探头安置在内镜顶端，当内镜插入体腔后，通过内镜直接观察腔内的形态，同时又可进行实时超声扫描，能够清晰显示消化道管壁的层次结构、病变与周围邻近脏器关系等。联合应用EUS环扫和高频超声微探头，能准确判断病变的起源、回声、边缘、大小，尤其是病变浸润层次和周围淋巴结情况，目前国内外研究显示，EUS对肿瘤浸润深度判断准确率达80%～90%[4-5，8]。本研究主要为诊断早期癌及癌前病变的层次结构及浸润深度，所以主要应用微型超声探头。超声内镜下，消化道管壁分为5层：黏膜层、黏膜肌层、黏膜下层、固有肌层、外膜。消化道早期癌包括黏膜内癌及黏膜下癌。黏膜内癌（T1a癌）指局限于黏膜层及黏膜肌层的早期癌，超声内镜表现为黏膜层及黏膜肌层增厚，两层分界不清，黏膜下层完整、连续黏膜下癌指累及黏膜下层的早期癌，超声内镜表现为黏膜下层形态改变，固有肌层连续光整。癌前病变在超声内镜下各层次并无明显形态学改变。本研究中，EUS诊断早期癌的敏感性为88.46%，特异性为88.89%，阳性似然比为7.96，阴性似然比为0.13，准确性为88.71%；诊断癌前病变的敏感性为84.21%，特异性为86.05%，阳性似然比为6.04，阴性似然比为0.18，准确性：85.48%。诊断黏膜内癌的敏感性为81.25%，特异性为91.30%，阳性似然比为9.34，阴性似然比为0.20，准确性为88.71%。EUS对诊断消化道早期癌有较高的敏感性及特异性，对浸润深度的判断具有较高的准确性，这与国内外文献报道的相似[4-5，9-13]。Thosani等[9]于2012年发表的荟萃分析发现EUS对T1a食管癌的敏感性为85%，特异性87%，阳性似然比（PLR）为6.62，阴性似然比（NLR）为0.2。Mocellin等[10]在2011年发表的荟萃分析发现EUS对区别黏膜内癌（T1-2癌）和黏膜下癌（T3-4癌）的敏感性和特异性均可达91%，阳性似然比（PLR）为9.8，阴性似然比（NLR）为0.15。EUS评估病灶存在过深或过浅分期，本组出现12例评估不充分，6例高估了病变浸润深度，另6例为EUS低估了病变浸润深度。分析造成评估不充分的原因：（1）内镜操作医生的主观因素：操作熟练程度及经验是一个重要因素；另外，当胃镜病理已确诊为癌，而EUS下不能十分明确地区分浸润深度时，由于担心患者潜在淋巴结转移的风险，操作医生更倾向于高估病灶的深度；（2）可能是病变旁组织炎症细胞浸润，致使回声改变；（3）病灶局部反复活检导致病灶深层炎性修复后纤维化，层次扭曲不清，误诊为癌组织浸润[11]。在内镜下切除的适应证方面，本内镜中心是相对较保守。国内外一些内镜中心将浅层的黏膜下癌也列入适应证范围，而笔者一般选取黏膜内癌或癌前病变，除非是年老体弱不能耐受外科手术患者。这主要原因：（1）黏膜层无淋巴管，黏膜层癌无转移途径。理论上，累及黏膜肌层的癌具有发生转移的可能，但在临床中，几乎未见转移。因此局限于黏膜层及黏膜肌层黏膜内癌，几乎没有淋巴结远隔转移的危险，是内镜下切除的绝对适应证；（2）超声内镜判断黏膜下层癌相对较困难（特别是区别SM1、SM2癌）；（3）黏膜下层具有较丰富的血管及淋巴管，是否适合行内镜下切除仍存在争议；（4）考虑现在较严峻的医患关系，所以操作较保守。内镜下切除术主要适合于黏膜内癌及癌前病变，因此鉴别病变性质及浸润深度，判定其是否属于局限于黏膜层及黏膜肌层的奶牛膜内癌显得非常关键。前面的结果显示，EUS诊断黏膜内癌及癌前病变均具有较高的特异性、敏感性，准确性，均达到80%以上，特别是诊断黏膜内癌的阳性似然比高达为9.34，阴性似然比达0.20，这为患者是否适合行内镜下切除术提供有效的依据。如何进一步提高超声内镜诊断消化道早期癌的准确性，笔者总结以下经验：（1）采用高频率小探头（15MHz以上）检查；（2）检查前冲洗干净胃腔；（3）可适当使用阿托品抑制胃肠蠕动及适当使用镇静剂；（4）对疑为早期癌的病变活检时应尽量慎重，避免过度取检影响结果[14]。在研究中发现，超声内镜结合放大内镜+NBI对诊断消化道早期癌更有优势。NBI较普通胃镜更易寻找食管病灶，结合放大观察对早期食管癌有定性、定范围及定深度诊断价值；放大内镜+NBI对早期胃癌有定性及定范围诊断价值。以后，本课题组将在该方面进一步研究[15]。综上所述，超声内镜诊断上消化道早期癌及癌前病变具有较高的敏感性、特异性及准确性，为患者是否适合行内镜下切除术提供有效地依据，从而减少并发症，提高患者生存质量。由于病例数偏少，以后将进一步积累病例研究。参考文献[1]WangGQ，ZhangYM，HeS.CurrentstatusandprogressindiagnosisandtreatmentofearlyesophagealcancerandprecancerouslesioninChina[J].ChinaCancer，2009，18（9）：690-694.[2]徐国良，罗广裕，林世永，等.内镜下黏膜切除术及内镜黏膜下剥离术治疗上消化道早期癌及癌前病变[J].中国内镜杂志，2010，16（10）：1013-1016.[3]KonnoR，YamakawaH，UtsunomiyaH，etal.Expressionofsurvivinandbcl-2inthenormalhumanendometrium[J].MolecularHumanReproduction，2000，6（6）：529-531.[4]张晶晶，李晓波.超声内镜对消化道早期癌浸润深度的判断价值[J].中华消化内镜杂志，2014，31（3）：175-177.[5]周思思，严苏，陈卫昌.超声内镜对早期食管癌术前分期准确性的Meta分析[J].世界华人消化杂志，2014，22（7）：988-999.[6]中华医学会消化内镜学分会，中国抗癌协会内镜专业委员会.中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见[J].中华消化杂志，2014，34（7）：433-448.[7]王亮，于永礼，魏新亮，等.微探头超声内镜在上消化道早期癌黏膜剥离术中的应用[J].临床荟萃，2012，27（15）：1341-1342.[8]冯建东.早期食管癌内镜诊断进展[J].中外医学研究，2013，11（10）：150-153.[9]ThosaniN，SinghH，KapadiaA，etal.Diagnosti