涂家生教授注射剂的药学进展

涂家生教授注射剂的药学进展第1页，共104页，2023年，2月20日，星期一内容前言常见注射用辅料的安全性和功能性新剂型无菌和无菌保证结语第2页，共104页，2023年，2月20日，星期一一、前言临床意义：皮下、皮内、肌肉和静脉注射。近年来，新机型发展微粒：埋植用微球在临床中具有重要意义；脂质体：控释、缓释、靶向给药；纳米制剂：靶向制剂的重要支撑。注射给药的关注：无菌性热原或细菌内毒素第3页，共104页，2023年，2月20日，星期一给药途径和生物利用度AbsorbtionPlasmawaterMetabolismExcretionSiteofActionTissueoralintramuscularsubcutanoustopicalintravenous第4页，共104页，2023年，2月20日，星期一注射途径示意图IntravascularIntramuscularSubcutaneousIntradermalIntraarticularIntraspinalIntrathecalIntracardiacIntrasynovialIntravaginalIntraarterial27thDecember20125第5页，共104页，2023年，2月20日，星期一常见注射部位视图

subcutanouslyintramuscularlyintravenously第6页，共104页，2023年，2月20日，星期一皮下注射AbsorptiondependingonbloodflowConstant&slowabsorptionProlongedeffectDrugsInsulinHeparin第7页，共104页，2023年，2月20日，星期一皮下注射的部位腹部大腿三角区第8页，共104页，2023年，2月20日，星期一肌肉注射AbsorptiondependingonbloodflowRapidonset&shorterdurationShockDrugsGlucagonAdrenaline第9页，共104页，2023年，2月20日，星期一肌肉注射第10页，共104页，2023年，2月20日，星期一IntramuscularInjectionSites第11页，共104页，2023年，2月20日，星期一IntramuscularInjectionSites第12页，共104页，2023年，2月20日，星期一肌肉注射的优缺点LimitationsNeurovasculardamageBleeding(eganticoagulanttherapy)PainInfectionDelayedabsorptioninshockInterpretationofdiagnostictests第13页，共104页，2023年，2月20日，星期一静脉注射RapidimmediateonsetPermitstitrationAdministerslowlyDrugsMidazolam第14页，共104页，2023年，2月20日，星期一静脉注射部位PeripheralCentral第15页，共104页，2023年，2月20日，星期一静脉注射的缺点LimitationsMaybemoredifficulttoobtainIncreasedriskofadverseeffectsRequiresintravenousaccessInfectionPain第16页，共104页，2023年，2月20日，星期一过敏反应DefinitionImmunologicallymediatedreactiontoantigencausingsystemicsymptomsPotentiallylifethreateningFrequentAntigensAntibioticsLatexAnaestheticagentsColloidfluids第17页，共104页，2023年，2月20日，星期一过敏反应DiagnosisCollapseDifficultybreathingWheezeAngio-oedemaUrticaria第18页，共104页，2023年，2月20日，星期一对付过敏PreventionAvoidunnecessarydrugsparticularlyivTakedrughistoryAdequatestafftrainingandfacilities第19页，共104页，2023年，2月20日，星期一措施1RemovetriggeragentStopinjectionorinfusionofdrugRemovetriggeringmaterialsRememberlatexallergyChlorhexidineSummonassistance

第20页，共104页，2023年，2月20日，星期一措施2BasiclifesupportCheckairway,breathing,circulationOxygenGiveadrenaline(0.5-1mgim)Elevatelegs(Giveintravenousfluids)第21页，共104页，2023年，2月20日，星期一继续措施AntihistaminesChlorpheniramineivSteroidsHydrocortisoneivIntensivecareunitImmunologicalTesting第22页，共104页，2023年，2月20日，星期一注射剂的危害和风险无法预测：不溶性微粒、特殊反应、过敏生产、使用带入：细菌、内毒素药物、辅料选择第23页，共104页，2023年，2月20日，星期一注射剂的处方设计要点1、溶解度2、稳定性3、配伍4、安全性5、无菌和内毒素6、。。。。第24页，共104页，2023年，2月20日，星期一注射剂处方设计很大程度是辅料的选择1、注射用辅料的分级：聚山梨酯802、选择可以使用的辅料：PEG、Cremophor、Poloxamer、Polysorbates、Solutol3、功能性辅料的设计：靶向性和缓释第25页，共104页，2023年，2月20日，星期一二、注射剂常用辅料的功能性和安全性溶解、增溶功能辅料安全性是首要的第26页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察建立聚山梨酯80较明确的物质基础建立物质基础与安全性之间的关系

第27页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察物质基础检测方法：紫外分光光度法；红外分光光度法；MALDI-TOF-MS法；安全性检测方法：溶血性实验；β-氨基己糖苷酶释放实验；物质基础与安全性关系第28页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察

聚山梨酯80紫外吸收图谱

Fig.1UV-visspectralofPolysorbate80第29页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察聚山梨酯80红外吸收图谱Fig.2IRspectrumof3200nm-2000nm第30页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察聚山梨酯80MALDI-TOF-MS图谱

Fig.3MALDI-TOF-MSofsample1第31页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察Fig.4MALDI-TOF-MSofsample3第32页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察Fig.5MALDI-TOF-MSofsample4第33页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察Fig.6MALDI-TOF-MSofsample7第34页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察不同来源聚山梨酯80溶血性结果

Fig.7Theprofileofthehemolysisrate(%)第35页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察不同来源聚山梨酯80β-氨基己糖苷酶释放率考察结果

Fig.8Thebeta-hexreleasebasedonthreeconcentrationsofPolysorbate80第36页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同来源聚山梨酯80的综合考察小结：紫外光谱对聚山梨酯80鉴别能力较强红外光谱对聚山梨酯80鉴别能力较弱聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS图谱的峰型基本呈两个“钟罩型”分子峰，但分子量分布呈显著差异。不同来源聚山梨酯80溶血性和致敏性具有差异低分子量物质与聚山梨酯80的溶血性和致敏性存在相关性。

第37页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的鉴别和表征不同母体结构聚山梨酯80的安全性考察不同母体结构聚山梨酯80的功能性考察

第38页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察（R=CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH）w+x+y+z=20Fig.9SynthesisofPolysorbate80Fig.10Structuresofcyclicsorbitol-derivedethers第39页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察1H-HMR法UV-vis法MALDI-TOF-MS法HPLC法不同母体结构的鉴别与表征第40页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的紫外吸收图谱

Fig.11UV-visspectralofpolysorbate80baseondifferentmatrixstructures第41页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的MALDI-TOF-MS检测结果

Fig.12MALDI-TOF-MSofthePOI（2#）第42页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.13MALDI-TOF-MSofthePOS（3#）第43页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的1H-NMR检测

Fig.141H-NMRofPOS（3#）第44页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.151H-NMRofPOI（2#）第45页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的HPLC考察

Fig.16HPLCofsample2#第46页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.17HPLCofsample3#第47页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.18HPLCofsample1#第48页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.19HPLCofsample4#第49页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察溶血性致敏性细胞毒性不同母体结构成分的安全性第50页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80的溶血性考察Fig.20Theprofileofthehemolysisrate第51页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80致敏性考察Fig.21Thebeta-hexreleaseofPOI&POSat1%and3%concentration第52页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80细胞毒性考察Fig.22CytotoxicityofthePOSandPOI第53页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察增溶特性比较最大载药量比较CMC值测定不同母体结构功能性考察（CQAs）第54页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80增容特性考察Fig.231H-NMRspectraofDocetaxel第55页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.241H-NMRspectraofPOS-Docetaxel第56页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察Fig.251H-NMRspectraofPOI-Docetaxel第57页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察不同母体结构聚山梨酯80最大载药量考察m(ps-80):m(DTX)LoadingRatePOSPOI5：127.53%25.1%15：189.28%68.92%25：197．62%87.95%Tab.1Maximumloadingrateinspectionofpolysorbate80第58页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察山梨醇母体结构聚山梨酯80的CMC考察Fig.26CMCofthePOS第59页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察小结对不同母体结构聚山梨酯80进行了成分的鉴定和分析异山梨醇酐母体结构组分具有极强致敏性和溶血性山梨醇母体结构组分功能性未受影响第60页，共104页，2023年，2月20日，星期一不同母体聚山梨酯80的综合考察山梨醇为母体结构的聚山梨酯80山梨醇为母体结构聚山梨酯80更适合用于注射致敏性低溶血性低较低细胞毒性增溶特性良好最大载药量更高CMC值与市售相似第61页，共104页，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏机制的初步探讨渗透压差异与蛋白质络合产生异常胶束行为第62页，共104页，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig.27Theosmoticpressureresultsofsixsamples第63页，共104页，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig.28GrainsizeofthePOS第64页，共104页，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig.29GrainsizeoftheBSA第65页，共104页，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig.30GrainsizeofthePOS-BSA第66页，共104页，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏机制的初步探讨Fig.31Twopossible“necklaceandbead”structuresofprotein-surfactantcomplexes第67页，共104页，2023年，2月20日，星期一聚山梨酯80致敏机制的初步探讨小结聚山梨酯80引起的不良反应并非由渗透压差异导致聚山梨酯80引起的不良反应可能是由于其与蛋白发生相互作用而导致。第68页，共104页，2023年，2月20日，星期一三、新剂型的无菌保证和细菌内毒素满足基本要求稳定性和无菌的平衡第69页，共104页，2023年，2月20日，星期一微粒或纳米制剂灭菌技术特点和要求：必须除去所有微生物可控性：需要论证对药物无影响（稳定性和质量）技术、方法包括：热压灭菌辐射灭菌过滤除菌第70页，共104页，2023年，2月20日，星期一滤过除菌优点：无需过多的热量和辐射产生的不可逆的破坏缺点：受微粒的大小限制。当微粒大于200nm是就不适合这种方法,200nm一下认为合适。同样对于粘性的微粒也不适合第71页，共104页，2023年，2月20日，星期一热压灭菌灭菌可靠。主要可能会影响活性成分或微粒材料的降解。多聚体纳米粒倾向于降解，在升高的温度下其较低的玻璃转化温度和包含一些表面修饰物。纳米粒会导致粒径的增加。热导致的凝结和絮凝，与辅料及表面修饰的分散介质在其昙点（thecloudpointofsurfactant）以上直接有关。第72页，共104页，2023年，2月20日，星期一g射线辐射灭菌优点：已被欧洲药典接受的一种有效的方法。主要优点是高的穿透能力和均匀的热量分布尤其对于对热敏感的材料。同样可以确保灭菌的均一性，常用来有包装的产品，这样可以避免进一步的细菌感染。缺点：可能会对药物传递系统产生不良影响。能量在转移过程会导致共价键的断裂和自由基的产生，反过来导致材料的降解或产生有毒的物质。第73页，共104页，2023年，2月20日，星期一γ射线灭菌在微囊、纳米囊灭菌中的应用（一）γ射线灭菌法：什么是γ射线灭菌γ射线灭菌的原理γ射线灭菌的优点γ射线灭菌适用于哪些材料的灭菌第74页，共104页，2023年，2月20日，星期一γ射线灭菌法γ射线灭菌是以放射性同位素（60Co或137Cs）放射的γ射线杀菌的方法。灭菌原理是γ射线具有较高的能量，能使受辐射物质内部的原子和分子产生电离，从而产生一系列直接和间接的物理、化学和生物反应。这些反应使生物分子的内部发生复杂的分解和聚合，破坏和改变了生物分子的内部结构（特别是DNA），从而起到了抑制或杀死微生物的效应。第75页，共104页，2023年，2月20日，星期一γ射线灭菌的优点和适用范围由于γ射线的能量大，穿透力强等特点，辐射灭菌与高温湿热、环氧乙烷等其他医疗器械常用的灭菌方式相比，具有可在室温下进行，可用于热敏感材料，穿透力强，杀菌均匀彻底，灭菌无残留毒物，速度快，操作简便，稳定可靠，可连续作业，经济省力等特点γ射线灭菌适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等的灭菌。第76页，共104页，2023年，2月20日，星期一γ射线灭菌在微粒、纳米粒制剂中的应用微粒、纳米粒通常难以采用热压灭菌，无菌操作代价高，而且不易保证。第77页，共104页，2023年，2月20日，星期一PBCA(聚氰基丙烯酸正丁酯)纳米粒灭菌方法灭菌方法PBCA的性质产生的影响热压灭菌(121℃,10min)对热敏感聚集和沉降，对稳定性产生不可逆转的损害化学灭菌(60℃的甲醛气体)同上同上γ射线灭菌可耐受？？过滤灭菌和无菌操作<100nm可耐受第78页，共104页，2023年，2月20日，星期一γ射线灭菌对微粒、纳米粒的影响1、柔红霉素PBCA纳米粒粒径、聚合物分子量、主药的影响：第79页，共104页，2023年，2月20日，星期一对PBCA分子量的影响以25kGy的辐射剂量照射粒后，未见PBCA的分子量分布有显著的变化。以35kGy照射后，分子量从2000变3000。第80页，共104页，2023年，2月20日，星期一对主药柔红霉素的影响：在35KGY辐射下，未键明显杂质增加第81页，共104页，2023年，2月20日，星期一2、对PLGA微球的载药率、粒径、聚合物、释放度的影响阿昔洛韦PLGA微球

平均载药率γ射线灭菌前70.98±2.36%γ射线灭菌后70.86±2.15%

平均粒径γ射线灭菌前46.38±12.79μmγ射线灭菌后45.47±13.36μm第82页，共104页，2023年，2月20日，星期一对微球结构的影响第83页，共104页，2023年，2月20日，星期一对阿昔洛韦PLGA微球释放度的影响第84页，共104页，2023年，2月20日，星期一相似因子计算结果第85页，共104页，2023年，2月20日，星期一γ射线灭菌对PLGA微球的不利影响及解决方法γ射线对于PLGA聚合物的影响已有很多人进行了研究，最常见的影响是影响聚合物理化性质，如交联，链断裂，生成自由基以及分子量的降低研究发现：对分子量高的PLGA影响大；温度低时影响小。第86页，共104页，2023年，2月20日，星期一

干冰可以保护PLGA微球免受γ射线灭菌的不利影响第87页，共104页，2023年，2月20日，星期一第88页，共104页，2023年，2月20日，星期一

未用干冰保护的样品在辐射时的玻璃化温度(Tg)(35.28◦C)明显要比保护的样品低(40.39◦C)第89页，共104页，2023年，2月20日，星期一第90页，共104页，2023年，2月20日，星期一热压灭菌和无菌操作在微粒制剂、纳米制剂中的应用主要用于耐热辅料在使用前的灭菌；卵磷脂稳定化修饰的固体脂质纳米粒；含有Poloxamer类稳定剂的纳米粒采用121oC灭菌时不适用，因为该温度接近其临界絮凝温度。第91页，共104页，2023年，2月20日，星期一无菌操作无菌操作在纳米粒、微粒纳制剂中适用较多；成本高；脂质体生产：多泡脂质体微粒制剂和纳米制剂第92页，共104页，2023年，2月20日，星期一多泡脂质体的制备流程第93页，共104页，2023年，2月20日，星期一滤过灭菌法在微粒和纳米粒制剂中的应用原理优点局限适用范围应用第94页，共104页，2023年，2月20日，星期一原理滤过灭菌是通过一种物理截留的方法除去微生物的方法。它利用不同粒径的药物与微生物通过一定的孔径实现分离灭菌。第