新药立项考虑与临床前评价左从林

新药立项考虑与临床前评价左从林第1页/共60页目录1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价第2页/共60页1药物的基本特征和评价新药的概念:创新程度:新的物质(Molecule)及相应的新制剂(Formulation)：对已经上市的药品进行技术改造：如改变给药途径，增加新适应症，改变剂型或复方产品活性成份：化学药品（Chemicals)生物制品(Biologics)中药和植物药(TCM&Botanics)第3页/共60页成为药物的基本条件:

安全、有效、质量可控

第4页/共60页临床前评价的目的证明开发的产品具备了成药性揭示药物特点，支持拟定的临床方案药学特点、疗效特点、安全性特点药学药理毒理学第5页/共60页

药物研究与开发过程筛选上市产品临床前评价

I期

II期

III期注册药物发现阶段药物开发阶段上市阶段机制研究药效筛选毒性探索小量生产中试生产质量研究药效评价代谢评价毒理学评价长期毒性致癌试验生殖毒性药学研究机制研究注册资料准备样品准备药品检验药审临床报告药品检验药审上市后再评价IV期第6页/共60页发现新药的途径…第7页/共60页目录1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药研究开发的组织管理第8页/共60页2立项成药性判断商业价值判断其它需求判断第9页/共60页立项没有满足的临床需要（UnmetNeed)没有产品视网膜色素变性、超级细菌、老年痴呆症产品效果不好抗肿瘤药产品安全性不好全身毒性、局部毒性其它不足：使用的顺应性、价格第10页/共60页立项创新方式新靶点Me-too药物Me-better药物剂型改造和长效化第11页/共60页新靶点靶点与疾病的关系（关键靶点）更多的机制研究分子结构与功能筛选

成药性研究（更多的探索）第12页/共60页Me-too药物同一个靶点、相似或不相似的分子有没有不同之处？选择性、亲和力量效关系安全性同类药物的研发情况：数量和进展第13页/共60页Me-better具有不可替代的特点更好的有效性采用最严格的比较方式更安全影响临床用药安全和患者生活质量两者兼而有之第14页/共60页Me-better？不具有明显价值的优势临床已经有优良的、广泛接受的产品有效持续时间略长活性有所增加次要安全性指标改善带来：新分子未知的隐患第15页/共60页无目的的模仿只想仿某类药物，但没有分析这类药物的不足、没有明确改进方向具有该类药物的基本特征，但没有任何特点Me-worse第16页/共60页剂型改造提高临床用药的顺应性提高生物利用度改变药物代谢特征改变原剂型的局部毒性不能为了改造而改造第17页/共60页长效化药物长效化方法选择：适合药物分子特性，减少长效化带来的问题

分布改变、免疫原性改变合适的半衰期：适合疾病治疗、方便用药、副作用可控第18页/共60页立项生产技术可行生产出足够的产品，支持临床前和临床试验具备大规模生产的可能质量能够控制第19页/共60页立项临床前评价可行有（可以建立）相关模型

关键技术方法可以建立第20页/共60页立项临床试验可行有客观评价指标临床安全性风险可接受第21页/共60页立项社会目标：有益人类健康商业（公司）目标：盈利团队目标：能上临床/上市第22页/共60页目录1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价第23页/共60页药物筛选通过一系列试验从大量的候选分子中筛选出一个或几个具有成药可能的分子探索成药的可能性、机制和特点初步确定适应症或对拟定适应症的支持第24页/共60页候选药物确定候选药物分子：拟做系统的开发研究

通过小规模的综合试验，获得其具有成药性的证据。

小试产品

质量有控制第25页/共60页候选药物药学特性：

工艺可行

活性可测定

稳定性可解决生物学特性

与相似产品比较有特点

有效性、安全性、免疫原性社会学特性：

使用顺应性、经济第26页/共60页候选药物以化学药物为例的实验内容：与靶标结合的特异性和亲和力初步稳定性研究生物分析方法建立作用机制初步研究初步有效性试验生物利用度、代谢特性及比较性研究（PK/PD试验）遗传毒性单次或多次给药的毒性探索第27页/共60页候选药物以蛋白质药物为例的实验内容：初步活性测定方法初步稳定性研究生物分析方法建立体外活性及比较试验体内活性及比较性试验初步有效性试验生物利用度、半衰期及比较性研究（PK/PD试验）单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较第28页/共60页候选药物以基因治疗药物为例的实验内容：初步活性测定方法：载体、表达产物初步稳定性研究生物分析方法建立体外活性及比较试验：载体、表达产物体内活性及体内过程试验（PK/PD试验）

生物分布、表达、持续时间

疗效及相关机制探索，建立疏通出现疗效的证据链

初步有效性试验单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较第29页/共60页目录1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价第30页/共60页药物开发系统评价药物特性，以支持立题依据，支持拟定的临床方案药物的安全性特点对拟定的适应症的治疗特点药学特点第31页/共60页4.1临床前评价计划

制定一个系统的开发计划，统筹药学、药理学和临床计划

临床定位与适应症：不在广、而在有特点

临床研究总体考虑：本次申报的目标是I、II、III

药学计划：

中试生产、质量标准、样品供应计划

药理学、毒理学评价计划

预实验、方法学建立和验证

正式试验

第32页/共60页4.1临床前评价计划

项目管理：

公司主管领导：

项目总负责人：

分题（专题）负责人：

技术负责人

第33页/共60页4.1临床前评价计划

公司主管领导：制定研发目标和时间进度

项目总负责人：制定初步计划

背景研究、项目进展、初步打算

内部讨论、修改

专家讨论：形成专家意见和建议

公司领导批准总体研究计划

项目总负责人：安排课题负责人和进度要求分工明确、核查到位！

第34页/共60页4.2临床前评价内容第35页/共60页4.2.1临床前药效学评价有效性是新药治病救人的首要条件药效评价必须及早开展药效试验的样品要求较低结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理第36页/共60页4.2.1药效学研究的目的

药效学研究的目的：药效作用特点①确定新药对预期临床适应症是否有效②确定新药的作用强度（量效关系）③确定合适的给药间隔（时效关系）④确定合适的给药途径及其它特点药效作用与机制关系药效与代谢的关系（PD/PK)影响药效的因素第37页/共60页4.2.1药效学评价实验设计药效研究的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有效剂量范围以及对应的药物暴露水平给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。实验设计原则：重复、随机、对照第38页/共60页4.2.2药代动力学研究功能研究药物代谢特性药理学试验相关动物的选择有效性与安全性的代谢基础临床与临床前研究剂量嫁接的桥梁第39页/共60页4.2.2药代动力学试验揭示药物代谢特点体外：代谢与转化体内：吸收、分布、代谢、消除第40页/共60页4.2.2药代动力学试验选择相关动物（化学药）代谢产物(肝药酶、非肝药酶）代谢动力学最早需要开展的试验之一！第41页/共60页4.2.2药代动力学试验有效性与安全性的代谢基础药物暴露特性：AUC、Cmax、Tmax、t1/2组织分布血浆消除与组织内消除基于药物暴露的安全窗第42页/共60页4.2.2药代动力学试验临床试验的安全窗分析临床试验剂量预测第43页/共60页4.2.3安全性评价试验安全药理试验（SafetyPharmacology)急性毒性试验(Singledosetoxicity)反复给药毒性试验(Repeateddosetoxicity)遗传毒性试验(Genetictoxicity)生殖毒性试验（Reproductivetoxicity)致癌试验（Carcinogenesis)局部毒性试验(Topictoxicity)免疫毒性试验(Immunetoxicity)药物依赖性试验(DrugDependence)毒代动力学试验(Toxicokinetics)第44页/共60页

药物安全性评价的目的需要回答的问题：有没有毒性，多么严重？

是什么毒性？毒性与剂量关系安全剂量：NOAEL(Noobservedadverseeffectlevel)中毒剂量：致死剂量：毒性靶器官（Targetorgan)速发与延迟毒性（Immediateanddelayed)可恢复与不可恢复（Reversibleandirreversible)毒性反应的预测指标（Bio-marker)第45页/共60页长期毒性试验与临床的相关性

毒性反应Beaglge长毒I期临床试验胃肠道症状++发热-+注射部位肿胀++骨髓抑制--胸腔积液++肺水肿++心肌损伤++延迟毒性++中毒剂量200mg/m2240mg/m2第46页/共60页临床前评价的总原则说清问题，不能追求60分；尽可能多做一些试验。个性化原则：CaseByCase循序渐进的原则第47页/共60页4.2.4临床前评价对供试品要求原料药（原液）制剂第48页/共60页对供试品的基本要求中试产品建立了相对完善的质量标准（同临床样品）样品质量经过检验的合格产品第49页/共60页供试品接收附质检报告检查运输是否符合要求（未解冻、有干冰或冰块）第50页/共60页

供试品分析样品质量是否满足要求/符合质量标准