早期的课件资料

早期的课件资料第1页/共59页越来越多的证据表明，早期使用DMARDs可控制疾病的进展；缺乏金标准是早期RA诊断研究的一大障碍；对于临床风湿科医师是重大挑战；BestPractice&ResearchClinicalRheumatologyVol.19,pp.37–53,2005第2页/共59页早期RA的概念1987年ACR的RA分类标准：主要适用于区别RA与其他风湿性疾病，保证均一性。大多数医生把符合ACR的标准,且病程<12月,或<18月,或<3月(早早期)，称为早期RA。未分化多关节炎(undifferentiatedinflammatoryarthritis,UIA),炎性多关节炎（inflammatorypolyarthritis,IP)。第3页/共59页炎性关节炎进展的4个阶段BestPractice&ResearchClinicalRheumatologyVol.19,pp.37–53,2005第4页/共59页导致关节炎起病阶段；明确的症状持续与缓解阶段；演变为特征性的关节炎；出现关节炎的后果和残疾。类风湿关节炎进展的4个阶段第5页/共59页RA早期诊断的研究发病机制：共同表位(sharedepitope,SE)重视早期临床表现早期诊断的相关自身抗体

影像学检查滑膜病理和滑液检查第6页/共59页一、RA发病机制Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine,16thEdition第7页/共59页共同表位(SE)对早期诊断的意义HLA-DR抗原β链第70,72～74位氨基酸残基QK/RRAA、QRRAA）与RA易感密切相关,称为RA共同表位(sharedepitope,SE)，通过抗原分子模糊识别机制诱导ＲＡ发生；携带SE的HLA-DRB10401、0404、0405等亚型患者早期出现关节破坏及常伴有多种自身抗体。

带有HLA-DQ等位基因的个体易演变为RA,故将RA相关性等位基因DQ3、DQ5称作DQRA。

ArthritisRheum.2005Apr;52(4):1063-8.第8页/共59页早期关节炎患者基因检查辨别自限性/持续性关节炎的特异性、敏感性BestPractice&ResearchClinicalRheumatologyVol.19,pp.55–72,2005第9页/共59页二、重视RA的早期临床表现建立早期关节炎门诊。病程大于12周是判断发展为RA的重要指标。

早期RA的大体筛选标准：即当患者就诊时出现了以下任何情况，如≥3个关节肿胀、PIP/MCP关节肿痛、晨僵>30分钟，应做进一步相关检查，确诊是否患有早期RA。RA重要的体征：

手关节炎、对称性、MCP、MTP压痛、3个以上关节肿、皮下结节

第10页/共59页早期关节炎患者阳性体征对区别自限性/持续性关节炎的特异性、敏感性BestPractice&ResearchClinicalRheumatologyVol.19,pp.55–72,2005第11页/共59页类风湿因子（Rheumatoidfactor，RF）和隐匿型RF

抗环瓜氨酸肽（Cycliccitrullinatedpeptid，CCP）抗核周因子(AntiPerinuclearfactorAPF)

抗角蛋白抗体(Anti-KeratinantibodyAKA)

抗丝聚蛋白抗体（Anti-filaggrinantibody，AFA）

抗BiP抗体(Antiimmunoglobulinbindingproteinantibody)

抗RA33和36抗体

抗Sa抗体抗Ⅱ型胶原抗体（Anti-CIIbody）抗CB10抗体(Anticyanogenbromidebody)抗钙蛋白酶抑素抗体(antobodiestocalpastatin,ACAST)

抗骨桥蛋白自身抗体（OPN）

抗RA相关核抗原抗体（RANA）

抗神经母细胞瘤抗体

三、RA早期诊断相关的自身抗体谱第12页/共59页RF是实验室检测RA的最常用指标，是抗人或动物IgG的Fc段上抗原决定族的特异抗体。RF-IgM、RF-IgG、RF-IgA、RF-IgD四型，临床用乳胶凝集法测得为IgM-RF型，而其它三型即为隐匿RF-IgG、RF-IgA和RF-IgD型。联合检测RF和隐匿型RF可以提高早期诊断RA的阳性率。其他结缔组织病、感染和肿瘤等也可呈RF阳性。类风湿因子（RF）和隐匿型RF

第13页/共59页第14页/共59页抗核周因子(AintiPerinuclearfactor,APF)以人颊粘膜上皮细胞为底物细胞的间接免疫荧光法检测APF，诊断RA的敏感性38-62%，特异性70-90%。

APF在早期RA诊断有意义，可在RA关节症状出现以前若干年就已经出现。APF与RA的多关节痛、晨僵及X线骨破坏之间呈明显相关性。APF在幼年类风湿患者中的阳性率显著增高，故对幼年RA有一定的诊断价值。

第15页/共59页抗角蛋白抗体(Anti-KeratinantibodyAKA)以大鼠食道上皮为底物间接免疫荧光法检测AKA，对RA诊断的敏感性为20-60%，特异性为87-95%。在RA发病早期和出现临床症状前都可检出阳性，故AKA为RA早期诊断和判断预后指标之一。

在SLE、干燥综合征、系统性硬化症及丙型肝炎病毒（HCV）中也出现这种抗体。AKA与疾病的严重程度及活动性相关。

第16页/共59页抗丝聚蛋白抗体（Anti-filaggrinantibody，AFA）

AFA广义是指能识别人的表皮角质蛋白聚集素和各种上皮组织角质蛋白丝相关蛋白的一类抗体的总称，已可提取和纯化filaggrin。

AFA对早期RA有诊断意义，AFA与AKA、AFA和RF均有相关性

第17页/共59页抗Sa抗体

Sa抗原存在于人体的正常组织如脾、胎盘和RA滑膜血管翳中，是一种分子量为50/55KD的非酰基多肽。抗Sa抗体对RA诊断的特异性为78%～97%，敏感性68.4%，抗Sa抗体有助于早期诊断、判断活动期及预后。抗Sa抗体与RF、AKA、APF及HLADR4等呈直线相关第18页/共59页抗环瓜氨酸肽（Cycliccitrullinatedpeptid，CCP）

环瓜氨酸肽是APF、AKA、AFA的共同抗原决定簇。ELISA法测定抗CCP抗体对RA诊断的敏感性达70%，特异性95%。美国关节炎基金会评出2004年关节炎研究十大进展之一：90%以上的血清抗CCP2抗体阳性的UIP病人在３年内进展为RA。是RA最好的独立参数预测指标，可预测RA的发生，为早期诊断的可靠指标。第19页/共59页早期关节炎患者中RF和/或CCP抗体对辨别RA/非RA的敏感性、特异性、阳性与阴性预测值间的比较BestPractice&ResearchClinicalRheumatologyVol.19,pp.55–72,2005第20页/共59页抗RA33和RA36抗体抗RA33和RA36抗体：因其分子量为33×103

kD与36×103

kD，命名为RA33/36抗体。RA患者有27-45%可检测到抗RA33/36抗体，对RA诊断特异性为99.6%。在SLE和混合性结缔组织病中也有一定的阳性率。RA33与侵蚀性关节损害有关，RA36抗体一般出现在RA的病程早期。故RA33/36可作为RA早期联合诊断指标。第21页/共59页抗Ⅱ型胶原抗体（Anti-CIIbody）

Ⅱ型胶原是关节软骨的主要成分，目前对其敏感性和特异性尚有争议，

近期我们研究表明：

RA患者抗CⅡ抗体阳性率为38.9%，NC阳性率为2.8%；早期RA（病程<1年）RA抗CⅡ抗体阳性率75.5%，而病程>1年RA组阳性率为28.6%（P<0.05）。抗CⅡ抗体作为RA的自身抗体其在RA的发病机制中起着重要作用，并认为该抗体可作为RA的早期诊断指标之一

JRheumatol.2000,27(3):575-81.第22页/共59页抗CB10抗体（Anti-cyanogenbromidepeptides）

CII蛋白质C-端多肽

(GPAGTAGAR)

，可刺激T细胞增殖，为抗原表位。用ELISA法抗CB10抗体与抗CII抗体比较，对RA的诊断的敏感性为88%和30%，特异性约90%。

ArthritisResTher.2004;6(5):R477-83.Epub2004Aug11.第23页/共59页抗钙蛋白酶抑素抗体（ACAST）

Calpastatin是钙激活的中性蛋白酶内源性抑制物，抗Calpastatin自身抗体（ACAST)对RA诊断有很高的价值。最新我们的研究发现calpastatin有三个共同表位，合成其多肽链为抗原，ELISA法检测，RA患者IgG型ACAST-C端Ⅵ抗体,其对RA诊断的敏感性和特异性分别为：74.3%和96.7%,对RA诊断有意义。.

JRheumatol.2004Jan;31(1):17-22第24页/共59页抗BiP抗体(Antiimmunoglobulinbindingproteinantibody)/抗P68抗体

Blaß等于1995年从滑膜总蛋白中分离出一种与RA相关的糖蛋白成分(GRP)P68。P68实际上是一种免疫球蛋白结合蛋白(BiP)。抗BiP抗体/P68抗体,可刺激滑膜Ｔ细胞增殖，其对RA诊断的敏感性为64-71%,特异性为66-91%,并可见于RF阴性患者,被认为是RA血清诊断标志之一。

Rheumatology.2004;43(10):1283-7.ArthritisRheum.2001.44:761-771.第25页/共59页其他实验室指标基质金属蛋白酶类（MMPs）C-反应蛋白（ＣＲＰ）血沉（ESR）

酸性糖蛋白（AAG）

铜蓝蛋白（CP）

血浆淀粉样蛋白（SAA）

催乳素（PRL）

透明质酸盐（Hyaluroate，HA）

免疫细胞:Th1/Th2失衡，B淋巴细胞等细胞因子，IL-1β，TNF-α、VEGF等。第26页/共59页以上各种自身抗体都对RA及早期RA的诊断都有一定的特异性和敏感性，有较高的临床应用前景。将各种自身抗体结合成一个RA早期诊断的抗体谱系，互相印证，互相弥补。有些抗体与RA的活动性或严重性有相关性，通过对抗体检出，可对患者转归或疾病进展、预后做出判断，改善RA病人的预后。第27页/共59页传统X线射片核磁共振（MRI）高频超声波检查

X线位相对比成像

四、影像学检查第28页/共59页X线射片（conventionalradiography,CVR）

CVR目前仍是RA最重要的影像学检查方法,是诊断骨质破坏的金标准,且价格便宜,随访对比,应用广泛。局限性，如对软组织缺乏敏感，无法观察滑膜炎及软骨破坏；对早期（6-12月）轻微骨破坏不易发现。RAX线诊断评分体系，Larsen评分，Sharp评分。

第29页/共59页X线手和/或足关节骨侵蚀对区别RA/非RA在早期关节炎诊断中的特异性、敏感性Ref9:ArthritisRheum2002;46:357–365Ref48:.JRheumatol2004;31:66–70..第30页/共59页Richi等报道了61例病程<6个月的RA患者，其中共41例(67%),X线发现有骨质破坏;17%(7/41例)仅仅发现有足部的X线骨侵蚀表现。第5跖趾关节的骨侵蚀在早期病变中是较常见的。由于第5跖趾关节在摄像中常曝光不足，建议在此关节采用强灯管或采用斜位片探测骨侵蚀。重视足部关节X线表现

ArthritisRheum2000;43:1927–1940

第31页/共59页

AnnRheumDis2002;61:270–272

第32页/共59页核磁共振（MRI）

MRI对软组织分辨力强，可显示滑膜增生、软骨破坏、间隙渗液、骨髓、骨的改变。MRI可对RA滑膜炎症程度进行量化，故对早期RA滑膜炎有诊断价值。软骨是RA最早发生损伤和的部位之一，MRI通过脂肪抑制（FSET2或FSE质子密度）等信号发现软骨损伤，三维重建评估软骨体积。第33页/共59页骨侵蚀首先出现在软骨下骨，表现为TW1像上低信号区，由于骨髓信号缺失发生在骨质缺损前，MRI通常较CVR早6月或更多显示的骨破坏。并可用半定量方法测定骨侵蚀的量。MRI对骨质改变是通过信号变化间接获得，而不是骨质本身直接反应，且MRI信号产生复杂多样，需要专门培训，其对骨质改变有效性有待进一步研究。

第34页/共59页骨质破坏在X-REY、MR、B超上的差异X-REY显示正常的掌指关节(MCP)第35页/共59页冠状位T1加权像示第二MCP骨侵蚀第36页/共59页轴状位T1加权像示第二MCP骨侵蚀第37页/共59页冠状位T1加权像示距、跟骨侵蚀第38页/共59页轴状位T1加权像示距、跟骨侵蚀第39页/共59页高频超声对判断滑膜炎、软骨病变和关节渗液要比X线平片灵敏，简便易行，尤其在确定有无关节积液和滑膜增厚方面很有价值，还可用于关节穿刺的引导。探查骨侵蚀不如MRI。该方法的诊断正确性与操作者的技术密切相关。高频超声波检查

第40页/共59页第41页/共59页第42页/共59页第43页/共59页第44页/共59页第45页/共59页第46页/共59页超声纵向位示第二MCP骨侵蚀第47页/共59页超声横向位示第二MCP骨侵蚀第48页/共59页X线位相对比成像可发现大鼠佐剂关节炎在致炎后第12天即可观察到骨质破坏。但因需同步辐射装置，造价昂贵，目前尚未用于临床。近年Wilkins研究组用微焦点X线光源也获得了满意的位相对比图像。

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