时辰治疗学概要

时辰治疗学概要第1页/共72页2“生物钟”现象的客观存在

自然界：蜜蜂采花按时作息、牵牛花在早晨4点左右开放、晚香玉在晚7时香味最浓、合欢花叶片夜间下垂、白天直立等。

人类：古代记时是根据天色把一昼夜分若干时辰,并将每个时辰定名,加以区分。 在人与自然相处的过程中，随自然界的变化，睡眠、觉醒、体温、血压、心率等生理现象都随时间的推移发生有规律的周期性变化。第2页/共72页3

人体的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性：正常自然分娩较多在早晨5-7时之间病人死亡较多在早晨1一6时体温高峰多在下午3-6时白细胞数量、血压、心率呈昼夜节律性女孩第一次月经来潮往往在晚秋和初冬男子睾丸酮的含量一般在9月份达高峰第3页/共72页4 Science中有两篇独立研究报告都指出，生物细胞中的光敏区——感光体在转化外界信息、驱动节律钟的过程中扮演了重要角色。

“生物钟”的研究连续两年被国际权威杂志Science评为“改变人类对自然的认识，可能带来重大经济和社会效益、取得突破性成果的研究课题之一。”第4页/共72页5生物周期性(bioperiodicity)

分为：

近日节律性(circadianrhythm)：以日为周期，又称昼夜节律；

近年节律性(circannualrhythm)：以年为周期。性质： ①遗传性和可调性：生理节律具有遗传性，但是外界因素可以对生理节律起到调节和校正作用； ②不同周期的节律相互影响第5页/共72页6

是一门研究生物现象随环境时间进程而发生节律性变化，从而客观描述生物的时态特征的科学。时间生物学

(chronobiology)时间生理学(chronophysiology)时间病理学(chronopathology)时间药理学(chronopharmacology)时间毒理学(chronotoxicology)时间治疗学(chronotherapeutics)第6页/共72页7

时间药理学 时间药动学 时间药效学时辰治疗学心血管药物糖皮质激素胰岛素抗肿瘤药物抗溃疡用药抗贫血药物抗菌药的给药时间滴眼剂利尿剂祖国医学与时辰治疗学时辰治疗学与口服用药时间Outline第7页/共72页8

时间药动学(chronopharmacokinetics),研究药物动态周期变化的领域；

时间药效学(chronopharmacodynamics)，研究机体对药物反应性的周期变化。

研究目标：

根据机体自身生物节律，选择合适的用药时机，以期达到最大疗效、最小毒性，追求最佳治疗效果。

时间药理学——为临床安全合理用药，提供了一个新标准、新途径。第8页/共72页9时间药动学

机体昼夜节律性对药动学的影响表现在对药物吸收、分布、代谢与排泄的变化上，不同时间服药可导致药物体内过程及药代动力学参数差异

对某些药物药动学的影响还存在着性别差异。第9页/共72页10机体功能昼夜性节律机体功能白昼VS夜间(1)吸收胃内容排空速度白昼>夜间小肠蠕动白昼>夜间肠血流量白昼>夜间(2)分布脏器血流量白昼>夜间细胞膜通透性白昼>夜间(3)代谢肝血流量白昼>夜间氧化反应白昼>夜间(4)排泄肾小球滤过率白昼>夜间第10页/共72页11

机体节律性～药物吸收

吸收速度：早晨＞晚上(某些药物)

药动学参数描述，在服用相同药物剂量时： 早晨→吸收快Cmax高、tmax短 晚上→吸收慢Cmax低、tmax延长 影响因素的昼夜节律：

胃酸分泌、胃液pH值、胃肠蠕动强度、胃排空时间、胃肠血流量等呈节律性变化，产生药物吸收时辰差异

第11页/共72页12临床举例： 1茶碱 二个服药时辰t1/2和AUC相同，表明二者吸收量无差别。

哮喘发作晚间重白天轻,而晚间血药浓度却低,因此茶碱吸收过程的昼夜节律变化对调整用药剂量,以达到最佳治疗效果有着非常重要的临床意义。poCmaxtmax9:00↑↓15μg/ml5.2-6h21:00↓↑12.7μg/ml8-8.2h茶碱时辰吸收差异实验氨苯碱125mg(茶碱100mg)

（健康成年男性）第12页/共72页132阿米替林(三环类抗抑郁药)

与茶碱具有相似的时辰吸收速度差异。 由于其ADR(如嗜睡和口干等抗胆碱作用)与Cmax相关，本身又是长效药物，临床用药方案：

1片，qn。第13页/共72页14

机体节律性～药物分布

1血容量和组织器官血流量活动期丰富

2组织细胞膜通透性(分配系数)

脂溶性药物休息期浓度高 血脑屏障通透性白天＞晚间

3药物的理化性质、温度、pH等 细胞内脂溶性药物初始浓度暗期高

4血浆蛋白药物结合 成人血浆蛋白含量水平日节律：

峰值16：00 谷值4：00

蛋白结合力:早晨＜晚上-强的松龙

影响药物分布昼夜变化的因素第14页/共72页15

地西泮

5mg,iv：

9:00am:Cmax↑、tmax↓(9:00pm用药相比)

但二个给药时辰t1/2和AUC相同。

临床意义：白天应用地西泮时，其CNS镇静作用效应增强。焦虑症患者会感到白天用药后症状减轻更多。具有高血浆蛋白结合率（＞80%）的药物，治疗效果改变！第15页/共72页16

机体节律性～药物代谢影响化谢昼夜变化的因素：

1药物代谢酶活性 低活性期(明期)，药物效应强 高活性期(暗期)，药物效应弱

2肝血流量上午8：00最高

14：00最低

临床举例：

“环已巴比妥”引起的睡眠持续时间，在明期长、在暗期短。

“抗肿瘤药物时辰化疗”理论基础之一。

最近Ohno等通过测定尿中6β-羟基可的松与可的松之比来研究人体CYP3Ａ活性的节律变化,发现代谢物与药物之比在24ｈ内变异显著,平均相差2.8倍,说明人体CYP3Ａ酶活性存在一定的节律性第16页/共72页17

机体节律性～药物排泄主要影响因素：

1尿液pH：夜间pH低、白天pH高 夜间影响酸性药物如阿司匹林等的排泄

2肾清除率(Cl)：生物活动期快、夜间低 庆大霉素，主要以原形(99%)从肾排除,

0:00给药，Cl最低、tmax延长、AUC明显增大

8:00和16:00给药时，各种药动学参数差异不大

临床意义：主要经肾脏排泄的药物可夜间给药，以获得较高的血药浓度。氨基糖苷类，则应减少夜间用量，避免耳肾毒性。第17页/共72页18

时间药理学 时间药动学

时间药效学时辰治疗学心血管药物糖皮质激素胰岛素抗肿瘤药物抗溃疡用药抗贫血药物抗菌药的给药时间滴眼剂利尿剂祖国医学与时辰治疗学时辰治疗学与口服用药时间Outline第18页/共72页19

心血管活性药物（β受体阻滞剂、CCB、ACEI、他汀类√、利尿剂、硝酸酯类、氯化钾、可乐定等）

抗肿瘤药

平喘药√

精神疾病用药、H1受体阻断剂、NSAID、麻醉药、内分泌和胃肠疾病用药。目前研究表明，具有时间药效学规律的药物包括：第19页/共72页20“他汀类”降胆固醇药物效应乙酰CoA近30步酶促反应HMG-CoA还原酶胆固醇(合成限速酶)“他汀类”药物

肝HMG-CoA还原酶活性昼夜节律：午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜间为胆固醇合成高峰

临床意义：应用HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物时应在晚餐之后、睡觉之前，提高用药效率，qn第20页/共72页21茶碱类平喘药哮喘发作时辰：

黎明前(4点左右)：血液肾上腺素、cAMP水平处于生理分泌低值期，而组胺处于高值期，呼吸功能下降，极易诱发哮喘。缓、控释制剂：

睡前给药，可有效防止黎明哮喘发作。传统的短效药物，给予bidortid方式效果差。

临床意义：β2受体激动剂、抗胆碱药物、白三烯受体拮抗剂等口服药物，防止夜间哮喘发作可遵循类似原则以及晨低夜高给药方法。第21页/共72页22时间药效学与时间感受性相关：

时间感受性(chronesthesia)：指机体的靶系统对药物易感性或敏感性的节律变化，时间感受性可能与药物-受体反应的节律相关。 已证实：

受体的敏感性 最大结合力 受体的密度等 均呈周期性节律变化，这可能是某些药物具有时间药效学特点的原因。第22页/共72页23

时间药理学 时间药动学 时间药效学

时辰治疗学心血管药物糖皮质激素胰岛素抗肿瘤药物抗溃疡用药抗贫血药物抗菌药的给药时间滴眼剂利尿剂祖国医学与时辰治疗学时辰治疗学与口服用药时间Outline第23页/共72页24

时辰治疗学(chronotherapeutics)：

将时间药理学方法应用于临床药物治疗，通过选择最佳投药时间（生理性及病理性节律），而达到获得最佳疗效和最小不良反应的目的，提高临床治疗水平

挑战传统药物治疗模式：全天平均分配药物剂量、按固定时间给药事半功倍第24页/共72页25大量临床证据表明：

就一个体而言，有些药物尽管剂量相同，在不同时间用药，可以产生差异很大的效应，有时甚至会产生有害的效应。

同等重要：

用药时间的合理安排

用药剂量的合理调整 因此，用药的次数绝对不能千篇一律，不同的药物应该有其各自的最佳的用药时间。 机体敏感性强Low弱High第25页/共72页261心血管药物生理因子的节律性：

儿茶酚胺释放（觉醒因素） 心率 血压 血小板聚集活性高峰多出现在早晨和上午临床疾病发作：

冠脉血流量减少

冠脉阻力和前臂血管阻力加大

血压升高

儿茶酚胺释放致血管变应性增强第26页/共72页27

心肌缺血发作日节律：

1晨醒后1h内发作频率最高，慢性心绞痛和无症状心肌缺血

26:00～12:00急性心肌梗死发生率最高

药物治疗:

硝酸甘油早晨给药效果＞下午

CCB60mg/d(控释)，取消上午心肌缺血高峰,

普通片,晨起后立即给予20mg

β受体阻断剂与CCB联合预防用药,晨给

抗心绞痛药物对心肌缺血昼夜节律的影响第27页/共72页28

阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响

清晨觉醒后血液处于高凝低溶状态 血小板的聚集力也迅速增高 阿司匹林类早晨服药的生物利用度大 ——对清晨心血管事件的簇发有重要影响

目前临床用法：

75mg～100mg普通肠溶片 100mg肠溶片（拜阿司匹林） 100mg肠溶微囊（伯基）

qn，防止栓塞睡眠期血流动力学改变第28页/共72页29

抗高血压药物某一高血压患者的24动态血压图谱第29页/共72页3024小时动态血压(ABPM)的特征正常人呈现明显昼夜波动

—“长柄杓型血压(dipper)”

呈现“双峰一谷”：

“黎明现象”：清晨起床活动后迅速升高

9～11时am,6～8时pm(二高峰)0～3时night,低谷(夜间谷)轻、中度高血压仍保持正常的昼夜节律，压值加大伴明显靶器官损害、严重高血压昼夜节律消失(峰谷落差可达40-50mmHg)第30页/共72页31动态血压的昼夜变异分类深勺型：夜间血压下降幅度≥白天血压的20%勺型：夜间血压下降幅度≥白天血压的10%非勺型：夜间血压下降幅度＜白天血压的10%反勺型：夜间血压无任何下降第31页/共72页321.

预示高血压类型：

伴自主神经失调 伴有某些内分泌疾患 有些老年人血压 昼夜节律性规律不明显，夜间的血压谷变浅2.靶器官损害程度：

非勺型或反勺型血压＞＞勺型者 心脑肾等靶器官损害程度，预后较差

病理意义第32页/共72页33合理的血压控制四大目标持续有效控制２４小时血压降低血压变异阻遏清晨血压急骤上升恢复正常昼夜节律T/P→50%（24hr）第33页/共72页34Earlymorningbloodpressuresurge清晨高血压的风险6:000:0012:0018:00Mulleretal.NEnglJMed1985;313:1315–1322Marleretal.Stroke1989;20:473–476020406080100120140160180卒中(per2h)05101520253035404550心肌梗死perh)Stroke(n=1,167)Myocardialinfarction(n=2,999)Timeofday第34页/共72页35用药时辰强调：第一次用药在早起6:00-7:00中短效作用药物，第二次应在下午5:00-6:00服药，这样就能将高峰时的血压降至正常。长效降压药物：如果病人24小时血压均升高，治疗时一定要选用，保证24小时有效降压效果。

临床意义：根据血压的近日变化节律，结合降压药物在体内的高峰时间，进行择时合理用药。第35页/共72页36机制联合规则：AorB+CorD

联合用药时辰《2007年欧洲高血压治疗指南》不同时辰机体敏感性

ACEI-RAS系统日节律，降低夜间收缩压与舒张压较明显

CCB-影响昼夜节律,白天用较好

β受体阻断剂

-交感神经影响，白天用第36页/共72页37降压治疗的益处脑卒中危险

40%冠心病危险15%总血管事件30%

国际30项20万人总结的大型随机对照试验表明：

SBP10mmHg /DBP5mmHg脑卒中

36%冠心病3%总血管事件

34%

中国4项大型随机对照试验表明：

SBP9mmHg /DBP4mmHg----摘自王文高血压综合防治研究(国家“十一五”科技支撑计划)第37页/共72页38

强心苷类药

地高辛 西地兰 毒K

心力衰竭病人药物敏感性:凌晨4:00最高,比其它时间给药的疗效约高10倍以上 暴风雪和气压低时,人体对强心苷敏感性显著增强第38页/共72页392糖皮质激素生理性ACTH-糖皮质激素分泌日节律__ACTH__

糖皮质激素第39页/共72页40

二点提示1糖皮质激素日波动节律

与ACTH一致2ACTH的分泌日节律

清晨觉醒时，ACTH进入分泌高峰,白天维持在较低水平、入睡后分泌逐渐减少、午夜至谷值，随后又逐渐增多。

ACTH分泌的这种日节律波动，是由下丘脑CRH脉冲式释放所决定的。

(促肾上腺皮质激素释放激素)第40页/共72页41CRHACTHCortisolImmuneSystemFunctionSuppressedLiverGluconeo-genesisMuscleProteinCatabolismAdiposeLipolysisCircadianRhythmStressfeedback（—）第41页/共72页42临床用药指导意义：外源性糖皮质激素8:00am内源性cortisolACTH释放（—）第42页/共72页43须长期用药患者：1qd,于早晨生理高峰时给予糖皮质激素，可减轻对ACTH及CRH反馈抑制、用药效率最高。若在远离生理高峰时段用药，可造成对ACTH的抑制，引起机体肾上腺功能减退甚至皮质萎缩。2qod疗法适用于长期用药，如泼尼松、曲安奈德等自身免疫性疾病：1严重风湿热2风湿性心肌病3风湿性及类风湿性关节炎4全身性红斑狼疮5肾病综合征第43页/共72页443胰岛素２型糖尿病患者和正常人２４小时血糖和血浆胰岛素水平比较

正常人2型糖尿病患者第44页/共72页45糖尿病患者

1空腹血糖、尿糖的呈现昼夜节律：

上午10：00为峰值，正常人无此节律

2致糖尿病因子在早晨出现峰值胰岛素药效日节律凌晨4：00对胰岛素最敏感

10：00am降糖作用＞10：00pm临床意义：

早晨用量更大，增强降糖效应

血糖浓度是调节胰岛素分泌的最主要因素第45页/共72页46

胰岛素泵：自控给药装置，可按血糖昼夜节律自动调节胰岛素释放量，维持血糖相对稳定

理想的胰岛素输注系统应该由血糖感应器、反馈调节系统、胰岛素输注器三部分组成，称为闭环系统。感应器感知血糖，胰岛素泵根据血糖来决定胰岛素输注量，由反馈调节系统接受血糖感应器传递的信号，不断调节泵出胰岛素的量，从而将血糖控制在一个稳定的范围内。第46页/共72页474抗肿瘤药物的时辰化疗理论依据：

1特定的敏感时间:不同类型的肿瘤对化疗药

2时间依赖性:人体细胞对药物毒性耐受程度

3药物的抗癌活性 在对细胞产生最小毒性的时间内用药，既增加了机体对药物的耐受性，可加大化疗剂量，又最大程度减小药物的毒副作用第47页/共72页48阿糖胞苷(Ara-C)治疗白血病:癌细胞在上午10时处于繁殖期而正常细胞则在凌晨4时处于繁殖期

1上午10时可能是治疗的黄金时间

上午大剂量,晚间小剂量

2实验:午夜给药,小鼠死亡率最高,如图→临床实例：第48页/共72页49阿霉素：下午8时使用，毒性最小，肿瘤抑制率和治愈率均比一日内其他时间点给药好；上午10时服用，白细胞减少的反应几乎不发生甲氨蝶呤：早6时服用，毒性最大，0时服用，毒性最小（疗效也最小），提议在12-20时之间给药卡铂：8-14时之间给药，安全性高，副作用低，疗效好，睡眠期给药则相反柔红霉素：动物实验表明，LD50高峰出现在24时，最低值在8-12时长春新碱：动物实验：早6时给药，半衰期、血药浓度大大高于一天中其他时段，24时则是一天中最低几种临床常用化疗药的适宜给药时间点第49页/共72页505抗溃疡用药近年来,国内外学者多主张采用全天量睡前顿服的疗法,因为胃酸的分泌有昼少夜多的规律。临床对比治疗显示:

本类药物睡前顿服与每日分次服用疗效相同或优,不仅方便病人用药,且还可减少不良反应或有可能降低溃疡的复发率。H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂第50页/共72页516抗贫血药物临床：晚8：00服用原理：晚间吸收率＞早晨，1倍以上 可延长疗效3-4倍硫酸亚铁富马酸亚铁第51页/共72页527抗菌药的给药时间庆大霉素和异帕米星：血药浓度白天低夜间高，若减少夜间用量、增加白天给药量，则可减弱耳肾毒性。青霉素皮试每日节律：阳性反应率在7一11时最低，23时最高，所以，夜间皮试要警惕发生过敏性休克的可能。口服抗菌药：应在餐前空腹服用，使药物通过胃时不被过分稀释，达峰时间快，疗效佳。抗结核药：异烟肼与乙胺丁醇等，早晨1次顿服比分次服用疗效更好第52页/共72页538滴眼药的给药时间

临床经过大量实验证实，于14：00时滴眼药，眼睛的吸收量大，治疗效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减小。 美国药学专家在用噻马洛尔治疗青光眼的观察中，发现在一天中不同时间滴眼，其吸收效果相差甚大，最多的有5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进人全身血液循环。 在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1次治疗法代替以往每日滴眼2次的治疗方法。第53页/共72页549利尿剂氢氯噻嗪：宜早晨7：00时服用，不良反应最小。 噻嗪类利尿剂，宜间歇使用，以减少胃部不适增加吸收。如连用3-5日，宜停药3天，以使体液和电解质在间歇期重新平衡。有助于发挥更大的利尿作用，并防止电解质紊乱。呋噻米(速尿)：于上午10：00时服用作用最强第54页/共72页55

时间药理学 时间药动学 时间药效学时辰治疗学心血管药物糖皮质激素胰岛素抗肿瘤药物抗溃疡用药抗贫血药物抗菌药的给药时间滴眼剂利尿剂

祖国医学与时辰治疗学时辰治疗学与口服用药时间Outline第55页/共72页56

病在胸膈以上者,先食而后服药;

病在心腹以下者,先服药而后食;

病在四肢血脉者,宜空腹在旦;

病在骨髓者,宜饱满在夜。

《神农本草经》载

(即治疗上焦疾病,宜在饭后服药;

下焦疾病,宜在饭前服药;

病在四肢血脉者,宜早晨空腹服药;

病在骨髓者,宜夜间食饱后服药。)

第56页/共72页57

凡是采用扶正祛邪、助阳益气、温中散寒、行气和血、消肿散结等治法时,宜于早晨或上午服用,凭天时和人体阳气充盛之时,祛除病邪 凡需采用滋阴补血,收敛固涩,重镇安神,安惊熄风,清热解毒等治法时,宜于傍晚或午后服用

“春夏养阳，秋冬养阴”

“子午流注”针炙理论：子午言时间，流注喻气血运行。此学说认为人体十二经脉气血的盛衰变化是根据昼夜阴阳二气的消长而变化的。第57页/共72页58

饭前 ac

饭后 pc

早饭前 aj

睡前 qn

必要时 prn

立即 st.orstat.临床用药时辰标记第58页/共72页59

时间药理学 时间药动学 时间药效学时辰治疗学心血管药物糖皮质激素胰岛素抗肿瘤药物抗溃疡用药抗贫血药物抗菌药的给药时间滴眼剂利尿剂祖国医学与时辰治疗学

时辰治疗学与口服用药时间Outline第59页/共72页60口服降血糖药的服药时间消化系统药物的服药时间需空腹(晨、睡前)服用的药物餐前服用的药物餐中、餐后服用的药物需半空腹(餐间)服用的药物需睡前服用的药物需必要时(即刻stat)服用的药物特殊用药要求第60页/共72页61

1.餐前30分钟服用：

磺脲类格列本脲(强效/长效)、格列吡嗪普通片(短效-老人)、格列齐特

“列奈类”瑞格列奈、那格列奈，(速效/短效)

2.

餐后服用的药物：

双胍类

二甲双胍普通片(胃肠道刺激) 3.

餐中服(餐前序贯)：

α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖等

磺脲类格列美脲、格列吡嗪控释片qd

胰岛素增敏剂罗格列酮吡格列酮qd

双胍类二甲双胍肠溶片一．口服降血糖药的服药时间第61页/共72页62二．消化系统药物的服药时间

1.清晨顿服：

质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑

2.餐前30分钟服用的药物：

中和胃酸的碱性药物：苏打片、氢氧化铝 助消化药：胃蛋白酶、胰酶（得每通）、乳酶生等 胃粘膜保护剂：硫糖铝、胶体果胶铋、枸椽酸铋钾、前列腺衍生物如米索前列醇(喜克溃)

胃肠动力药：胃复安、多潘立酮(吗丁啉)、西沙比利(普瑞博思)等 杀HP组合：除替硝唑外，克拉霉素、铋剂、质子泵等

3.餐后服用的药物：

H2受体拮抗剂：西咪替丁、法莫替丁等第62页/共72页63

4.

二餐之间服用(可归入饭后)： 中和胃酸的碱性药物:铝碳酸镁(达喜)、氢氧化镁、三硅酸镁 溃疡组织修复:麦滋林-S、替普瑞酮（施维舒） 止泻药：双八面体蒙脱石

5.睡前服用:

中和胃酸药:氢氧化铝

H2受体拮抗剂:西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁 在溃疡愈合后 质子泵抑制剂：奥美拉唑

6.必要时服:

解痉药：丙胺太林、匹维溴胺（得舒特）等第63页/共72页64三、需空腹(晨、睡前)服用的药物1．利尿药：晨起空腹，如氢氯噻嗪、安体舒通等 目的：避免夜间多次起床2．糖皮质激素：早上八时顿服3．质子泵抑制剂：晨起一次顿服 目的：提高疗效并减少副作用4．抗高血压药物5．强刺激性泻药：早上空腹服用，如硫酸钠、蓖麻油、芒硝等，目的：避免影响睡眠6．滋补类药物：入夜空腹服用 目的：利于人体迅速吸收和充分利用7．驱虫药：入夜空腹服用，如驱回灵、槟榔、哌嗪、噻嘧啶等

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