2023 ASCO-GI 肝胆胰肿瘤进展highlights

2023ASCO-GI肝胆胰肿瘤进展highlights本资料仅限于回复专家的学术需求，由礼来公司医学部制作该资料信息可能包含在中国未批准的适应症，请严格按照处方资料用药该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导礼来医学部ONCOMSL团队爱优特®在中国批准的适应症为：本品单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。达伯舒®在中国批准的适应症为：单药适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤疗。联合培美曲和铂类化疗适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转栘性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可于术切除的局部晚期或转栘性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。联合贝伐珠单抗适用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。联合化疗（顺铂+紫杉醇/5-氟尿嘧啶）适用于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌一线治疗。联合含氟尿嘧啶类和铂类化疗用于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。希冉择®在中国批准的适应症为：联合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶类或含铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL的肝细胞癌（HCC）患者的治疗。健择®在中国批准的适应症为：局部晩期或已转移的非小细胞肺癌。本品联合信迪利单抗和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。局部晩期或已转移的胰腺癌。吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。目前-肝胆胰肿瘤OralAbstractSession：Abstract489NRG/RTOG1112：索拉非尼vs.立体定向放疗（SBRT）后序贯索拉非尼治疗肝细胞癌（HCC）的随机III期研究(NCT01730937)AbstractLBA490SWOG1815:吉西他滨、顺铂和白蛋白紫杉醇对比吉西他滨和顺铂治疗新诊断的晚期胆道癌III期随机研究Abstract491IMbrave151:在未经治疗的晚期胆管癌患者中，阿替利珠单抗联合或不联合贝伐珠单抗与顺铂加吉西他滨的2期随机、双盲、安慰剂对照研究AbstractLBA661NAPOLI3:一项研究脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂(NALIRIFOX)与nab-紫杉醇+吉西他滨在转移性胰腺导管癌(mPDAC)患者中疗效的随机，开放标签的3期研究RapidAbstractSession：Abstract493索拉非尼联合经动脉化疗栓塞辅助治疗术后肝细胞癌合并门静脉癌栓患者：一项III期、多中心、随机对照试验Abstract495替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除的肝细胞癌：

对RATIONALE-301人群健康相关生活质量的影响Poster:Poster530

ORIENT-32：信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物(IBI305)治疗不可切除肝细胞癌(HCC)的特殊不良事件(AESIs)报告Poster544贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗或信迪利单抗作为晚期肝细胞癌患者二线治疗：一项回顾性研究Poster570ORIENT-32：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（IBI305）对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌的肿瘤缓解特征的更新NRG/RTOG1112：索拉非尼vs.立体定向放疗（SBRT）后序贯索拉非尼治疗肝细胞癌（HCC）的随机III期研究(NCT01730937)LauraA.Dawson,KathrynA.Winter,JenniferJ.Knox,AndrewX.Zhu,SunilKrishnan,ChandanGuha,LisaA.Kachnic,MichaelGillin,TheodoreS.Hong,TimothyCraig,AliHosni,EricXueyuChen,AnneM.Noonan,EugeneJonKoay,RishiSinha,MichaelLock,NitinOhri,JenniferAnneDorth,JenniferMoughan,ChristopherHCraneAbstract489-OralSession背景在研究开始时，索拉菲尼是不适合手术、消融和/或TACE的肝细胞癌的标准治疗索拉非尼使患者中位生存期从7.9个月提高到10.7个月*大血管侵犯(MVI)的患者获益较少：中位生存期从6.7个月提高到8.9个月*在过去的几十年里，将放疗策略整合到HCC（包括伴有MVI的HCC）的管理中一直是一个关键问题^NRG/RTOG1112作为一项III期随机对照研究，旨在评估SBRT+全身治疗对HCC的作用*Llovetetal,SHARPstudy,NEJM.2008;^Bujoldetal.JCO31.13(2013):1631-1639;Munozetal.RadiotandOncol156(2021):120-126;YoonSM,eal.JAMAOncol.2018;4(5):661-669.^^Vilgrainetal.SARAH.LancetOncol18(2017);Chowetal.SIRveNIB.JClinOncol,36(2018)LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489研究假设及终点研究假设：SBRT后序贯索拉非尼对比单药索拉非尼可改善晚期HCC总生存期主要终点：总生存期(OS)次要终点：•无进展生存期(PFS)•至进展时间(TTP)(RECIST1.1)•毒性(CTCAEv4.0)•生活质量(QOLFACT-Hep)LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489研究设计纳入标准局部晚期HCC不适合RFA或TACE的难治性或切除后复发HCCChildPughA血小板＞60bil/LBCLCB期或C期HCC总径≤20cmHCC病灶数≤5肝外HCC≤3cm任何程度的血管侵犯分层因素大血管侵犯（MVI）（下腔静脉/门静脉主干/门静脉左（右）支；其他；无）乙肝vs.丙肝vs.其他北美vs.非北美地区

HCC体积/肝脏体积（＜10%,10-40%,>40%）MVI分层IVC，门静脉主干，门静脉左/右支血管侵犯vs.其他血管侵犯vs.无血管侵犯随机化索拉非尼400mgmg

口服，2次/天索拉非尼200mg口服，2次/天✖4周后400mg口服，2次/天SBRT27.5-50Gy5次分割LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489统计考量由于HCC标准全身治疗方案的变化，研究终止时纳入的患者少于所需的总生存(OS)事件参数早期入组终止前早期入组终止后修订中位OS，对照组vs.试验组

10.5个月

vs.14.5个月10.5个月

vs.14.5个月效应量HR=0.72HR=0.72设计事件驱动时间驱动（数据截至2022-6-1）OS事件数238155统计效能，α80%，单侧0.0565%，单侧0.05样本量292193Kaplan-Meier估计OS，使用对数秩检验进行组间比较。使用Cox模型估算风险比。LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489患者及肿瘤特征中位年龄66岁（范围27-84岁）HCC的直径总和中位数为7.8cm（范围1-19.1cm）HCC中位体积180cc(IQR72-409cc)LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489MVI-大血管侵犯，Vp3/Vp4-右或左门静脉主干；PS-体能状态治疗回顾索拉非尼组：3名患者未接受索拉非尼21%的患者在索拉非尼停药后接受了SBRTSBRT&索拉非尼组:12例患者接受SBRT，但未使用索拉非尼94%的人按计划接受了SBRT1-无SBRT或索拉非尼4-SBRT未完成(1PD；3AE)中位照射剂量：35Gy，5次分割没有不可接受的偏差SBRT照射剂量(Gy)索拉非尼治疗概览索拉非尼组SBRT&索拉非尼组中位持续时间2.7个月5.1个月中位日均剂量500mg371mg%每日最高剂量(800mg)63%

46%无延迟80%78%延迟

≤1周10%2%延迟>1周10%18%LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489OS结果患者数死亡删失HR(90%Cl)索拉非尼9280121.00(ref)SBRT&索拉非尼8573120.77(0.59-1.01)随机化后时间（月）中位随访：所有患者-13.2个月；存活的患者-33.7个月LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489预设的OS多变量分析变量对比HR†95%C.l.P值治疗SBRT&索拉非尼vs.索拉非尼0.72(0.52-0.99)0.042PS评分1or2vs.01.44(1.03-2.01)0.033临床M分期M1vs.M02.72(1.24-5.98)0.013ChildPugh评分A6vs.A51.48(1.02-2.14)0.038大血管侵犯IVC/门静脉主干，门静脉左/右支vs.其他/无血管侵犯2.34(1.63-3.34)<0.0001†风险比：HR>1表示第一级变量失败的风险增加。LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489PFS及TTP结果无进展生存期(PFS)至进展时间（TTP）估算(95%Cl)索拉非尼（n=92）SBRT&索拉非尼

（n=85）6个月PFS率41%(30%,51%)71%(62%,81%)12个月PFS率20%(12%,29%)37%(26%,47%)估算(95%Cl)索拉非尼（n=92）SBRT&索拉非尼

（n=85）6个月TTP率44%(33%,54%)23%(14%,32%)12个月TTP率57%(46%,67%)43%(32%,53%)TTP以累积发生率估算，采用Gray检验进行组间比较。LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489不良事件（任何原因）索拉非尼（n=88）SBRT&索拉非尼

（n=83）≥3级≥3级整体最高级别AE65(74%)62(75%)胃肠道出血5(6%)3(4%)食管静脉曲张出血10胃/上消化道出血22腹腔出血10下消化道出血01肝脏出血10排除6名患者：4名患者未接受方案治疗，2名患者未提交AE数据。LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489与治疗相关的特定不良事件系统器官分类/术语索拉非尼（n=88）SBRT&索拉非尼（n=83）≥3级≥3级整体最高级别AE(p=0.52)37(42%)39(47%)5级*2(2%)1(1%)胃肠道功能紊乱6(7%)8(10%)腹痛30腹泻32十二指肠穿孔/溃疡/胃肠道疼痛01胃/上消化道出血02下消化道出血01血液检查异常17(19%)22(27%)AST升高75ALT升高32血小板减少26肝胆功能紊乱3(3%)1(1%)肝衰竭21肝脏出血10*（索拉非尼-1例肝功能衰竭，1例死亡NOS；SBRT/索拉非尼-1例肺部感染）；排除6名患者：4名患者未接受方案治疗，2名患者未提交AE数据。LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489生活质量（QOL）假设：与单独使用索拉非尼相比，SBRT联合索拉非尼治疗的患者在治疗开始后6个月的生活质量(QOL)有所改善。主要终点：FACT-Hep评分改善的患者比例，定义为从基线到6个月增加≥5分(最小重要差异)QOLFACT-Hep•FACT-G总分[27项]：4个子量表分数（身体、社会/家庭、情感和功能健康分数）；从0到108。•NCCN/FACT-Hep症状指数[FHSI-18]；从0到72。•FACT-Hep总分[45项]=FACT-G总分+FHSI-18；从0到180.Copyright1987,1997;16November2007LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489生活质量同意书索拉非尼SBRT&索拉非尼合计符合条件9285177同意QOL采集46(50%)37(44%)83(47%)基线数据采集44(48%)29(34%)73(41%)6个月时数据采集21(23%)20(24%)41(23%)完成基线和6个月数据采集20(21%)17(20%)37(21%)效能低于预期；因此仅报告的比例，不进行统计检验。FACT-Hep从基线到6个月的变化索拉非尼组10%患者改善≥5分索拉非尼&SBRT组35%患者改善≥5分LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489结论在晚期HCC患者中，与单独使用索拉非尼相比，在索拉非尼治疗前进行SBRT可改善总生存期、无进展生存期和至进展时间，且并未增加不良事件在添加SBRT后，观察到患者生活质量在6个月时明显改善SBRT是局部晚期HCC患者的标准治疗选择之一，尤其是合并MVI的患者LauraA.Dawson,et

al.2023ASCO-GI

abstract

489回目录SWOG1815:吉西他滨、顺铂和白蛋白紫杉醇对比吉西他滨和顺铂治疗新诊断的晚期胆道癌III期随机研究RachnaT.Shroff,MD,KatherineA.Guthrie,PhD,AaronJ.Scott,MD,MiteshJ.Borad,MD,LauraW.Goff,MD,KhalidMatin,MD,AmitMahipal,MD,AparnaKalyan,MD,MilindJavle,MD,CarolAghajanian,MD,BenjaminTan,MD,PuneetCheema,MD,AnujK.Patel,MD,RenukaV.lyer,MD,RobinK.Kelley,MD,JaykumarThumar,MBBS,MD,AnthonyB.El-Khoueiry,MD,E.GabrielaChiorean,MD,HowardS.Hochster,PhilipA.Philip,MD,PhDAbstractLBA490-OralSession背景胆道癌包括胆管癌和胆囊癌，发病率呈上升趋势吉西他滨和顺铂(GC)为基础的方案是晚期胆道癌的标准治疗方案，但即使添加了度伐利尤单抗，中位总生存期(OS)仍然只有12个月左右白蛋白紫杉醇、吉西他滨和顺铂(GCN)三联方案在一项60例患者的单臂II期研究中显示出良好的疗效，观察到的中位生存期为19.2个月RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490研究设计预设的分层因素肿瘤类型PS评分局部晚期vs远处转移一线，晚期胆管癌和胆囊癌R2:1每3周期重复直至进展吉西他滨800mg/m2+顺铂25mg/m2+白蛋白紫杉醇100mg/m2IV第1、8天，每周期21天吉西他滨800mg/m2+顺铂25mg/m2IV第1、8天，每周期21天N=441RachnaT.Shroff,etal.2023ASCO-GIabstract490留存血液及组织样本关键纳入/排除新诊断，经组织学证实未经治疗的BTCSECOCPS评分0-1足够的实验室检查首例入组患者：2019年2月入组关闭时间：2021年2月15日主要研究终点：OS；目标HR

0.7次要研究终点：ORR,PFS,DCR,安全性，CA19-9改变统计学考量主要终点为总生存(OS)目标HR值为0.7，效能90%，单侧α为0.025预设的分层因素包括:肿瘤部位：肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌肿瘤分期：局部晚期vs远处转移Zubrod评分0vs1RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490基线特征RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490GCN方案GC方案GCN方案GC方案(N=294)(N=147)人种亚洲145%75%年龄黑种人186%75%中位值63.263.9多种族00%11%美洲原住民21%11%性别太平洋岛民10%00%男13245%6645%未知155%128%女16255%8155%白种人24483%11981%西班牙裔肿瘤部位是3010%1510%胆囊癌4616%2416%否25687%12585%肝内胆管癌19867%9967%未知83%75%肝外胆管癌5017%2416%PS评分分期014750%7551%局部晚期7726%4128%114750%7249%远处转移21774%10672%总生存RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490治疗臂中位OS（置信区间）GCN方案14.0个月(12.6-16.3)GC方案12.7个月(9.5-16.6)无进展生存RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490治疗臂中位OS（置信区间）GCN方案8.2个月(6.7-9.2)GC方案6.4个月(5.5-8.5)不同肿瘤部位的生存分析RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490肿瘤部位GCN方案（置信区间）GC方案（置信区间）肝内胆管癌13.6(11.7-16.1)13.6(9.5-19.6)肝外胆管癌15.8(9.2-18.5)16.3(5.1-29.4)胆囊腺癌17.0(11.3-20.7)9.3(7.0-22.2)肿瘤部位GCN方案（置信区间）GC方案（置信区间）肝内胆管癌8.1(6.4-9.3)7.3(5.9-9.7)肝外胆管癌7.1(4.2-10.4)7.8(4.0-16.8)胆囊腺癌9.6(6.2-14.6)5.6(3.9-8.8)总生存（月）无进展生存（月）不同部位肿瘤使用GCN和GC方案无显著性差异，趋势上在胆囊癌中使用GCN方案更优，但该亚组样本量较小不同分期的总生存RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490不同分期及治疗组的总生存肿瘤分期GCN组（月）GC组（月）局部晚期19.213.7远处转移13.112.7中位OS不同分期的无进展生存RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490不同分期及治疗组的无进展生存肿瘤分期GCN组（月）GC组（月）局部晚期9.37.6远处转移7.16.3中位PFS总体缓解率（ORR）RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490GCN组GC组N(289)%N(143)%完全缓解6211部分缓解84293021疾病稳定/无反应134466747总体缓解(ORR)=31%vs22%(ns)疾病控制率(DCR)=77%vs69%(ns)不同疾病类型和疾病分期的ORRRachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490GCN组GC组胆囊癌N(46)%N%ORR2044522DCR36791670肝内胆管癌N(195)%N(96)%ORR54272122DCR151776366肝外胆管癌N(48)%N(24)%ORR1634521DCR37781979不同疾病类型的ORR不同分期的ORRGCN组GC组局部晚期N(74)%N(40)%ORR2028521DCR36871669远处转移N(215)%N(103)%ORR54322123DCR1517463703-4级治疗相关不良事件RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490治疗相关不良事件GCN组3-4级N（%）GC组3-4级N（%）贫血95(33%)30(22%)中性粒细胞减少症105(37%)37(28%)血小板减少症56{20%)20(15%)白细胞减少症72(25%)14(10%)腹泻13(5%)1(0.7%)乏力26(9%)8(6%)脓毒症12(4%)3(2%)周围感觉神经病变10(4%)1(0.7%)*包括患者中发生率≥5%的AE所有级别发生率≥25%的AE：脱发，ALT升高，厌食，便秘，水肿，低镁血症，恶心，呕吐GCN组中的5级不良事件（N）：心脏骤停(1)，败血症(3)，SVC综合征(1)，血栓栓塞事件(1)，上消化道出血(1)结论在吉西他滨和顺铂的基础上加入白蛋白紫杉醇并不能提高新诊断晚期胆道癌患者的总生存期GCN组的ORR达到31%，高于GC组的22%，但未达到统计学意义GCN方案具有明显更高的3-5级血液学毒性，尽管治疗停药率在各组间差异不显著探索性分析显示在局部晚期或胆囊癌患者中具有较高ORR和OS，提示这些情况下可能具有潜在临床疗效，可能需要进一步评估正在进行的生物标志物分析可能识别出从GCN方案获益的患者亚组RachnaT.Shroff,et

al.2023ASCO-GI

abstract

490回目录IMbrave151:在未经治疗的晚期胆管癌患者中，阿替利珠单抗联合或不联合贝伐珠单抗与顺铂加吉西他滨的2期随机、双盲、安慰剂对照研究AnthonyB.El-Khoueiry,ZhenggangRen,HongjaeChon,JoonOhPark,JinWonKim,TizianaPressiani,DanengLi,LyudmilaZhukova,Ming-HuangChen,StephenPaulHack,StephanieWu,BoLiu,YuleiWang,TeresaMacarullaAbstract491-OralSession研究背景BTC是第二常见的原发性肝癌;BTC的发病率和死亡率正在上升，主要归因于全球肝内胆管癌的增加1晚期BTC是一个尚未得到满足的重要医学需求，因为BTC的生物学特性具有侵袭性，治疗方案有限，晚期BTC患者的预后不佳2CisGem联合或不联合度伐利尤单抗被认为是晚期BTC的标准一线治疗3-4TOPAZ-1（CisGem±度伐利尤单抗）:CisGem+度伐利尤单抗的中位OS为12.8个月(95%Cl:11.1,14.0)vs单独使用CisGem的11.5个月(95%Cl:10.1,12.5)(OSHR,0.80[95%CI:0.66,0.97;P=0.021)3AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491BTC，胆管癌；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；HR，危险比；OS，总生存期。1.FlorioAA,etal.Cancer,2020,126:2666-78;2.CadamuroM,etal.LiverCancerlnt.2022;3:5-16;3.OhDY,etal.NEJMEvid2022;1;4.ValleJ,etal.NEnlgJMed.2010;362:1273-81.研究背景血管内皮生长因子阻断加上细胞毒性化疗（如CisGem）可以通过互补的机制促进BTC中形成对免疫有利的肿瘤微环境，增强对PD-L1抑制的反应1,2阿替利珠单抗（抗PD-L1）和贝伐珠单抗（抗VEGF）的组合是不可切除的HCC的全球标准治疗，也是NSCLC的标准一线治疗方案（与基于铂类的化疗组合使用）3,4IMbrave151是全球首个VEGF/PD-L1双抑制剂联合化疗作为晚期BTC一线治疗的随机研究2BTC，胆管癌；CI，置信区间；DC，树突状细胞；HCC，肝细胞癌；MDSC，骨髓来源的抑制性细胞；NSCLC，非小细胞肺癌；PD-L1，细胞程序性死亡-配体1;

Treg,调节性T细胞；VEGF，血管内皮生长因子。1.

HackSP,etal.FrontImmunol2020;11:598877;2.HackSP,etal.TherAdvMedOncol2021;13:17588359211036544;3.FinnRS,etal.NEnglJMed2020;382:1894-905;4.SocinksiMA,etal.NEnglJMed2018;378:2288-301.5.ChenDS,MellmanI.Immunity2013;39:1-10;6.HerbstRS,etal.Nature2014;515:563-567.7.HegdePS,etal.SeminCancerBiol2018;52:117-124.8.ZitrogelL,etal.Immuntiy2013;39:74-88.通过允许B7.1共刺激促进T细胞活化促进DC成熟7促进DC往细胞死亡的地点募集8肿瘤血管生成正常化，增加T细胞渗透7增加免疫抑制细胞的活动（MDSCs和Treg）8通过VEGF介导的免疫调节作用和化疗引起的肿瘤抗原暴露，恢复抗癌免疫力5,6，并进一步提高活性AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491IMbrave151研究设计（NCT04677504）

进展期胆管癌(n=162)组织学确诊肝内胆管细胞癌，肝外胆管细胞癌或胆囊癌ECOG评分0/1根据RECIST1.1标准有可测量病灶未经全身治疗的进展性BTC对食道静脉曲张高危患者需要进行EGD筛查R1：1吉西他滨（第1天和第8天1000mg/m2IV）顺铂（第1天和第8天25mg/m2IV）贝伐珠单抗（15mg/kgIVq3w）阿替利珠单抗（1200mg/kgIVq3w）吉西他滨（第1天和第8天1000mg/m2IV）顺铂（第1天和第8天25mg/m2IV）安慰剂（IVq3w）阿替利珠单抗（1200mg/kgIVq3w）1-8周期（21天为一周期）9周期及以后（21天为一周期）1-8周期（21天为一周期）直到疾病进展，出现不可耐受毒性或失去临床获益不允许交叉分层因素原发性肿瘤的解剖学位置（iCCA，eCCA或GBC）转移性疾病（有或无）地区（亚洲vs其他地区）关键研究终点主要研究终点：PFSa关键次要研究终点：ORR，a缓解持续时间，aDCR，aOS，安全性，PRO/QOL探索性研究终点：6个月的PFS率和OS率，生物标志物，PRO-CTCAEBTC，胆管癌；CTCAE，常见不良事件评价标准；DCR，疾病控制率；eCCA，肝外胆管细胞癌；ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体力状态评分；GBC，胆囊癌；iCCA，肝内胆管细胞癌；IV，静脉内；ORR，客观缓解率；OS，总生存；PFS，无进展生存期；PRO，患者报告结局；QOL，生活质量；q3w，每三周；RECIST，实体肿瘤疗效评估标准。a按照RECIST1.1标准经研究者评估AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491关键入排标准关键入组标准男性或女性，年龄≥18岁组织学或细胞学确诊iCCA，eCCA或GBC经CT或MRI诊断为不可切除的、复发或转移性疾病至少一个可测量的未经治疗病灶未经全身治疗的进展性BTCECOG评分0或1关键排除标准手术或辅助治疗后6个月内复发伴随或混合性肝细胞癌/CCA周围神经病变≥2级距离第1治疗周期的第1天有≤6个月内发生的食管或胃底静脉曲张出血距离第1治疗周期的第1天有≤3个月内的CVD自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动期或病史BTC，胆管癌；CNS，中枢神经系统；CVD，心血管疾病；CT，电子计算机断层扫描；eCCA，肝外胆管细胞癌；ECOG，美国东部肿瘤协作组；GBC，胆囊癌；iCCA，肝内胆管细胞癌；IPF，特发性肺纤维化；MRI，核磁共振成像。AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491患者基线特征Atezo+Bev+CisGem(n=79)Atezo+PBO+CisGem(n=83)全部患者（n=162）中位年龄（范围），岁61.0(36-79)65.0(37-79)63.0(36-79)年龄＜65岁，n(%)51(64.6)38(45.8)89(54.9)男性，n(%)49(62.0)38(45.8)87(53.7)种族，n(%)

白种人

亚洲41(51.9)37(46.8)46(55.4)35(42.2)87(53.7)93(44.4)地区，an(%)

亚洲

其他地区34(43.0)45(57.0)35(42.2)48(57.8)69(42.6)93(57.4)基线ECOG体力状态评分，n(%)0142(53.2)37(46.8)43(51.8)40(48.2)85(52.5)77(47.5)基线PD-L1(TAP)a状态，n(%)

＜1%

≥1%n=5835(60.3)23(39.7)n=6333(52.4)30(47.6)n=12168(56.2)53(43.8)转移性疾病，an(%)

有

无n=7563(84.0)12(16.0)n=8064(80.0)16(20.0)n=155127(81.9)28(18.1)原发性肿瘤的解剖学位置，bn(%)

iCCA

eCCAGBC45(57.0)13(16.0)21(26.6)43(51.8)17(20.5)23(27.7)88(54.3)30(18.5)44(27.2)基线中位CA19.9（范围），Ku/L46.3(0-199970.0)66.9(0-335091.0)57.2(0-335091.0)既往BTC手术，n(%)22(27.8)32(38.6)54(33.3)Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；BMI，体重指数；CisGem，吉西他滨联合顺铂；ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体力状态评分；PBO，安慰剂；PD-L1，细胞程序性死亡配体-1；TAP，肿瘤区域阳性分数；a经VENTANASP-263PD-L1试剂盒检测；b通过电子病例报告表格AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491主要研究终点，PFS中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；eCCA，肝外胆管细胞癌；GBC，胆囊癌；HR，危险比；iCCA，肝内胆管细胞癌；NE，不可估计；PBO，安慰剂；PFS，无进展生存期。a分层分析：分层因素为原发性肿瘤的解剖学位置（iCCA，eCCA或GBC）和地区（亚洲vs其他地区）AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491亚组分析：PFS中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；eCCA，肝外胆管细胞癌；GBC，胆囊癌；HR，危险比；iCCA，肝内胆管细胞癌；NE，不可估计；PBO，安慰剂；PD-L1，细胞程序性死亡配体-1；TAP，肿瘤区域阳性分数。a分层分析；b未分层Cox回归分析；c经VENTANASP-263PD-L1试剂盒检测；AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491次要研究终点：ORR确认缓解，n(%)Atezo+Bev+CisGem(n=79)Atezo+PBO+CisGem(n=83)ORRa95%CI19(24.1)15.1,35.021(25.3)16.4,36.0CR1(1.3)1(1.2)PR18(22.8)20(24.1)SD50(63.3)45(54.2)PD5(6.3)9(10.8)丢失/无法评估b5(6.3)8(9.6)DCRc62(78.5)63(75.9)中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；CR，完全缓解；DCR，疾病控制率；ORR，客观缓解率；PBO，安慰剂；PD，进展；PR，部分缓解；RECIST，实体肿瘤疗效评估标准；SD，疾病稳定。a研究者根据RECIST1.1标准评估确认的客观缓解率；b在第一次扫描前就退出治疗的患者数据视为丢失。根据RECIST标准进行了评估、但因为视野阻碍或成像质量太差无法评估最佳缓解的，视为无法评估。c删失AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491次要研究终点：DOR中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；DOR，缓解持续时间；eCCA，肝外胆管细胞癌；GBC，胆囊癌；HR，危险比；iCCA，肝内胆管细胞癌；NE，不可估计；PBO，安慰剂。a分层分析：分层因素为原发性肿瘤的解剖学位置（iCCA，eCCA或GBC）和地区（亚洲vs其他地区）AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491次要研究终点：OS中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；eCCA，肝外胆管细胞癌；GBC，胆囊癌；HR，危险比；iCCA，肝内胆管细胞癌；NE，不可估计；OS，总生存；PBO，安慰剂。a分层分析：分层因素为原发性肿瘤的解剖学位置（iCCA，eCCA或GBC）和地区（亚洲vs其他地区）AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491探索性研究终点：CR或PR患者的PFS、SD患者的PFS中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；CR，完全缓解；eCCA，肝外胆管细胞癌；GBC，胆囊癌；HR，危险比；iCCA，肝内胆管细胞癌；NE，不可估计；PBO，安慰剂；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；SD，疾病稳定。a分层分析：分层因素为原发性肿瘤的解剖学位置（iCCA，eCCA或GBC）和地区（亚洲vs其他地区）AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491安全性总结化疗阶段（n=159）维持阶段a（n=107）所有患者Atezo+Bev+CisGem(n=78)Atezo+PBO+CisGem(n=81)Atezo+Bev(n=54)Atezo+PBO(n=53)Atezo+Bev+CisGem(n=78)Atezo+PBO+CisGem(n=81)发生≥1任意原因的不良反应患者数，n(%)

任意级别不良反应78(100.0)81(100.0)39(72.2)41(77.4)78(100)81(100)3/4级不良反应54(69.2)57(70.4)17(31.5)13(24.5)57(73.1)60(74.1)

导致死亡的不良反应3(3.8)4(4.9)1(1.9)1(1.9)4(5.1)5(6.2)

严重不良反应30(38.5)33(40.7)12(22.2)13(24.5)36(46.2)42(51.9)

导致退出研究的不良反应5(6.4)7(8.6)4(7.4)1(1.9)8(10.3)8(9.9)

导致退出使用阿替利珠单抗的不良反应3(3.8)02(3.7)05(6.4)0

导致退出使用贝伐珠单抗或安慰剂的不良反应4(5.1)2(2.5)4(7.4)1(1.9)8(10.3)3(3.7)

阿替利珠单抗的特别关注不良反应，需要全身性激素治疗9(11.5)4(4.9)1(1.9)1(1.9)10(12.8)4(4.9)与≥1个药物发生相关不良反应的患者数，n(%)

与任意治疗相关的不良反应75(96.2)76(93.8)24(44.4)23(43.4)75(96.2)77(95.1)

与任意治疗相关的3/4级不良反应52(66.7)50(61.7)6(11.1)9(17.0)53(67.9)53(65.4)

与任意治疗相关的严重不良反应19(24.4)15(18.5)2(3.7)3(5.7)21(26.9)16(19.8)

与任意治疗相关的导致死亡的不良反应1(1.3)1(1.2)001(1.3)1(1.2)

与阿替利珠单抗相关的不良反应37(47.4)31(38.3)12(22.2)15(28.3)41(52.6)37(45.7)

与贝伐珠单抗或安慰剂相关的不良反应44(56.4)31(38.3)14(25.9)7(13.2)47(60.3)31(38.3)中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。AESI，特别关注的不良反应；Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；PBO，安慰剂。a维持阶段从完成了8个21天联合化疗周期以后的第9周期开始AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491不同治疗阶段中发生率≥20%的不良反应中位随访时间：10.8个月。COOD：2022年5月16日。AE，不良反应；Atezo，阿替利珠单抗；Bev，贝伐珠单抗；COOD，临床数据截止日期；CI，置信区间；CisGem，吉西他滨联合顺铂；PBO，安慰剂。a维持阶段从完成了8个21天联合化疗周期以后的第9周期开始AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491结论IMbrave151是第一个评估同时使用PD-L1/VEGF抑制剂联合化疗作为晚期BTC一线治疗的随机研究阿替利珠单抗+CisGem联用贝伐珠单抗可适度改善PFS（HR=0.76）两组的中位PFS相似（8.3Vs7.9个月）贝伐珠单抗组的6个月PFS率较高（78.2%vs63.1%）两组的客观缓解率相似加入贝伐珠单抗后，较长的中位DOR和6个月PFS率的提高表明在一部分患者中存在临床获益更长的OS随访正在进行中两种基于阿替利珠单抗的治疗方案都表现出可控的安全性，联合贝伐珠单抗后，额外的毒性很小。相关的生物标志物研究正在进行中BTC，胆管癌；CisGem，吉西他滨联合顺铂；DOR，缓解持续时间；PD-L1，细胞程序性死亡-配体1;

OS，总生存；PFS，无进展生存期；VEGF，血管内皮生长因子。AnthonyB.El-Khoueiry,et

al.2023ASCO-GI

abstract

491回目录NAPOLI3:一项研究脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙+奥沙利铂(NALIRIFOX)与nab-紫杉醇+吉西他滨在转移性胰腺导管癌(mPDAC)患者中疗效的随机，开放标签的3期研究

ZevA.Wainberg,DavideMelisi,TeresaMacarulla,RobertoPazo-Cid,SreenivasaRChandana,ChristelleDeLaFouchardiere,AndrewPeterDean,IgorKiss,WoojinLee,ThorstenOliverGoetze,EricVanCutsem,AndrewScottPaulson,TaniosS.Bekaii-Saab,ShubhamPant,RichardHubner,ZhiminXiao,HuanyuChen,FawziBenzaghou,EileenMaryO’Reilly;AbstractLBA661-OralSessionNAPOLI3背景ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661胰腺导管腺癌(PDAC)是一种侵袭性、全身性疾病，其发病率逐年上升，预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因1，2在美国、欧洲和亚洲，脂质体伊立替康联合5-FU/LV已被批准用于吉西他滨治疗进展后的成人mPDAC患者3，4一项1/2期研究(NCT02551991)表明，在接受1L脂质体伊立替康50mg/m2+5-Fu2400mg/m2+LV400mg/m2+奥沙利铂60mg/m2(NALIRIFOX)治疗的mPDAC患者中，具有良好的抗肿瘤活性5本文中报告了NAPOLI3(NCT04083235)的结果，这是一项随机、开放标签的3期研究，在既往未接受过治疗的转移性mPDAC患者中，比较了NALIRIFOX与吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇的疗效和安全性1L，一线：5-FU、5-氟尿嘧啶，LV、亚叶酸钙，mPDAC、转移性胰腺导管腺癌.1.Lambertetal.TherAdvMedOncol2019:11:143;2.Rahibetal.CancerRes.2014:1:74:2913-21;3.IpsenPharmaceuticalsInc.PI,ONVYDE.USFoodandDrugAdministration,2017.Availablefrom:https://websites/onivydeusonline/wp-content/uploads/sites/2/2018/12/14110723/ONiVYDE

USPlpdf(AccessedJanuary2023):4.SevierSmPC,ONVYDE.EuroneanMedicinesAgency,2020.AvailablefromNAPOLI3研究设计N=770主要纳入标准转移性阶段未接受过治疗确诊的PDAC筛查前≤6周诊断出转移性疾病根据RECISTv1.1标准，CT/MRI可测量≥1个转移灶ECOGPS为0或1R1:1每8周根据RECISTv1.1进行一次肿瘤评估a

治疗至疾病进展，不可接受的毒性或退出研究b

每8周随访1次，直至患者死亡或研究结束c脂质体伊立替康50mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2+奥沙利铂60mg/m2，第1天和第15天，28d为1个周期Gem1000mg/m2+NabP125mg/m2，第1、8和15天，28天为一个周期分层ECOGPS0/1地区肝转移a我们在基线时进行了肿瘤评估(RECISTv1.1)，之后每8周进行1次评估，直至疾病发生放射学进展或开始另一种抗肿瘤治疗(以先发生者为准)。b本试验允许延迟给药；如果奥沙利铂的耐受性不佳，则组1的患者可以继续接受脂质体伊立替康+5-FULV治疗。c本研究将在所有患者停止研究治疗和随机分组的患者发生至少543起OS事件后完成。5-FU,5-氟尿嘧啶，CT,CT，ECOGPS,ECOG评分，Gem，吉西他滨;LV,亚叶酸钙;MRI，磁共振成像，NabP,白蛋白结合型紫杉醇，OS，总生存期，PDAC，胰腺导管腺癌，r，随机化:RECIST：实体瘤的疗效评价标准ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661Gem+NabPNALIFIROXNAPOLI3：研究终点和统计学设计主要终点:OS次要终点:研究者依据RECISTv1.1评估的PFS、ORR和安全性探索性终点:HRQOL、生物标志物评估统计分析log-rank检验，双侧α为0.05，统计学效能为90%在ITT人群中观察到≥543起OS事件后，对疗效进行了逐步分级检验

最终分析时疗效声明的p界值(FA):p值<0.048纳入的第一例患者时间:2020年2月报告的所有数据均基于2022年7月23日的数据截止日期a总体中位随访时间为16.1个月(95%置信区间:15.3~16.8)ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661a总共达到544起事件，因为在达到543起事件的同一天累计了1起额外事件Cl，可信区间;HRQOL，健康相关生活质量;ITT,意向治疗;ORR:客观缓解率;OS、总生存期、PFS、无进展生存期RECIST;实体瘤疗效评价标准NAPOLI3患者特征特征NALIRIFOXa(N=383)Gem+NabPb（N=387）患者终止治疗，%是否未治疗终止治疗主要原因，%疾病进展恶化c不良事件死亡其他d4814.18.414.745.723.86.719.9aNALIRiFOX:脂质体伊立替康50mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2+奥沙利铂60mg/m2

bGem+NabP:nab-紫杉醇125mg/m2+吉西他滨1000mg/m2C足以防止进一步的影像学评估。d患者退出，医师决定，其他，偏离方案。研究者用,5-FU,5-氟尿嘧啶;Gem,吉西他滨;NabP,白蛋白结合型紫杉醇;RECIST1.1,实体瘤疗效评价标准1.1ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3：基线特征（ITT人群）特征NALIRIFOX(N=383)Gem+NabP（N=387）中位年龄，岁64.0(20.0—85.0)65.0(36.0—82.0)男性，%53.359.4白种人，%82.283.7ECOG评分，%01a41.858.043.456.6转移部位，%1/2/≥329.8/31.3/38.935.7/27.9/36.4肝转移,%80.280.4地理区域，%北美东亚世界其他地区b31.32.965.831.52.865.6胰腺肿瘤位置胰头其他38.461.640.359.7CA19-9基线，%c＜37U/ml

≥37U/ml15.783.818.381.7从研究入组时诊断出转移至随机分组的中位(范围)时间，周3.00(0.6—9.1)3.57(0.4-10.9)a对于1例患者，随机分组后ECOG1被重新考虑为ECOG2。B胰体、胰尾或未知部位。cNALIRIFOX组的2例患者(0.5%)有基线值缺失。CA19-9，癌抗原19-9;ECOGPS:ECOG评分;Gem,吉西他滨;ITT人群,意向治疗人群;NabP,白蛋白结合型紫杉醇ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3：中位OS(ITT人群)根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分(0vs1)、地区(北美vsROW)、肝转移(是vs否)进行IRT。疗效要求P界值：P＜0.048，Cl，置信区间;Gem,吉西他滨;HR，风险比;IRT，交互式响应技术;ITT人群,意向治疗;mOS:中位总生存期;NabP,白蛋白结合型紫杉醇ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3：OS亚组分析（ITT人群）CA19-9，癌抗原19-9;CI，置信区间,ECOG,美国东部肿瘤协作组(ECOG);HR，风险比值，Gem,吉西他滨;ITT,意向治疗;NabP,白蛋白结合型紫杉醇，OS，总生存期ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3：研究者评估的中位PFS（ITT人群）根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分(0vs1)、地区(北美vsROW)、肝转移(是vs否)进行IRT。疗效要求P界值：P＜0.048；Cl，置信区间;Gem,吉西他滨;HR，风险比;IRT，交互式响应技术;ITT,意向治疗;mPFS:中位无进展生存期;PFS无进展生存期ROW世界其他区域ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3：PFS亚组分析（ITT人群)CA19-9，癌抗原19-9;美国东部肿瘤协作组(ECOG);CI,置信区间，HR，风险比值，Gem,吉西他滨;ITT,意向治疗;NabP,白蛋白结合型紫杉醇，PFS，无进展生存期ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3：肿瘤缓解aNALIRIFOX(N=383)Gem+NabP（N=387）客观缓解率（95%置信区间），%41.8（36.8—46.9）36.2（31.4—41.2）最佳缓解率，%

完全缓解

部分缓解疾病稳定疾病进展

未评估b0.341.525.89.922.50.335.926.114.523.3ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661a根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分(0vs1)、地区(北美vsROW)、肝转移(是vs否)进行IRT，疗效要求P界值：P＜0.048b纳入基线访视后未接受评估的NALIRIFOX组68例患者(17.8%)和gem+NabP组64例患者(16.5%)CI置信区间;Gem,吉西他滨;NabP,白蛋白结合型紫杉醇后续的抗肿瘤治疗NALIRIFOX(N=383)Gem+NabP（N=387）任何进一步的后续抗肿瘤治疗，%全身抗肿瘤治疗a外科手术放射疗法50.554.4a包括以5-FU为基础的化疗方案、以吉西他滨为基础的化疗方案、其他化疗方案、靶向治疗、免疫治疗和研究性治疗等。5-FU5氟尿嘧啶，Gem，吉西他滨，

NabP,白蛋白结合型紫杉醇ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3不良事件总结aNALIRIFOX(N=370)Gem+NabP（N=379）中位（范围）治疗持续时间，周24.29(0.4—100.9)17.57(0.7—81.7)所有等级的TEAE，%与治疗方案相关99.795.199.292.9大于等于3级的TEAE，%与治疗方案相关87.070.886.068.1严重的TEAE，%与治疗方案相关54.326.551.519.0致死性TEAE，%与治疗方案相关2.1a安全人群Gem吉西他滨，

NabP,白蛋白结合型紫杉醇，TEAE，治疗期间不良事件ZevA.,et

al.2023ASCOGI

abstractLBA661NAPOLI3在≥10%的患者中选择任何原因的TEAENALIRIFOX(N=370)Gem+NabP（N=379）≥10%任何原因引起的不良事件，%a任意等级3-4级任意等级3-4级血液中性粒细胞减少/计数下降/发热性粒细胞减少贫血血小板减少/非血液血小板减少非血液腹泻恶心呕吐低钾血症周围神经病变周围感觉神经病变感觉异常发热29.5/20.5/2.426.213.5/10.570.559.539.731.617.815.111.910.514.1/9.7/2.410.50.8/0.820.311.97.00.30.831.9/18.7/2.640.422.7/17.936.742.726.412.917.413.58.723.024.5/13.5/2.417.43.7/2.14.01.6a按系统器官分类分组(安全人群)，Gem吉西他滨，

NabP,白蛋白结合型紫杉醇，