巨人症、肢端肥大症

巨人症

肢端肥大症罗伯特·沃德洛2.72(1918-1940)无可争议的最高的人8岁-1.8810岁-1.9814岁-2.24快速长高的原因是脑垂体瘤2中国近代史上著名巨人—传言达到3.19米的清代人詹世钗

(1841-1893)1880年摄于香港未经过现代医学考证3曾金莲2.48世界女子身高最高纪录1964年生于湖南14岁时2.34米15岁查出垂体瘤1982年去世，年仅18岁。垂体瘤出血。

4姚德芬2.361972-2012安徽舒城15岁身高2.051987年视力下降，确诊垂体瘤2006瑞金医院

5苏丹·克森2.472009年26岁的土耳其人克森成为“世界第一高人”。10岁患上巨人症，此后身高便迅速增长，直到2008年成功摘除体内肿瘤6孙明明2.361983出生于黑龙江2005年确诊垂体瘤2006年接受了脑垂体肿瘤切除手术7刘丽2.081990出生在湖南郑海霞第二2005年出现视力模糊、头疼，确诊垂体瘤，曾行伽马刀治疗8910肿瘤、增生分泌增多激素分泌减少抵抗自身免疫出血、损伤合成分泌功能巨人症肢端肥大症内分泌—下丘脑垂体疾病内分泌内分泌疾病巨人症/肢端肥大症—生长激素↑

—垂体GH瘤闭经泌乳—PRL↑—垂体PRL瘤库兴综合征—皮质醇↑—垂体ACTH瘤甲亢—甲状腺激素↑—Grave病甲减—甲状腺激素↓—桥本甲状腺炎病理诊断（部位、性质）功能诊断病因诊断12生长激素持久过度分泌引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大，以及内分泌代谢紊乱。发生于青春期前、骺部未融合者为巨人症；发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症；少数青春期起病，成年后继续发展形成肢端肥大性巨人症。一、定义13巨人症GigantismGigantism一词源于希腊神话故事里的巨灵之神（Gigantes），身材巨大青春期前由于体内生长激素的过度分泌，出现身高的过度生长，即使过了生长发育阶段仍然继续生长而形成的一种病症。男性身高大于2.0m，女性身高大于1.85m

14巨人症Gigantism是一种罕见的临床疾病。表现为儿童期过度生长，身材高大，四肢生长尤速，食欲亢进，臂力过人，晚期（衰退期）体力日渐衰弱。青少年时期长得很高，被运动队选中，体检时发现垂体瘤。15肢端肥大症Acromegaly发病在青春期以后，骨骺已融合时长期过度分泌的生长激素导致全身软组织、骨和软骨过度增生表现为面容改变、手足末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变16肢端肥大症Acromegaly本病并不罕见，占垂体瘤中第二位。美国患病率为每100万人群中有40-60例。我国目前尚没有准确的流行病学数据。起病隐匿，发病迟缓，手脚长大，不易察觉后期出现严重并发症，如失明、心脏病、脑血管疾病、糖尿病。17生长激素分泌过多垂体性：90%，包括GH细胞腺瘤或增生、GH和PRL混合细胞瘤、促催乳生长激素细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤，偶可为多内分泌腺瘤病型的组成部分。垂体外性：罕见，包括异位GH分泌瘤(如胰腺癌、肺癌)，GHRH分泌瘤(下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌等)。绝大多数由垂体瘤分泌过多GH所致。二、病因及发病机制18垂体瘤发生的机制不明原发于垂体本身的改变：兴奋性G蛋白的调节α亚单位发生点突变，而使腺昔酸环化酶自动激活，通过cAMP使蛋白磷酸化及细胞生长和分化，导致生长激素分泌瘤的发生。继发于下丘脑功能调节失常：大多垂体瘤直径>10mm。由于GH分泌过多，继而使IGF-1产生过多，引起骨和软组织增生过度和代谢异常。二、病因及发病机制19生长激素

GrowthHormone(GH)191个氨基酸，相对分子质量22124道尔顿。呈脉冲式分泌受下丘脑激素调节还受性别、年龄和昼夜节律的影响。20MRFMIFMSH下丘脑调节肽9种促肾上腺皮质激素释放激素CRH促甲状腺激素释放激素TRH促性腺激素释放激素GnRH生长激素释放激素GHRH;生长激素释放抑制激素GHRIH(生长抑素,SS）催乳素释放因子PRH;催乳素释放抑制因子（多巴胺dopamine）PIH促黑素细胞激素释放因子MRF;促黑素细胞激素释放抑制因子MIF作用：调节腺垂体激素的合成释放somatostatin21垂体激素生长激素(GH)催乳素(PRL)促甲状腺激素(TSH)黄体生成素(LH)卵泡刺激素(FSH)促肾上腺皮质激素(ACTH)促黑素细胞激素(MSH)22生长激素促生长作用直接作用于细胞发挥生物效应间接作用：大部分功能通过刺激肝脏及周围组织分泌胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor，IGF-1)介导。促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质的合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发育。23生长激素促生长作用生长激素分泌过多

如果骨骺尚未闭合，引起全身各部过度生长，骨骼生长尤为显著-巨人症

如果骨骺闭合，长骨不再生长，将刺激肢端骨、面骨、软组织等增生-肢端肥大症生长激素分泌过少，生长发育迟缓，身体长得特别矮小-侏儒症24生长激素调节代谢作用促进蛋白质合成；促进氨基酸进入细胞，增强DNA、RNA的合成，呈氮的正平衡；加速脂肪分解；促进肝脏葡萄糖的释放和抑制肌肉对葡萄糖的利用，因此升高血糖25单纯的巨人症较少见，成年后半数以上继发肢端肥大症常始于幼年，生长较同龄明显高大，持续长高直至骨骺闭合，身高可达2m或以上，肌肉发达、臂力过人，性器官发育较早，血糖偏高，少数患者有垂体性糖尿病。三、临床表现（一）巨人症26当患者生长至最高峰后，逐渐开始衰退，表现精神不振，四肢无力，肌肉松弛，毛发脱落，性欲减退，外生殖器萎缩，体温下降，心率缓慢，血糖降低。多数可因心血管疾病死亡。三、临床表现（一）巨人症27男女比例约为1：1平均年龄在31岁～40岁起病隐匿，缓慢进展主要决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌状况以及对正常垂体组织压迫的影响。垂体肿瘤局部压迫和GH过度分泌三、临床表现（二）肢端肥大症281.垂体肿瘤压迫症状

常为大腺瘤头痛：多数患者诉头痛，早期压迫鞍隔、硬脑膜或血管而致眼后部、额部或颞部疼痛。晚期影响脑脊液循环而致颅内压升高；

视物模糊、视野缺损、复视：垂体肿瘤对视神经或血管的压迫，视神经萎缩导致视力障碍。视交叉被压，导致视野缺损；

三、临床表现（二）肢端肥大症291.垂体肿瘤压迫症状

腺垂体功能减退症：压迫正常垂体，引起促性腺激素（LH、FSH）、TSH、ACTH分泌减少等；高PRL血症：压迫垂体柄及垂体门脉系统，使PRL抑制素不能到达腺垂体，常有闭经、溢乳下丘脑功能障碍：肿瘤向上压迫下丘脑时可出现一系列下丘脑症群，食欲亢进、肥胖、睡眠障碍、体温调节异常、尿崩症及颅内压升高等表现三、临床表现（二）肢端肥大症302.GH过度分泌表现骨、软骨和软组织生长过度特殊面貌：颜面皮肤及软组织增厚，头围增大，额部多皱折，眉弓和颧骨过长，唇肥厚，鼻宽舌大，下颌增大前突，牙齿稀疏，咬合困难三、临床表现（二）肢端肥大症312.GH过度分泌表现声带变粗厚，发音低沉手脚粗大肥厚、手指足趾变粗皮肤粗糙增厚，色素沉着皮脂溢出，多汗，毛发增多三、临床表现（二）肢端肥大症322.GH过度分泌表现骨关节病和关节痛发生率较高。足跟垫增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。腕部软组织增生，压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。三、临床表现（二）肢端肥大症333.并发症预后较差，病残和死亡率较高，平均寿命减少10年（1）糖代谢紊乱：表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29%～45%）乃至继发性糖尿病（10%～20%）。（2）肺部疾病：肺功能异常，上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染和呼吸困难，睡眠呼吸暂停综合征。三、临床表现（二）肢端肥大症34（3）心血管疾病：心肌肥厚、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。（4）其他并发症：肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。高磷血症，与肾小管磷再吸收增加有关。骨转换增加，导致骨质疏松。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂增多相关。三、临床表现（二）肢端肥大症351.血清GH水平正常人GH脉冲式分泌，具昼夜节律性，峰值可高达30ug/L，峰谷多小于0.2ug/L，正常人在运动、应激及低血糖时，GH明显升高。患者GH分泌丧失昼夜节律，24小时总GH水平增高。基础血浆GH测定：正常血浆GH0～5μg/L，5～10μg/L时结合临床可以考虑肢端肥大症，＞10μg/L则诊断价值大。患者随机GH通常保持在2-10ug/L，与正常人的GH脉冲式分泌难以区分。随机GH价值有限，且不能反映病情的活动程度。四、辅助检查362.血IGF-1IGF-1半衰期长，浓度较为稳定，可以反映测定前24h分泌的GH的生物作用；绝大部分患者IGF-1浓度增高；能可靠的反映慢性GH过度分泌，是诊断本病的重要指标。血清IGF-1水平的正常值随人性别和年龄不同而变化。高于同龄、同性别正常人均值2个标准差以上，判断为水平升高。美国麻省总医院报道：25～39岁为114～492ng/ml;40～54岁为90～360ng/ml;54岁以上为71～290ng/ml。肢端肥大症时IGF-I升高约10倍，与正常人不重叠。四、辅助检查373.血IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血IGFBP-3比IGF-1更有价值。大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为2~4mg/L，而病情活动的本病患者常超过10mg/L。四、辅助检查384.葡萄糖负荷试验-葡萄糖抑制生长激素试验临床确诊最常用的试验，亦为判断疗效的依据。原理：下丘脑GH神经元上存在调节GH分泌的糖受体，葡萄糖负荷后，通过下丘脑糖受体抑制GHRH的分泌或兴奋生长抑素(SS)的分泌，使垂体GH的分泌减少。3小时OGTT试验：患者口服75g葡萄糖，分别于0min，服葡萄糖后30、60、120和180min采血测血糖和GH浓度。四、辅助检查394.葡萄糖负荷试验检测血糖是为了判断糖负荷试验是否达到要求，如果血糖峰值超过空腹值的50%，说明已达到糖负荷要求；此时如GH谷值水平降至≤1.0ug/L(0.047nmol/L)，判断为被抑制，可以基本排除。本病GH呈自主性分泌不受抑制，多数患者GH水平对葡萄糖无反应或不能抑制到1ug/L以下四、辅助检查405.其他动态试验

GHRH兴奋试验

不能改变GH水平TRH兴奋试验GH反常升高（正常人无GH分泌反应，垂体GH瘤细胞不成熟）GnRH兴奋试验

GH反常升高多巴胺抑制试验

多巴胺(通过下丘脑)间接促进GH分泌，GH瘤多巴胺后GH分泌受抑制精氨酸抑制试验

精氨酸通过抑制SS使GH分泌增加，GH瘤表现为抑制反应。对诊断有一定价值，均不如口服葡萄糖抑制试验。四、辅助检查416.骨、软组织影像检查：颅骨增厚、下颌骨升支伸长、体部前突；手足骨末节指骨骨丛增生，并有手足骨增粗、骨皮质增厚、关节间隙增宽。跟垫软组织增厚，X线测量大于23mm有临床意义。四、辅助检查427.垂体肿瘤定位影像检查：颅骨平片:蝶鞍扩大，鞍底双重轮廓垂体MRI和CT:MRI对垂体微腺瘤的发现、肿瘤大小及与临近组织关系上优于CT四、辅助检查438.垂体外肿瘤定位影像检查：垂体外GHRH肿瘤十分罕见。在MRI检查未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为垂体GH细胞增生时，应检查是否可能来自胸部、腹部或盆腔的非垂体瘤引起的生长激素释放激素（GHRH）分泌肿瘤。多数GHRH分泌肿瘤可表达生长抑素受体，采用111铟或123碘标记的奥曲肽显像有助于诊断GHRH分泌肿瘤。四、辅助检查44体征；内分泌检查：GH、IGF-I升高，葡萄糖抑制试验GH不受葡萄糖抑制；影像学检查：鞍区占位。五、诊断45

特殊面貌：面部增长变阔眉弓及双颧隆起巨鼻大耳舌大唇厚下颌突出牙列稀疏46皮肤增厚指趾粗短肥大47对怀疑肢端肥大症患者首先应该做定性诊断（血GH随机值，葡萄糖GH抑制试验，GH谷值和IGF-1），同时应做定位诊断（鞍区MRI或CT）。应对垂体功能进行全面评估（FSH、LH、E2、T、血ACTH、F、TSH、T3、T4、PRL等），同时进行并发症评估。五、诊断48早期发现及早就医、及早诊断，方能抓住最佳治疗时机。儿童身高增长速度超过正常。成人鞋号越来越大，面容改变、声音低沉、手脚粗大、皮肤粗糙。

28yrs49yrs65yrs55yrs49（一）体质性巨人常有家族史，可能与遗传有关。身高虽然远远高于正常人，但身体各部发育较匀称。性发育无异常，骨龄无延迟，蝶鞍不扩大。血浆GH不增高，无代谢障碍。四、鉴别诊断50姚明是巨人症吗？身高2.26米，臂展只有2.20米父亲身高2.08米，母亲1.88米，姚明的身高在遗传正常范围内；高强度运动，脚步灵活；每年体检未发现过异样51鲍喜顺—2.36世界自然生长第一高人1951年出生在内蒙古身体各器官均无任何异常，属于自然生长而成2005年获得吉尼斯世界纪录证书52（二）青春期发育提前其特征是生长发育迅速，身高超过正常标准，性发育提前，过早出现第二性征，女性乳腺发育与月经初潮均提前。无内分泌及神经系统病征，最终身高与正常人相近。四、鉴别诊断53（三）性腺发育异常疾病：性腺功能减退患者可由于骨骺不闭合致骨骼过度生长，身材高，四肢细长，与躯体比例不相称，形成瘦高身材；性早熟患儿可以出现生长过快，身高骤增，骨发育提前，身高高于同龄人，但骨龄会明显提前，有相应的性腺轴激素表现，最终身高低于正常人。四、鉴别诊断54（四）综合征：Marfan综合征先天性结缔组织疾病，身材高、四肢细长、关节和韧带松驰、晶体脱位及先天性心脏病Beckwith-Wiedemann综合征McCune-Albright综合征Sotos综合征Weaver综合征Carney复合征四、鉴别诊断55（五）类肢端肥大症体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体型高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大血中GH水平正常。四、鉴别诊断56（六）手足皮肤骨膜肥厚症以手足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与桡骨等远端骨膜增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌-代谢紊乱，血中GH水平正常。蝶鞍不扩大，颅骨等骨骼变化不显著为重要鉴别依据。四、鉴别诊断57治疗目的①去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状；②恢复正常GH作用，GH、IGF-1基础值降至正常；③尽可能减轻肢端肥大症的症状、体征及代谢改变；④预防肿瘤复发；⑤消除并发症。五、治疗58治疗目标GH水平控制到随机GH水平<2.5ug/L，且在口服葡萄糖负荷后GH水平低于1ug/L肢端肥大症患者OGTTGH<1ug/L以下时，患者生存概率与正常人相似，可达90%；GH介于1ug/L-2ug/L的患者，虽然只升高了1ug/L，生存概率却从90%将至60%。五、治疗59手术、放射、药物选择何种方案，主要取决于病情和客观条件五、治疗60手术治疗大部分垂体GH腺瘤首选腺瘤切除。分为经颅垂体瘤摘除术和经蝶垂体瘤切除术。目前大多数采用经口鼻蝶窦入路手术方法。手术效果很大程度上取决于手术者的技术、肿瘤的范围和大小以及术前GH水平。61手术治疗经鼻蝶手术可以使85%的微腺瘤和50%的大腺瘤病例获得治愈。可能出现手术并发症如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻窦炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等6263放射治疗多用于身体状况不适合手术治疗及手术未能将肿瘤全部切除的患者，以防止肿瘤的再生长。方法有超高压放射治疗、α粒子放射治疗、伽玛(γ)刀、质子束放疗或立体成像放射治疗等。常可缩小肿瘤，或至少可以抑制肿瘤的生长。主要副作用是在放射治疗后1~10年内有约50%患者可有腺垂体功能减退症。甲减19%，肾上腺皮质功能不全38%，性腺功能不全50％64药物治疗主要用于：①不能手术或不愿手术者②不能放疗或不愿放疗者③手术或放疗效果不佳或复发者④辅助治疗主要包括：生长抑素类似物多巴胺能激动剂GH受体拮抗剂65药物治疗（1）生长抑素类似物生长抑素（somatostatin，SS）主要是由下丘脑分泌，由14个氨基酸组成的环状多肽。可抑制GH、TSH、胰腺及胃肠道激素的分泌。可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放，减少胰腺外分泌，减少内脏血流，降低门静脉压力血浆半衰期仅有1~3分钟，只能静脉注射66药物治疗（1）生长抑素类似物(SSanalogues，SSA)八肽生长抑素类似物——奥曲肽是目前治疗肢端肥大症的首选药物。比14肽天然生长抑素作用强20倍，对GH的释放抑制作用强而持久。静脉注射半衰期为43min，皮下注射半衰期113min，可使GH受抑制达8h。67药物治疗（1）生长抑素类似物开始50μg，皮下注射，每12时1次，以后增加至100μg，每日2次～3次。持续应用1个月以上，可使GH抑制。不良反应多为胃肠功能紊乱，患者食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般持续1~3周，坚