第六章脑内信息传递第一节

1第六章：脑内信息传递2化学性突触传递是神经元之间信息传递的主要方式。神经递质(neurotransmitters)的发现： 乙酰胆碱 单胺类神经递质 氨基酸类递质 神经肽(neuropeptide)3神经系统复杂调节的物质基础是神经元之间的信息传递。哺乳动物中神经细胞主要借助于化学信使在突触部位传递信息。神经系统中的化学信使主要有三类：神经递质、神经调质和神经肽。第一节：神经递质、神经调质及受体4一、神经递质定义：是在神经末梢的动作电位作用下，突触前膜释放的一种化学信使，它与突触后膜相应受体相互作用后产生快速和暂短的突触后电位改变，引起靶细胞的一系列生理生化效应。5(一)作为神经递质的标准1.形态学标准：存在于神经末梢的亚细胞组分中，并在脑内呈不均匀分布。2.生理学标准：当刺激突触前神经时，可释放这种化学物质。向突触后膜给予该物质可产生与刺激神经一样的效应。63.化学性标准：离体实验证明神经递质的释放过程是Ca2+依赖性的，并且是K+激活的。还应证明递质是存在于突触前囊泡中，而且囊泡中有相应前身物及其合成和分解的酶体系。神经末梢应有Na+依赖的，高亲和力摄取系统。4.药理学标准：神经递质在突触后膜应有相应的受体，并有特异性的激动剂和拮抗剂。还应有作用在不同环节影响其代谢的工具药，如合成的阻断剂和重摄取的抑制剂等。7(二)神经递质和神经调质1.神经递质和神经调质:经典递质：到目前为止已确定的胆碱类递质有乙酰胆碱；氨基酸类递质有谷氨酸、甘氨酸；胺类的递质有去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组织胺，鱆胺及嘌呤类的腺苷、ATP等。这些递质已经具备上述条件，称之为经典递质。8拟议递质或后补递质：对那些未能完全肯定的，或尚有部分条件不能符合，但有可能成为一种递质的称之为拟议递质(putativetransmitter)或后补递质(transmittercandidate)。神经调质：目前将那些自身不能直接触发所支配细胞的功能，但可以调制神经递质活动的一类神经活性物质称作神经调质。9神经递质与神经调质的区别与联系：从与化学信使结合的受体性质来看：如果受体是离子通道，则与它结合的配体就是递质，且这种突触电位一定是快速的；如果受体接受信使后须经过G-蛋白等介导，才引起缓慢的突触后电位变化，则这类化学信使应为调质。神经调质本身不负责跨突触膜的信号传递或不直接引起突触后效应细胞的功能改变，而是对递质的突触传递速率起调节作用。有些化学物质在一些情况下为递质，而在另一些情况下则为调质。所以有时也统称为神经递质。102.递质共存Dale原则：一个神经元内只存在一种递质，它的各个神经末梢均释放同一递质，这是Dale原则。共存递质与递质共存：共同存在于突触前神经末梢的化学物质称为共存递质(co-transmitters)。一个神经元内含有两种或两种以上的递质的现象，称为递质共存(coexistenceoftransmitters)。递质共存的生理意义还不清楚，可能由于共存递质的相互作用，使递质过程更复杂、更精确；利于突触传递作用。11(三)神经递质的分类1.根据神经递质的分子量大小分类：①小分子神经递质；②神经肽类递质；

小分子神经递质 神经肽类递质 乙酰胆碱 阿片肽类： 生物胺类 亮脑啡肽，甲硫脑啡肽 儿茶酚胺：多巴胺 脑肠肽类： 肾上腺素 P物质，神经降压肽类 去甲肾上腺素 神经激素类肽： 吲哚胺：5-羟色胺 催产素，生长抑素等 咪唑胺：组胺 其他神经肽类： 嘌呤：ATP,AMP 血管紧张素 氨基酸类：谷氨酸，天冬氨酸， 降钙素

-氨基丁酸，甘氨酸 缓激肽等 其他：NO,CO,花生四烯酸， 血小板激活因子等

122.根据递质的含量不同分类：第I类型是氨基酸类递质，其含量较高，每克组织中含量在微克分子范围内(μmol/g)。第Ⅱ类型包括经典的递质，如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5-HT、组胺等，其含量为每克组织含纳克分子水平(nmol/g)。第Ⅲ类型包括神经肽类递质，每克组织含量在皮克分子(pmol/g)。13（一）受体(receptor)定义：受体是细胞膜上或细胞内能识别配体(激素、神经递质、毒素、药物、抗原和细胞因子等)并与之特异结合，引起相应生物学效应的生物大分子。受体多数是蛋白质，少数是糖脂。主要功能:识别递质并与之特异结合，导致受体构象改变，影响离子通道的启闭，引起效应。神经递质引起的效应并不是完全决定于递质的性质，而是由受体性质而决定的。二、神经递质受体14受体的分类：1.膜受体:(1)离子通道受体(directligand-gatedchanneltypereceptor)(2)G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor)(3)酪氨酸蛋白激酶型受体(tyrosineproteinkinasereceptor)2.胞内受体：为甾体激素或DNA转录调节型受体(DNAtranscriptionregulatedtypereceptor)。15(二)神经递质受体种类1.配体门控离子通道型受体(directligand-gatedchanneltype)递质与这类受体结合后，数毫秒钟内引起受体构象改变，导致膜电位变化，促进离子通道开放，也称为直接控制离子通道型受体。该类受体所介导的突触作用快速，但持续时间短，也称快速传递。这类受体是离子通道的组成部分，由4或5个亚基组成，每个亚基含有4或5个跨膜α螺旋区。16(1)神经肌肉接头的直接控制传递：即位于终板膜上的N型胆碱门控离子通道受体。Ach释放→Ach与N-胆碱受体结合，Ach门控离子通道开放→引起Na+流入细胞，K+流出→使膜去极化、产生一个局部兴奋的电位变化，称为终板电位(end-platepotential,EPP)→触发附近的电压门控Na+通道开放→产生去极化，产生可扩布的动作电位。17(2)中枢突触的直接控制传递：中枢突触的传递既有直接控制，又有间接控制。直接控制包括：1)兴奋性突触传递：突触后膜在递质递质作用下发生去极化，使突触后神经元的兴奋性升高，这种电位变化称兴奋性突触后电位(excitatorypostsynapticpotential,EPSP)。例如，如果刺激参与牵张反射的传入神经，在脊髓前角运动神经元可记录一个局部的去极化电位，即EPSP。18EPSP产生机制：突触前神经元末梢释放兴奋性递质作用于后膜受体，提高后膜对Na+和K+，尤其是Na+的通透性，导致后膜局部去极化。Na+通道或Ca2+通道开放，可导致后膜局部去极化。参与兴奋性突触传递的递质主要是谷氨酸。192)抑制性突触的传递：突触后膜在递质递质作用下发生超极化，使突触后神经元的兴奋性下降，这种电位变化称抑制性突触后电位(inhibitorypostsynapticpotential,IPSP)。例如，刺激某一肌肉的传入神经后，在其拮抗肌的运动神经元上可记录到一个IPSP。20IPSP产生机制：突触前神经元(抑制性中间神经元)末梢释放抑制性递质作用于突触后

膜，后膜Cl-通道开放，Cl-内流，

后膜发生超极化；对K+的通透性增

加、K+外流增加；以及Na+或Ca2+通道关闭，膜发生超极化。GABA是中枢神经系统的主要抑制性递质。脊髓的主要抑制递质是甘氨酸。212.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor)这类受体与递质结合后，在G蛋白(G-protein)介导下，导致胞浆内第二信使,如cAMP、IP3等改变，进而引起离子通道的启闭，所以亦称为间接控制离子通道受体。这种受体介导的突触效应比较缓慢，且持续时间长，也称缓慢传递。受体和离子通道是两个独立的蛋白质分子，二者并非直接偶联。它们之间的信息传递是通过G蛋白来影响离子通道或改变细胞内第二信使的水平而实现的。绝大多数神经肽受体是G蛋白偶联受体。22(三)神经系统信号传递中的G蛋白偶联受体在神经系统中，多数受体是G蛋白偶联受体，介导神经递质、光、味、激素和其他细胞外信使用的。G蛋白偶联受体不仅调节离子通道，还可引起生长、代谢、细胞骨架，基因表达等方面的改变。G蛋白偶联受体包括：M-胆碱受体；α和β肾上腺素受体；5-HT受体；多巴胺受体；组胺受体；花生酸类受体；神经肽受体；视紫红质(光受体)等。231.G蛋白介导的信号传递系统该系统至少包括三类独立的蛋白：特异受体；G蛋白；效应蛋白(离子通道和酶)。242.G蛋白的结构及调节模式G蛋白是鸟苷酸调节蛋白(guaninenucleotideregulatoryprotein)也称GTP结合蛋白(guaninenucleotide-bindingprotein)，广泛存在于各种组织、细胞的细胞膜上。功能：在受体与效应酶之间起调节作用。G蛋白主要影响细胞膜酶的活性，进而导致细胞内信息分子的变化，调节细胞功能。25结构：G蛋白附着在细胞浆膜的内侧面，由α、β、γ3个亚基组成，分子量在100KD左右。β和γ亚基通常结合在一起，与膜密切连结，主要功能是调节α亚基的活性。不同的G蛋白主要区别是α亚基不同，是主要行使功能的亚基，具有GDP和GTP的结合性位点及与受体结合位点。早期鉴定的G蛋白只有三种：兴奋型G蛋白(Gs)；抑制型G蛋白(Gi)；转导素(Gt)。G蛋白组成26G蛋白及α亚单位G蛋白27G蛋白调节过程：受体没有活化时，α亚基上结合GDP并与β、γ亚基结合处于基础态。配体与受体结合并使受体激活后，受体与G蛋白的α亚基结合，GTP取代GDP结合在α亚基上。α亚基与β、γ亚基及受体解离，成为活性构象状态(α-GTP)。α-GTP可使G蛋白效应酶活化。α亚基本身还有GTP酶的活性，可使GTP水解为GDP，进而α-GDP又与βγ亚基结合，重新恢复基础态，等待进入下一循环。28G蛋白调节模式受体GGDPGGTP效应蛋白GGTP效应蛋白GGDP293.G蛋白调节的效应物(1)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC): ATPAC

cAMP+PPi 参与AC调节的是Gs和Gi，Gs有激活AC的作用，Gi则抑制AC。Gs和Gi相对应受体是Rs和Ri，因此AC的活性受Hs(激活型激素)和Hi(抑制型激素)的双重控制。AC活化后生成的cAMP是最先发现的第二信使。cAMP主要通过激活cAMP依赖性蛋白激酶A，使许多酶及蛋白质磷酸化，参与多种细胞生理功能的调节。30(2)磷脂酶(phospholipase,PL)：受G蛋白调节的磷脂酶主要有磷脂酶C(PLC)和磷脂酶A2(PLA2)。PLC：

PIP2PLCIP3+DG磷脂酰肌醇二磷酸肌醇三磷酸甘油二酯IP3的作用：IP3可使Ca2+释放，引起胞浆内Ca2+浓度增加，从而激活多种Ca2+依赖性反应；IP3还可进一步受激酶催化生成IP5、IP6等，对细胞功能发挥调节作用。31DG的作用：主要是能激活蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),然后通过磷酸化影响细胞功能；可在酰基甘油激酶作用下分解，生成花生四烯酸(arachidonicacid,AA)，AA是一种重要的第二信使；可在激酶作用下生成磷脂酸，重新进入肌醇磷脂代谢循环。PLA2： 也可催化PIP2水解，生成AA和溶血磷脂酰肌醇。PLD： 可使磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)水解成DG和胆碱。32(3)磷酸二酯酶：磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)水解cGMP为5’-GMP，它位于视网膜上的视细胞。调节这系统的G蛋白称为Gt，即转导素，参与光受体(视紫红质rhodopsin)的信息传导。Gt的α亚基与cGMP-PDE结合使之活化，使cGMP分解为5‘-GMP，进而抑制了cGMP对Na+通道的活化，使细胞膜处于超极化状态，降低神经递质释放速率，借此传递兴奋信息。3334(4)离子通道：G蛋白可调节某些离子通道的活化，如K+通道、Ca2+通道、Na+、Mg2+通道。G蛋白可通过两种不同机制调节离子通道：G蛋白能改变第二信使的产生，影响蛋白磷酸化作用而影响通道功能；直接作用于离子通道，这种作用传导速度快。35364.G蛋白的超家族最近发现一类与α亚基同源的小分子单体G蛋白30余种，它们构成了G蛋白超家族，分子量为20KD~25KD。小分子G蛋白分为ras、rho、rab三家庭族，统称ras超家族。超家族参与控制细胞的生长、发育、亚细胞细胞器的运动和融合、分泌等。另有第三类G蛋白，包括启动因子和延长因子，参与蛋白质合成。37哺乳动物ras超家族成员385.G蛋白偶联受体的结构该受体为单链球状糖蛋白。7条跨膜的疏水螺旋由亲水环连成束状，穿行在膜内。糖基化的氨基末端在膜的外表面。羧基端位于细胞质面。39与G蛋白偶联受体结合的配体种类很多，但结合部位只有两个基本基团:跨膜螺旋束内的一个“袋状”位点:如小的阳离子疏水性配体结合在此。细胞外表面氨基末端区域内：蛋白类配体结合在此。结论：膜上多种受体，G蛋白和效应物构成一个复杂的通讯网络，它平衡着各种细胞内外信号，并产生一系列相应的细胞反应。神经系统中G蛋白系统的复杂性几乎可与神经系统的复杂性相比拟。40酪氨酸蛋白激酶型受体(TPK)也称催化型受体。包括许多肽类激素和生长因子受体。配体与细胞膜外的受体识别部位结合→细胞膜内的酪氨酸激酶活化，受体聚合并自身磷酸化→效应器蛋白的Tyr残基磷酸化，从而改变效应器的活性。效应器包括许多与细胞增殖分化有关的因子和许多其他信号传递系统的组成因子。特点：除了产生快速反应之外，还能发挥长时效作用。这种受体与肿瘤发生及发展密切相关。三、酪氨酸蛋白激酶型受体41(一)TPK的结构

TPK由4个主要部分组成:位于细胞外的识别、结合配体部位；跨膜区，氨基酸在脂双层中成螺旋状态；细胞内酪氨酸激酶催化部位；调节部位，靠近羧基末端，这部位可发生自身磷酸化。酪氨酸蛋白激酶受体结构42(二)TPK的活性调节1.受体识别配体并与之结合受体与配体结合，受体对细胞内酶活性的抑制作用消失，即酶被活化。2.TPK的激活配体与受体结合后导致受体聚合，形成二聚体，使胞内区的酪氨酸激酶催化部位相互靠近，利于受体的磷酸化发生及受体的活化。长期激活TPK可使TPK内在化(internalization)，是