氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素第1页/共27页教学要求

（一）掌握庆大霉素、链霉素的抗菌作用、临床应用及不良反应；

（二）熟悉氨基糖苷类抗生素的共性（体内过程、抗菌作用、毒性）；

（三）了解其它药物的应用。

第2页/共27页天然氨基糖苷类

分类阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星根据来源：半合成氨基糖苷类本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，水溶液稳定（除链霉素）第3页/共27页氨基糖苷类抗生素的共性（一）化学结构相似（二）抗菌谱相似（三）抗菌机理相似（四）耐药性相似（五）体内过程相似（六）不良反应相似六个相似第4页/共27页一、抗菌作用和机制1、各种需氧G-杆菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、志贺菌属和枸橼酸杆菌属；有强大的抗菌活性。2、对沙门菌属、沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；3、对MRSA和MRSE也有较好抗菌活性。4、链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。第5页/共27页1、G-菌对G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差耐药金葡菌：有效（包括MRSA和MRSE）链球菌：无效

3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星

4、肠球菌、厌氧菌：无效

2、G+球菌

第6页/共27页抗菌作用机制相同：影响蛋白质合成的全过程抗菌作用机制（1）起始阶段，抑制70S始动复合物的形成。（2）延长阶段：选择性地与30S亚基上靶蛋白结合

（如P10），使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成。（3）终止阶段：阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放，

并阻止70S核蛋白体的解离。其他：胞膜的通透性增加第7页/共27页图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基第8页/共27页杀菌特点：1.杀菌速率和持续时间与浓度正相关2.PAE长，有FEE（初次接触效应）3.碱性环境中抗菌活性强（有机碱）第9页/共27页1、产生钝化酶：乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶2、膜通透性改变3、靶位的修饰：30s亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个氨基酸被替代二、耐药机制第10页/共27页三、体内过程1、吸收口服很难吸收。多采用肌内注射，吸收快而完全，一般不采用静脉给药。2、分布血浆蛋白结合率低（0%-10%），主要分布于细胞外液。在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；

3、代谢与排泄氨基糖苷类抗生素在体内并不代谢。主要以原形经肾小球滤过，清除率等于肌酐清除率。半衰期2-3h。但奈替米星可在肾小管重吸收。

第11页/共27页四、临床应用用于敏感需氧G-菌所致的全身感染。如呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。合用广谱青霉素、第三代头孢菌素或氟喹诺酮类等药用于败血症、肺炎、脑膜炎等严重感染。第12页/共27页利用该药口服不吸收的特点，可以治疗消化道感染，肠道术前准备、肝昏迷

用药，如新霉素。4.制成外用软膏或眼膏或冲洗液治疗局部感染。此外，链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物。第13页/共27页五、不良反应1、耳毒性

·尤其是儿童和老人·毒性产生与服药剂量和疗程有关·不同的药物，毒性也不一样·甚至停药后，也可出现不可逆的毒性发应毒性可透过胎盘第14页/共27页A、前庭神经损伤。

头昏、视力减弱、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调。发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星≥庆大霉素≥妥布霉素＞奈替米星。B、耳蜗听神经损伤耳鸣、听力减退和永久性耳聋发生率依次为新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。第15页/共27页预防：

询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，注意“亚临床耳毒性”

避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，

镇静催眠药及其他有镇静作用的药慎合用。第16页/共27页2.肾毒性：药源性肾衰常见原因药物经肾排泄，肾皮质浓度高，损害肾小管（近曲小管）—溶酶体破裂，线粒体损害—钙转运受阻轻—肾小管肿胀重—急性坏死出现蛋白尿、血尿、肾衰。预防：定期检查肾功，出现毒性及时停药，监测血药肾功能不全，年龄，合用药时要注意新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞链霉素。第17页/共27页3、神经肌肉麻痹（与给药剂量和途径有关）心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪和呼吸衰竭机制：Ach释放需Ca2+，氨基苷与突触前膜钙结合部位结合，从而抑制Ach释放。新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。可被误诊为过敏性休克抢救：静脉注射新斯的明和钙剂避免合用肌松药和全麻药。血钙过低或重症肌无力禁用第18页/共27页4、过敏反应

药疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻等新霉素易引起接触性皮炎偶见休克，链霉素仅次于青霉素。

死亡率高抢救：肌注肾上腺素，静注葡萄糖酸钙。第19页/共27页氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性肾毒性N-M接头阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？第20页/共27页链霉素（Streptomycin）链霉菌1944年第一个用于临床，口服吸收少，水溶液稳定，保存一周，肌肉注射吸收快。特点：1.对铜绿假单胞菌和G-杆菌是同类中作用最弱者2.对结核菌敏感，用于各种结核病（第一个）。3.鼠疫、土拉菌病（与四环素合用首选,最有效）4.布氏杆菌病（与四环素）、链球菌、肠球菌引起的心内膜炎（与青霉素合用为首选治疗）第21页/共27页庆大霉素

（Gentamycin）—小单胞菌抗菌作用强，常首选治疗常见G-菌感染。

1、广泛用于G-菌感染（沙雷菌属），常首选。

2、抗绿脓杆菌有效，常合用梭苄西林，不混同静滴。

3、常合用梭苄西林、头孢类治疗病因不明的G-菌混合感染。

4、口服用于肠道感染及肠道手术前给药。

5、局部用于皮肤、粘膜及五官的感染第22页/共27页卡那霉素—链霉菌

抗菌相似链霉素霉素对绿脓杆菌无效，抗结核有效（次选，二线）

1.用于G-菌感染，毒性和耐药常见，已被庆大

霉素等取代。2.仅用于一线药耐药的结合病的治疗（合用其他药物），口服用于肝性脑病和腹部手术前准备3.常见耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；临床很少应用。第23页/共27页妥布霉素—链霉菌或卡那霉素脱氧获得

不良反应比庆大霉素轻很多。

1、对肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、变形杆菌属杀菌作用是庆大霉素的4倍。

2、对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的2-5倍，庆大霉素耐药仍有效（合用青霉素或头孢）

3、对其他G-杆菌作用无庆大霉素强

4、G+仅对葡萄球菌有效

第24页/共27页阿米卡星（丁胺卡那霉素）—卡那霉素半合成

氨基苷中抗菌谱最广。1、对G-杆菌和金葡菌都有较强抗菌活性，但较庆大霉素弱。

2、对钝化酶稳定，用于耐庆大、卡那感染。

3、合用梭苄西林、或头孢类协同治疗粒细胞减少、其他免疫缺陷的感染，效果好。

4、耳毒性强于庆大霉素，肾毒性低于庆大霉素。

第25页/共27页其他氨基糖苷类抗生素

奈替米星对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类（Netilmicin）不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药