第二十三章抗高血脂症药

第二十三章抗高血脂症药第1页，共22页，2023年，2月20日，星期一3.动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)：是心脑血管病的主要病理基础。AS主要发生在大及中动脉，特别是冠状A、脑A和主A。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。动脉弹性减弱易于破裂而造成出血,可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。

第2页，共22页，2023年，2月20日，星期一二、常用调血脂药（根据结构分类）1.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；2.苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特2.胆汁酸结合树脂：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。三、调血脂药物的分类（根据用途分类）调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类血管内皮保护药主要降低总胆固醇（CH)和低密度脂蛋白（LDL）的药；主要降低三酰甘油(TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）的药；其他调血脂药降脂作用强，毒性较低。第3页，共22页，2023年，2月20日，星期一他汀类:洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin)

美伐他汀（Mevastatin

）

第一节羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药一、HMG-CoA还原酶抑制药（即他汀类调血脂药）

目前治疗高胆固醇症的主要药物第4页，共22页，2023年，2月20日，星期一【体内过程】

口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药物首关消除作用明显。洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后才有活性。洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。

第5页，共22页，2023年，2月20日，星期一【药理作用】1.调节血脂作用

机制：

（1）竞争性抑制HMG-COA还原酶活性，使肝脏胆固醇合成受阻；（2）使细胞内胆固醇库耗竭；（3）肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体代偿性合成增加，促血浆低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)被摄入肝脏，降低血浆低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)水平；（4）胆固醇减少，极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少，极低密度脂蛋白（VLDL）、减少又可间接引起高密度脂蛋白（HDL）的升高。

洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。本类药降三酰甘油作用较弱。第6页，共22页，2023年，2月20日，星期一2.非调节血脂作用（1）抑制血小板聚集和提高纤溶活性；（2）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性；（3）抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；（4）降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；（5）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。第7页，共22页，2023年，2月20日，星期一【临床应用】

用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性IIa、IIb和III型高脂血症、多基因性高胆固醇血症。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。也可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。2型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药第8页，共22页，2023年，2月20日，星期一

【不良反应与注意事项】⒈副作用很少而轻。

⒉大剂量可出现胃肠道反应、头痛、皮肤潮红或皮疹。⒊偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶（CPK）增高,停药2～3个月可恢复。4.偶有横纹肌溶解症以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。表现为肌痛、肌酸激酶(CPK↑,CPK升高是RL的标志)

严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断；②肌痛应查CPK；③与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。第9页，共22页，2023年，2月20日，星期一2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。拜斯亭事件

第10页，共22页，2023年，2月20日，星期一对他汀类药物的评价

许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相关的临床试验依据也最多。第11页，共22页，2023年，2月20日，星期一洛伐他汀【临床应用】

用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症；

不宜用于高三酰甘油型。【不良反应】1.少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛等；2.长期大量应用，转氨酶升高，停药后恢复正常；3.极少数：横纹肌溶解、急性肾衰竭。

注意：对本药过敏、活动性肝病、孕妇及辅乳期妇女禁用。第12页，共22页，2023年，2月20日，星期一普伐他汀特点：1.通过肝肾双通道清除；2.老年人、轻度肝功能损害者无需调整用药剂量；3.除具有降脂作用外，还能抑制单核-巨噬细胞向内皮的黏附与聚集，具有抗炎作用，通过抗炎作用减少心血管疾病。4.急性冠脉综合征早期用药能减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生；5.可用于多种类型高胆固醇血症及冠心病二级预防，包括冠心病合并高胆固醇血症患者。第13页，共22页，2023年，2月20日，星期一氟伐他汀【药理作用】1.调血脂作用；2.抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗。【临床应用】1.用于伴有肾功能不全的高胆固醇血症；2.用于饮食控制无效的高胆固血症和冠心病的二级预防。第14页，共22页，2023年，2月20日，星期一【药物品种】

氯贝丁酯（clofibrate，安妥明）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的贝特类：

非诺贝特（fenofibrate，立平脂）

苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂）

吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐）

环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸）第二节苯氧芳酸类药（即贝特类)第15页，共22页，2023年，2月20日，星期一【体内过程】1.口服吸收快而完全；2.代谢：肝脏（大部分）3.排泄：大部分经肾脏从尿中排泄，少量经消化道排泄。肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度第16页，共22页，2023年，2月20日，星期一【临床应用】1.用于治疗以TG↑、VLDL↑为主的高血脂症，如原发性TG血症；2.用于Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血症；3.可用于伴2型糖尿病的高脂血症。苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。吉非贝齐：主要用于Ⅳ型高脂蛋白血症。非诺贝特：为血清高TG血症的首选药，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。

环丙贝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症。第17页，共22页，2023年，2月20日，星期一【不良反应与注意事项】1.胃肠道反应（5%）：最常见，但患者可以耐受。2.乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。3.轻度一过性转氨酶升高。4.偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑，停药可恢复。5.氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。氯贝丁酯的注意事项：①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。②避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）③避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性→出血倾向）第18页，共22页，2023年，2月20日，星期一第三节其他药物胆汁酸合成树脂常用药物：考来烯胺、考来替泊等【药理作用】1.减低TC、LDL水平，且呈剂量依赖性，对TG和VLDL的影响较小；对HDL无影响。2.在肠道与胆汁酸络合，阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸收；3.使HMC-COA还原酶活性增加，肝脏胆固醇合成增多，与HMC-COA抑制药合用，可增强其降脂作用。第19页，共22页，2023年，2月20日，星期一【临床应用】1.IIa型高脂血症的首选药，对IIa型高脂血症需配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、盐酸等；2.对纯合子家族性高脂血症无效。第20页，共22页，2023年，2月20日，星期一【不良反应与注意事项】1.胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等2.长期应用，可导致高氯性酸血症和脂溶性维生素缺乏。3.可引起TG显著增高。注意：因其可引起TG显著增高，严重高三酰甘油血症患者禁用。第21页